Rozsiany rak kory nadnercza

Transkrypt

1 Rozsiany rak kory nadnercza Opis przypadku Disseminated adrenocortical carcinoma: case report Justyna Gil, Marta Kalembkiewicz, Edyta Polak, Marta Kostecka-Matyja Katedra i Klinika Endokrynologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków Streszczenie: Rak kory nadnercza jest rzadkim nowotworem występującym z częstością 1 2 przypadków na 1 milion osób. Charakteryzuje się dużym stopniem złośliwości. Średnia przeżycia od momentu rozpoznania wynosi 28 miesięcy, a w przypadku stwierdzenia odległych przerzutów jest skrócona do 8 miesięcy. Nowotwór ten częściej występuje u kobiet (58,6%) niż u mężczyzn (41,4%). Etiologia choroby nadal nie jest do końca poznana. W patogenezie rozważa się głównie udział czynników genetycznych i środowiskowych. Większość guzów jest hormonalnie czynna (60%). Najczęstszą pierwszą manifestacją tego nowotworu jest nagle występujący zespół Cushinga z wirylizacją. Wielkość guza nadal pozostaje najlepszym pojedynczym wskaźnikiem rokowniczym. Preparaty z biopsji guza nadnercza lub wycinki uzyskane w trakcie zabiegu operacyjnego wymagają specjalistycznego barwienia immunohistochemicznego (melan A) potwierdzającego nadnerczowe pochodzenie guza. Jedyną metodą wyleczenia jest całkowite chirurgiczne usunięcie zmiany, jednak ze względu na dużą dynamikę tego nowotworu nigdy nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia mikroprzerzutów. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek 37-letniego pacjenta z hormonalnie czynnym rakiem kory nadnercza. W chwili rozpoznania zmiana miała średnicę 12 cm. Stwierdzono również mnogie przerzuty do wątroby i przerzut do płuca lewego. W pracy dodatkowo omówiono objawy wynikające z hormonalnej czynności guza, a także diagnostykę i metody leczenia raka kory nadnercza w zależności od stopnia zaawansowania choroby. Słowa kluczowe: kortyzol, mitotan, przerzuty, rak kory nadnercza Abstract: Adrenocortical carcinoma is a rare neoplasm occurring with a frequency of 1 2 cases per million. It is characterized by significant malignancy with the mean survival of about 28 months, and in the presence of documented metastases survival is shorter up to 8 months. This type of a tumor is slightly more frequent in women (58.6%) than in men (41.4%). Etiology of adrenocortical carcinoma is still unclear, but a role of genetic and environmental factors has been largely considered. Most of the carcinomas (60%) are functional and usually the first manifestation is Cushing s syndrome with virilization. The tumor size is still the best single predictor of prognosis. Histopathology specimen from biopsy or obtained during operation should be stained for Melan A, which can confirm the adrenal origin of the tumor. The only method of treatment is a complete surgical excision of the carcinoma. However, because of its dynamics, metastases cannot be reliably excluded. We present the case of functioning adrenocortical cancer in a 37-year-old patient who at the time of diagnosis had 12 cm in diameter tumor of the left adrenal gland and metastases to the liver and lung. In the article the symptoms associated with hormones produced by the carcinoma, diagnostics and treatment with regard to the progression of the disease have also been discussed. Key words: adrenocortical carcinoma, cortisol, metastases, mitotan OPIS PRZYPADKU 36-letni pacjent z 3-miesięcznym wywiadem nadciśnienia tętniczego zgłosił się do Szpitala im. Stefana Żeromskiego w Krakowie z powodu narastającego od tygodnia obrzęku prawej kończyny dolnej z towarzyszącym zaczerwienieniem skóry oraz dolegliwościami bólowymi. Przy przyjęciu chory konsultowany był przez chirurga, który rozpoznał zapalenie stawu kolanowego. Z powodu wysokich wartości ciśnienia tętniczego (200/120 mm Hg) i tachykardii 120/min pacjent został przyjęty do Oddziału Chorób Wewnętrznych. Adres do korespondencji: lek. Justyna Gil, Katedra i Klinika Endokrynologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, ul. Kopernika 17, Kraków, tel.: , , fax: , gils@poczta.onet.pl Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (7): Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007 Rozsiany rak kory nadnercza 317

2 Ryc. 1. Tomografia komputerowa jamy brzusznej. Guz nadnercza lewego Ryc. 2. Tomografia komputerowa jamy brzusznej. Guz nadnercza lewego (strzałka gruba) oraz mnogie przerzuty w wątrobie (strzałki cienkie) Przed hospitalizacją stosował enalapryl 2 5 mg/d ze względu na nadciśnienie tętnicze. W wykonanych badaniach laboratoryjnych stwierdzono hipokaliemię 3,38 mmol/l, zwiększone wartości aminotransferaz: asparaginianowej (AST) 87 U/l oraz alaninowej (ALT) 125 U/l, zwiększone stężenie glukozy 7,72 mmol/l, białka C-reaktywnego 54 mg/l oraz nieco zmniejszone stężenie białka całkowitego 51,8 g/l. Morfologia krwi, układ krzepnięcia, OB, sód, stężenie bilirubiny całkowitej oraz parametry nerkowe mieściły się w granicach normy. Do leczenia włączono inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę II (ACE), bloker kanałów wapniowych, a-bloker oraz lek moczopędny oszczędzający potas. Na skutek zastosowanego leczenia hipotensyjnego zmniejszono wartości ciśnienia do 160/90 mm Hg. Pomimo substytucji doustnej, a następnie dożylnej 80 meq/d, stężenie potasu we krwi zmniejszało się i w 11. dniu hospitalizacji wynosiło 2,24 mmol/l. Dobowa utrata potasu z moczem mieściła się w granicach normy. Na zdjęciu RTG klatki piersiowej stwierdzono plamisty miękki cień wielkości 17 mm w polu środkowym lewym oraz powiększenie sylwetki serca w wymiarze poprzecznym. Na podstawie badania USG jamy brzusznej, w którym uwidoczniono w górnym biegunie wnęki nerki lewej lity guz wielkości cm oraz wątrobę z licznymi zmianami typu meta w obu płatach, wysunięto podejrzenie raka nerki lewej. W celu weryfikacji rozpoznania wykonano tomografię komputerową jamy brzusznej. Stwierdzono lity, miernie unaczyniony guz nadnercza lewego wielkości cm oraz liczne zmiany typu meta w wątrobie (ryc. 1 i 2). Pozostałe narządy pozostawały w normie. Z powodu podejrzenia raka nadnercza lewego chory został przekazany do Kliniki Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie w celu dalszej diagnostyki i leczenia. Przy przyjęciu do Kliniki w badaniu fizykalnym z odchyleń od normy stwierdzono: zmiany na skórze tułowia oraz kończyn górnych i dolnych o charakterze nieregularnych plam w kolorze ciemnoczerwonym, znaczne zaczerwienienie twarzy oraz cushingoidalną budowę ciała, natomiast wartości ciśnienia tętniczego wynosiły 150/90 mm Hg. W badaniu EKG stwierdzono miarowy rytm serca (ok. 90/min), lewogram oraz obecne ujemne załamki T w odprowadzeniach I, II, avl, avf. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: kaliemię 2,7 mmol/l, ALT 218 U/l, AST 137 U/l. Morfologia krwi, sód, parametry nerkowe, białko całkowite, albuminy, amylaza pozostawały w normie. Dobowy rytm kortyzolemii cechował się sztywnymi i dużymi wartościami (tab. 1). Ze względu na znaczną hipokaliemię zdecydowano o założeniu wkłucia centralnego i zastosowano dożylną substytucję chlorku potasu w dawce 10 mmol/h. Mimo stosowania leków hipotensyjnych z wszystkich typowych grup ciśnienie tętnicze utrzymywało wartości około 200/110 mm Hg. W profilu glikemii stwierdzono zwiększone wartości oznaczeń w godzinach popołudniowych do ok. 200 mg%. Wdrożono dietę cukrzycową oraz insulinę krótkodziałającą 4 j., o godzinie 15. uzyskując wyrównanie glikemii. Do leczenia włączono inhibitor sterydogenezy (aminoglutetimid) w dawce 2 g/d. Po jego wdrożeniu w 3. dobie nastąpił spadek wartości ciśnienia tętniczego, a w ciągu 5 dni ich normalizacja (140/80 mm Hg). Stopniowo redukowano dawki leków hipotensyjnych. Normalizacji uległo również stężenie kaliemii, co pozwoliło kontynuować suplementację tylko doustnie. Po 7 dniach od włączenia aminoglutetymidu stwierdzono znaczny spadek wartości kortyzolu w surowicy, co korelowało z poprawą ogólnego stanu chorego (tab. 2). 318 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (7)

3 Tabela 1. Wartości kortyzolu w trakcie przyjęcia ( r.) Godzina 6:00 10:00 18:00 22:00 Stężęnie kortyzolu (norma 2,9 22,9 µg%) 61,55 62,87 62,39 57,24 Tabela 2. Wartości kortyzolu w trakcie leczenia ( r.) Godzina 6:00 18:00 Stężenie kortyzolu (norma 2,9 22,9 µg%) 23,43 24,86 Dla pełnej oceny czynności nadnerczy oznaczono stężenie metoksykatecholamin w moczu dobowym oraz aldosteronu w surowicy, otrzymując wyniki w zakresie norm referencyjnych. W wykonanej biopsji przerzutu do prawego płata wątroby stwierdzono utkanie komórek nowotworu złośliwego. Wykazywały one dodatni odczyn immunocytochemiczny na obecność barwienia immunohistochemicznego (melan A) oraz ujemny na obecność markera nabłonkowego (epithelial membrane antigen) i inhibiny. Obraz cytologiczny wskazywał więc na ognisko przerzutowe z raka kory nadnercza. Na tej podstawie ustalono rozpoznanie ostateczne: hormonalnie czynny rak kory nadnercza lewego z przerzutami do wątroby i płuca lewego. Do leczenia włączono mitotan w dawce 6 g/d. Równocześnie, z powodu normalizacji stężenia kortyzolu, ciśnienia tętniczego i elektrolitów, odstawiono inhibitor aromatazy. Po tygodniu leczenia zaobserwowano zwiększenie wartości ciśnienia tętniczego i stężenia kortyzolu oraz spadek wartości kaliemii. Do leczenia ponownie włączono inhibitor aromatazy w dawce 2 g/d. Po 5 dniach nastąpił spadek stężenia kortyzolu we krwi poniżej zakresu normy referencyjnej. W celu zabezpieczenia pacjenta włączono leczenie substytucyjne hydrokortyzonem 20 mg/d, redukując jednocześnie dawkę aminoglutetimidu do 750 mg/d. W celu ewentualnej kwalifikacji chorego do zabiegu operacyjnego wykonano badanie USG jamy brzusznej. Badanie, przeprowadzone miesiąc po tomografii komputerowej i 2 tygodnie po włączeniu mitotanu, wykazało znaczną progresję choroby: prawy płat wątroby został już w całości zajęty przerzutami, a w lewym płacie wątroby stwierdzono pojedyncze ogniska przerzutowe o średnicy 67 mm. Guz był policykliczny, miernie unaczyniony; obejmował ogon trzustki, naciekał prawą nerkę, żyłę śledzionową i śledzionę na powierzchni brzusznej oraz modelował naczynia lewej nerki. Odległość zmiany od aorty wynosiła 5 mm. Ze względu na stopień zaawansowania choroby odstąpiono od zabiegu zmniejszenia masy guza, nie rezygnując z takiej możliwości gdyby nastąpiła regresja zmian po mitotanie. Wykonano również scyntygrafię całego ciała analogiem somatostatyny (99mTc-Edda/HYNIC/TATE). W guzie i przerzutach nie stwierdzono obecności receptorów dla somatostatyny. Chory po 5 tygodniach hospitalizacji został wypisany do domu w stanie stabilnym, bez dolegliwości bólowych, z prawidłowymi wartościami potasu i ciśnieniem tętniczym nie przekraczającym 150/90 mm Hg. Zalecono kontynuację terapii mitotanem 6 g/d, aminoglutetimidem 750 mg/d i hydrokortyzonem 20 mg/d. Utrzymano też leki hipotensyjne (inhibitor ACE, α-bloker) oraz doustne podawanie potasu. Po 3 tygodniach od wypisu i 2 miesiącach stosowania mitotanu wykonano kontrolne badanie USG jamy brzusznej stwierdzono zmniejszenie rozmiarów guza nadnercza lewego do rozmiarów cm oraz brak cech naciekania nerki prawej i trzustki. Zmiany przerzutowe w wątrobie były nadal liczne. Stwierdzono pozytywną odpowiedz na leczenie mitotanem. Nadal utrzymywała się cushingoidalna sylwetka ciała i ciastowate obrzęki kończyn do wysokości kolan. Średnie ciśnienie tętnicze wynosiło130/70 mm Hg. W kontrolnych badaniach laboratoryjnych stwierdzono: potas 5,6 mmol/l, sód 134 mmol/l, AST 564 U/l, ALT 205 U/l, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) 1,23, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) 38 s, białko całkowite 56 g/l, mocznik 9,9 mmol/l, kreatynina 128 µmol/l, Hb 10,9 g%. Podjęto decyzję o ponownej kwalifikacji chorego do zabiegu operacyjnego, jednak ze względu na utrzymujące się zajęcie prawie całej wątroby procesem nowotworowym konsultujący chirurdzy odstąpili od operacji. Kontynuowano leczenie mitotanem w dawce 6 g/d i aminoglutetymidem 750 mg/d. Po kolejnych 3 tygodniach wykonano kontrolne badanie USG jamy brzusznej, w którym stwierdzono znaczną progresję choroby, w tym ponowny przyrost masy guza do 14 cm oraz zajęcie praktycznie całej wątroby przez proces ekspansywny. Chory zmarł 3 miesiące od ustalenia rozpoznania i 2,5 miesiąca od włączenia do leczenia mitotanu. Śmierć spowodowana była ostrą niewydolnością nerek w przebiegu zespołu rozpadu guza. OMÓWIENIE Przedstawiono przypadek pacjenta z rakiem kory nadnercza, który jest rzadkim nowotworem występującym z częstością 1 2 przypadków na 1 milion osób. Charakteryzuje się dużym stopniem złośliwości i złym rokowaniem: średnia przeżycia wynosi 28 miesięcy, a w przypadku stwierdzenia przerzutów odległych 8 miesięcy. Etiologia choroby nadal nie jest do końca znana. Rozważa się udział czynników genetycznych Rozsiany rak kory nadnercza 319

4 oraz środowiskowych zanieczyszczenie środowiska pestycydami [1]. Tak jak w opisanym przypadku, większość guzów jest hormonalnie czynna (60%). Około 30% zmian produkuje kortyzol, 20% androgeny, 10% estrogeny a 2% aldosteron. Najczęstszą manifestacją tego nowotworu jest nagle występujący zespół Cushinga z wirylizacją [2]. U pacjentów z nieczynną hormonalnie zmianą obserwowane objawy związane są zazwyczaj z lokalnym efektem masy: uczucie pełności w jamie brzusznej, ból, zaburzenia trawienia, wymioty, nudności [3-4]. W rzadkich przypadkach pierwszą manifestacją mogą być odległe przerzuty (np. patologiczne złamania lub ból kostny) [5]. Markerem złośliwości zmiany może być dehydroepiandrosteron (DHEA) jego duże stężenie sugeruje raka kory nadnercza, natomiast małe stężenie wskazuje na łagodny charakter zmian. Wielkość guza pozostaje najlepszym pojedynczym czynnikiem rokowniczym. Obrazowymi badaniami referencyjnymi równoważnymi są tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, przy czym rezonans magnetyczny wykazuje większą czułość. Nie jest natomiast zalecane rutynowe wykonanie biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej nadnercza ze względu na ograniczoną wartość diagnostyczną i ryzyko komplikacji. W przedstawionym przypadku, z powodu wystąpienia przerzutów do wątroby oraz braku możliwości operacyjnego usunięcia zmiany, wykonano biopsję cienkoigłową zmiany w wątrobie w celu ostatecznej weryfikacji rozpoznania. Preparaty z biopsji lub wycinki uzyskane podczas zabiegu operacyjnego wymagają specjalistycznego barwienia immunohistochemicznego (melan A) potwierdzającego nadnerczowe pochodzenia guza [6]. Jedyną metodą całkowitego wyleczenia jest chirurgiczne usuniecie zmiany. Często jednak choroba diagnozowana jest w momencie obecności przerzutów odległych, co znacznie pogarsza rokowanie. Leczenie farmakologiczne stosowane w tym nowotworze to mitotan (pochodna formaldehydu). Stosuje się go niezależnie od wstępnej oceny stopnia zaawansowania, ponieważ nigdy nie można wykluczyć obecności mikroprzerzutów. Dawka dobowa mitotanu w raku nieprzekraczającym torebki nadnercza (postać miejscowa) wynosi <4 g, w naciekającym przylegające tkanki lub z przerzutami do lokalnych węzłów chłonnych (postać regionalna) 4 8 g, a w postaci z przerzutami odległymi 4 10 g. Czas oczekiwania na odpowiedź po włączeniu leku wynosi około miesiąca [7]. Zalecane jest monitorowanie dawki leku w osoczu wykazano skuteczność mitotanu przy stężeniu w osoczu >14 mg/l. Leczenie mitotanem postaci miejscowej prowadzi się przez 3 5 lat, natomiast postaci regionalnej i przerzutowej bezterminowo. Mitotan powoduje dużo skutków ubocznych (zależnych od dawki), między innymi: pancytopenię, wzrost aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej, zaburzenia świadomości, a także miastenię głownie problemy artykulacji mowy. W celu ich łagodzenia stosuje się prednizolon 5 10 mg/d. Ze względu na zahamowanie czynności nadnerczy na skutek stosowania mitotanu należy stosować leczenie zastępcze na przykład hydrokortyzonem mg/d w 3 dawkach podzielonych. Należy zachować fizjologiczny rytm kortyzolu, co oznacza podanie rano głównej części dawki, natomiast w godzinach południowych mniejszej. W przedstawionym przypadku mitotan, cytostatyk wybiórczo hamujący czynność kory nadnerczy, mimo że został zastosowany w dużych dawkach i spowodował znaczne zmniejszenie mas nowotworowych, nie zapobiegał jednak zwiększeniu stężenia kortyzolu. Dopiero po włączeniu aminoglutetimidu uzyskano zmniejszenie stężenia kortyzolu aż do wartości wymagających substytucyjnego podawania hydrokortyzonu (20 mg/d). Zmniejszenie stężenia potasu i wzrost wartości ciśnienia tętniczego mogą świadczyć o nieskuteczności terapii (zbyt małych dawkach leków) lub o progresji choroby nowotworowej. W postaci regionalnej i przerzutowej stosowana jest również chemioterapia najczęściej cisplatyna, etopozyd i doksorubicyna [1,8,9]. Przy braku odpowiedzi na mitotan możliwe jest zastosowanie cytotoksycznej chemioterapii, przy czym jej skuteczność jest znacznie mniejsza (23% częściowych i 4% całkowitych remisji). Zastosowanie radioterapii w leczeniu raka nadnerczy wymaga dalszych badań [10]. Z uwagi na czas oczekiwania na efekty leczenia mitotanem w przypadku raków hormonalnie czynnych z objawami stosuje się inhibitory steroidogenezy: inhibitory 11β-hydroksylazy (metyrapon, ketokonazol, etotimid) lub aminoglutetymid, będący także dodatkowo inhibitorem aromatazy. Głównym objawem ubocznym stosowania leków z tej grupy jest niewydolność kory nadnerczy, która wymaga substytucji. Ze względu na dużą częstość nawrotów niezbędny jest ścisły monitoring pacjentów po usunięciu nadnercza z powodu raka zwłaszcza gdy istnieje szansa, że udało się go usunąć w całości. Wczesne wykrycie wznowy daje szansę na skuteczną reoperację. Kontrolne badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej oraz klatki piersiowej powinno być wykonywane co 3 4 miesiące przez pierwsze 2 lata po usunięciu guza. W późniejszym okresie odstępy między obrazowaniem TK można stopniowo wydłużać. W przypadku guzów aktywnych hormonalnie istnieje możliwość używania DHEA jako markera, którego zwiększone stężenie może być wykrywalne na długo przed pojawieniem się miejscowej wznowy lub przerzutów w badaniach obrazowych. Bez względu na sposób leczenia rokowanie w raku kory nadnercza pozostaje złe, ale jak w każdej chorobie nowotworowej wczesne rozpoznanie zwiększa szanse chorego na dłuższe życie. Dlatego też w przypadku stwierdzenia nadciśnienia tętniczego opornego na typowe leczenie hipotensyjne, zwłaszcza u młodych osób bez obciążającego wywiadu rodzinnego, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku nadciśnienia wtórnego, w tym także spowodowanego patologią nadnerczy. 320 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (7)

5 PIŚMIENNICTWO 1. Szczeklik A, ed. Choroby wewnętrzne. Tom 1. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2006: Tupikowski W, Tupikowska-Bednarek G, Florczak A. Adrenocortical carcinoma and its treatment. Postępy Hig Med Dośw. 2004; 26: Samaan NA, Hickey RC. Adrenal cortical carcinoma. Semin. Oncology. 1987; 14: Dackiw AP, Lee JE, Gagel, RF, Evans DB. Adrenal cortical carcinoma. World J Surg. 2001; 25: Kasperlik-Zaluska AA, Migdalska BM, Makowska, AM. Incidentally found adrenocortical carcinoma. A study of 21 patients. Eur J Cancer , Fassnacht M, Hahner S, Polat B, et al. Efficacy of adjuvant radiotherapy of tumor bed on local recurrence of adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: Podlewski J, Chwalibogowska-Podlewska A. Leki współczesnej terapii. Warszawa, WL PZWL, 1994; Lazaro Santander R, Adnres Gozalbo C, Cortes Vizcaino V, et al. Low grade oncocytic adrenal carcinoma. Arch Esp Urol. 2001; 54: Assie G, Antoni G, Tissier F, et al. Prognostic parameters of metastatic adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: Kopf D, Goretzki PE, Lehnert H. Clinical managment of malignant arenal tumors. J Cancer Res Clin Oncol. 2001; 127: Rozsiany rak kory nadnercza 321