Nerwiakowłókniakowatość typu 1 u dorosłej chorej rozpoznana przez pulmonologa

Transkrypt

1 PRACA KAZUISTYCZNA ORYGINALNA Agnieszka Gawlewicz-Mroczka, Lucyna Mastalerz, Ewa Niżankowska-Mogilnicka Klinika Pulmonologii, II Katedra Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Kierownik: prof. dr hab. n. med. E. Niżankowska-Mogilnicka Nerwiakowłókniakowatość typu 1 u dorosłej chorej rozpoznana przez pulmonologa Neurofibromatosis type 1 in adult diagnosed by pulmonologist Abstract Neurofibromatosis type 1 (often called von Recklinghausen's disease) is a genetic disorder whereby the mutation of the NF1 gene results in a lack of neurofibromin, which in consequence leads to abnormalities in the peripheral and central nervous system as well as in other organs. The disease is diagnosed mainly in childhood by pediatricians. However there are cases with scant manifestations which remain undiagnosed or are diagnosed in adulthood. We report the case of a 32 year-old woman who was referred to the pulmonologist with a suspected lung tumor but who was eventually diagnosed with neurofibromatosis type 1. She was admitted to the Pulmonary Department to investigate shadowing in her left lung found by chance in a chest X-ray. Physical examination disclosed café au lait macules on her skin along with several subcutanous nodules, the histopathology of which was consistent with neurofibroma. Further investigations, including chest CT and PET along with ophthalmological examination, led to a diagnosis of neurofibromatosis type 1. Key words: neurofibromatosis type 1, von Recklinghausen's disease, lung tumor Pneumonol. Alergol. Pol. 2009; 77: Streszczenie Nerwiakowłókniakowatość typu 1 jest częstą chorobą genetyczną wynikającą z braku białka neurofibrominy i w konsekwencji prowadzącą do różnych nieprawidłowości w obrębie obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, a także w innych narządach. Najczęściej rozpoznawana jest przez pediatrów w wieku dziecięcym. Zdarza się, że pozostaje nierozpoznana lub rozpoznana dopiero w wieku dorosłym. W niniejszej pracy przedstawiamy 32-letnią chorą, u której nerwiakowłókniakowatość typu 1 rozpoznano po skierowaniu jej do pulmonologa z podejrzeniem guza płuca lewego. Chorą przyjęto do Kliniki Pulmonologii do diagnostyki zacienienia w lewym płucu, stwierdzonego w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej. W badaniu przedmiotowym stwierdzono na skórze ciała kilka plamistych przebarwień oraz guzków, które histologicznie okazały się nerwiakowłókniakami. Dalsza diagnostyka, obejmująca TK i PET klatki piersiowej oraz badanie okulistyczne, pozwoliła na rozpoznanie nerwiakowłókniakowatości typu 1. Słowa kluczowe: nerwiakowłókniakowatość typu 1, choroba von Recklinghausena, guz płuca Pneumonol. Alergol. Pol. 2009; 77: Wstęp Nerwiakowłókniakowatość typu 1, nazywana chorobą von Recklinghausena (NF1, neurofibromatosis typus 1), należy do częstych chorób dziedziczących się autosomalnie dominująco. Choroba jest związana z mutacją genu NF1, co prowadzi do braku białka neurofibrominy i w konsekwencji do różnych nieprawidłowości w obrębie obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, a także Adres do korespondencji: dr n. med. Agnieszka Gawlewicz-Mroczka, Klinika Pulmonologii, II Katedra Chorób Wewnętrznych, ul. Skawińska 8, Kraków, tel.: , agawlewicz@wp.pl Praca wpłynęła do Redakcji: r. Copyright 2009 Via Medica ISSN

2 Agnieszka Gawlewicz-Mroczka i wsp., Nerwiakowłókniakowatość typu 1 u dorosłej chorej rozpoznana przez pulmonologa W podsumowaniu radiolog stwierdził obraz diagnostyczny dla zmian guzowatych ściany klatki piersiowej, których punktem wyjścia mogą być nerwy międzyżebrowe. Ze względu na towarzyszące niewielkiego stopnia powiększenie węzłów chłonnych aortalnych przednich (16 12 mm) u chorej przeprowadzono badanie pozytronową tomografią emisyjną (PET, positron emission tomography). Nie stwierdzono nieprawidłowego gromadzenia znacznika w obrębie opisywanych zmian w klatce piersiowej. Chorą skierowano do chirurgicznego usunięcia największej zmiany skórnej owalnego, ruchomego guza w lewym dole nadobojczykowym. Badanie histologiczne potwierdziło, że jest to nerwiakowłókniak. Badaw innych narządach. Najczęściej rozpoznawana jest przez pediatrów w wieku dziecięcym. Czasem jednak przebiega dyskretnie i pozostaje nierozpoznana lub rozpoznana dopiero w wieku dorosłym. Opis przypadku Chora lat 32 została skierowana do Kliniki Pulmonologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie w celu diagnostyki zmiany guzowatej w dolnym polu płuca lewego, którą wykryto w badaniu radiologicznym klatki piersiowej (ryc. 1) wykonanym w ramach diagnostyki napadowej duszności. Od około 5 6 lat u chorej występowały napady duszności, głównie w miejscu pracy w garbarni. Przy przyjęciu chora była w stanie ogólnym dobrym, wydolna krążeniowo i oddechowo. W badaniu przedmiotowym zwracały uwagę zmiany na skórze całego ciała stwierdzono cztery plamy cafe au lait (o wymiarach mm, 22 8 mm, mm i mm), guzy (o wymiarach mm w okolicy lewego dołu nadobojczykowego, mm na lewym gruczole piersiowym i o średnicy 15 mm w okolicy potylicznej prawej) oraz guzek o średnicy 10 mm na plecach. W wywiadzie chora podała, iż zmiany tego typu pojawiają się u niej od kilku lat. W 1995 roku miała usunięty guzek zlokalizowany na powierzchni dłoniowej lewej ręki, nie wykonano jednak badania histologicznego zmiany. W 1997 roku usunięto kolejny guz zlokalizowany w okolicy oczodołowej lewej poniżej gałki ocznej, który w badaniu histologicznym okazał się nerwiakowłókniakiem. Od 2001 roku pozostawała pod opieką neurologiczną z powodu padaczki. Zapis elektroencefalograficzny wykazał tendencję do zmian napadowych. Badania rezonansu magnetycznego mózgu w 2001 roku i tomografii komputerowej (TK) mózgu z kontrastem w 2008 roku nie uwidoczniły jednak zmian ogniskowych. Wywiad rodzinny chorej nie był obciążający. W Klinice Pulmonologii po analizie radiogramu klatki piersiowej stwierdzono, poza wcześniej opisywaną zmianą, obecność drugiego, mniejszego zacienienia w polu górnym płuca prawego (ryc. 1). Wykonano TK klatki piersiowej z kontrastem. Ujawniła ona zmianę zlokalizowaną po stronie lewej klatki piersiowej w linii pachowej środkowej, w międzyżebrzu nad kątem przeponowo-żebrowym, ściśle przylegającą do ściany klatki piersiowej, wielkości mm, powodującą niewielką osteolizę z ucisku przylegających żeber (ryc. 2) i drugą wielkości 19 8 mm po stronie prawej klatki piersiowej w linii pachowej tylnej na wysokości rozwidlenia tchawicy, również w ścisłej łączności ze ścianą klatki piersiowej (ryc. 3). Rycina 1. Radiogram klatki piersiowej chorej z zaznaczonymi i zmierzonymi dwoma zacienieniami Figure 1. Patient s chest radiograph showing two lesions marked and measured Rycina 2. Skan TK pokazujący zmianę guzowatą w obrębie ściany klatki piersiowej chorej po stronie lewej Figure 2. Patient s chest CT scanning revealing tumor arising from the left side of the chest wall 475

3 Pneumonologia i Alergologia Polska 2009, tom 77, nr 5, strony Omówienie Epidemiologia i patogeneza Nerwiakowłókniakowatość typu 1 należy do stosunkowo częstych (1:2500 1:3000 urodzeń) chorób dziedziczących się autosomalnie dominująco. Zaliczana jest do grupy fakomatoz (z greckiego phakoma oznacza znamię, plama ). Często pozostaje nierozpoznana, gdyż w większości przypadków ma przebieg dyskretny, a nasilenie objawów wykazuje bardzo dużą rozpiętość tak w obrębie rodziny, jak i w zależności od wieku u tego samego chorego. Rycina 3. Skan TK pokazujący mniejszą zmianę guzowatą w obrębie ściany klatki piersiowej chorej po stronie prawej Figure 3. Patient s chest CT scanning revealing smaller tumor arising from the right side of the chest wall nie okulistyczne ujawniło u chorej obecność guzków Lischa w tęczówce oczu. Po przeprowadzeniu powyższych badań u chorej wysunięto podejrzenie choroby von Recklinghausena i skierowano ją do Poradni Genetycznej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w Krakowie. Tam na podstawie wywiadu, wyników przeprowadzonych badań oraz badania przedmiotowego (morfologia guzów i guzków skórnych typowa dla nerwiakowłókniaków) ustalono, że chora spełnia kryteria NF1 (choroby von Recklinghausena). Stwierdzono także, iż ze względu na ujemny wywiad rodzinny chorej w kierunku nerwiakowłókniakowatości choroba jest wynikiem mutacji de novo. Zalecono dalszą obserwację chorej z uwagi na dużą zmienność objawów klinicznych w nerwiakowłókniakowatości typu 1. Po 3 miesiącach u chorej wykonano kontrolne badanie TK klatki piersiowej. Nie stwierdzono różnic w obrazie opisywanych wcześniej zmian. Ze względu na podawane przez pacjentkę objawy o charakterze napadów duszności wykonano spirometrię, która była prawidłowa. Nie przeprowadzono testu nadreaktywności oskrzeli, gdyż występująca u chorej padaczka jest przeciwwskazaniem do wykonywania seryjnych badań spirometrycznych. Na podstawie wywiadu ustalono, że napady duszności zdarzają się tylko w miejscu pracy (w garbarni), zwłaszcza w pomieszczeniach o dużym stężeniu substancji chemicznych w powietrzu, chorą skierowano do lekarza chorób zawodowych z podejrzeniem astmy zawodowej. Kobieta pozostaje pod stałą opieką neurologiczną, ma okresowo wykonywane badanie rezonansu magnetycznego mózgowia i rdzenia przedłużonego. Molekularne podłoże NF1 Nerwiakowłókniakowatość typu 1 jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco, związaną z mutacją genu NF1, z penetracją (czyli prawdopodobieństwem wystąpienia choroby u nosiciela mutacji) sięgającą 100% i bardzo zmienną ekspresją (tzn. bardzo różnym nasileniem objawów w obrębie tej samej rodziny, jak i między rodzinami). Nerwiakowłókniakowatość typu 1 posiada swój numer katalogowy ( ) w katalogu chorób genetycznych Mendelian Inheritance in Man (tzw. katalogu McKusicka). Gen NF1 zlokalizowany jest w regionie 17q1.2 [1] i koduje białko neurofibrominę. Połowa przypadków jest wynikiem nowych mutacji i nie ma charakteru rodzinnego. Dzieci takich osób dziedziczą chorobę z typowym ryzykiem 50% [2]. Produkt genu NF1, białko neurofibromina, należy do rodziny białek aktywujących GTP-azę, co warunkuje jej rolę jako inhibitora aktywności protoonkogenu p21ras. Gen NF1 odgrywa więc rolę genu supresorowego dla nowotworów [3, 4]. Brak neurofibrominy umożliwia powstawanie nowotworów łagodnych i złośliwych, takich jak: mięsaki prążkowanokomórkowe, złośliwe guzy otoczki nerwów obwodowych (MPNST, malignant peripheral nerve sheath tumours), zwane także nerwiakomięsakami (powstające na podłożu włókniaków splotowatych) i białaczki. Objawy i rozpoznanie Rozpoznanie NF1 jest zazwyczaj oparte na badaniu przedmiotowym, w którym ocenia się występowanie tak zwanych dużych i małych objawów. Do objawów dużych należą (w nawiasie podano częstość występowania w procentach chorych): plamy cafe au lait (> 99%), piegi i przebarwienia (70%), włókniaki obwodowe (> 99%), guzki Lischa, czyli guzki o typie hamartoma tęczówki, nieupośledzające wzroku (> 90%). 476

4 Agnieszka Gawlewicz-Mroczka i wsp., Nerwiakowłókniakowatość typu 1 u dorosłej chorej rozpoznana przez pulmonologa Do małych objawów należą: makrocefalia (45%) i niedobór wzrostu (30%). Ponadto u chorych na NF1 mogą występować tak zwane objawy wtórne i powikłania. Są to: upośledzenie umysłowe (30%), padaczka (5%), włókniaki splotowate, mogące ulegać transformacji złośliwej (35%). Powikłania ortopedyczne (25%) pod postacią dysplazji i deformacji kostnych manifestują się najczęściej skoliozą piersiową. Zwężenie naczyń nerkowych zdarza się rzadko (1,5%), ale może prowadzić do nadciśnienia tętniczego nerkopochodnego. Guzy ośrodkowego układu nerwowego, najczęściej glejaki nerwu wzrokowego, dotyczące kilku procent chorych, ujawniają się w wieku dziecięcym. U chorych na NF1 ryzyko występowania nowotworów złośliwych (wymienionych wcześniej) jest 2,5 4 razy większe niż w populacji ogólnej [5, 6]. Przeprowadzenie diagnostyki molekularnej nie jest konieczne do rozpoznania NF1. W Polsce nie jest ona rutynowo dostępna. Zarówno duże, jak i małe objawy wykazują znaczną zmienność u chorego w ciągu życia. Toteż prognozowanie przebiegu choroby nie jest możliwe. Obowiązujące kryteria rozpoznawania NF1 sprecyzowano w 1997 roku jako tak zwane NF1 NIH Consensus Conference Criteria [7]. Zostały one utrzymane w najnowszych wytycznych z 2007 roku [8]. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 rozpoznajemy u chorego, u którego spełnione są przynajmniej 2 z poniższych kryteriów: sześć lub więcej plam cafe au lait > 5 mm przed okresem dojrzewania i > 15 mm po okresie dojrzewania, dwa lub więcej nerwiakowłókniaków jakiegokolwiek typu lub jeden włókniak splotowaty, piegi i/lub przebarwienia w niedostępnych dla światła okolicach (okolice pachowe, wzgórek łonowy), glejak nerwu wzrokowego, dwa lub więcej guzków Lischa, charakterystyczne objawy kostne, krewny 1. stopnia spełniający powyższe kryteria. Postępowanie Leczenie przyczynowe nie jest możliwe. Stosuje się jedynie postępowanie objawowe. Chorzy wymagają stałej kontroli ze względu na dużą zmienność objawów w ciągu życia. Należy monitorować chorych pod kątem pojawienia się nowotworów złośliwych. Wnioski Przedstawiony przypadek jest przykładem NF1 późno i przypadkowo rozpoznanej ze względu na niewielkie nasilenie objawów. U chorej w dzieciństwie nie zauważono zaburzeń rozwojowych ani objawów chorobowych, które skłaniałyby do poszukiwania ich przyczyn. Wystąpienie w wieku dorosłym objawów niezależnych od NF1 (najprawdopodobniej astmy oskrzelowej) było przyczyną wykonania radiogramu klatki piersiowej, który ujawnił zmiany w płucach, co doprowadziło do dalszej diagnostyki. Manifestacje NF1 w obrębie klatki piersiowej obejmują: w miąższu płucnym: śródmiąższową chorobę płuc (w tym przypadku nie ma jednoznacznej opinii, czy rzeczywiście ma ona związek z NF1) [9, 10], przerzuty nerwiakomięsaków (ogólnie o bardzo złym rokowaniu, choć donoszono o przeżyciu 5-letnim po resekcji przerzutu) [11]; w śródpiersiu: meningocele, nerwiakowłókniaki nerwu błędnego; w ścianie klatki piersiowej: podskórne nerwiakowłókniaki, wręby na żebrach z ucisku przez nerwiakowłókniaki międzyżebrowe, kyfoskoliozę, nerwiakowłókniaki szczytu płuca (zespół Pancoasta) [12]. U opisywanej przez nas chorej jedna ze zmian zlokalizowanych w ścianie klatki piersiowej dawała obraz guza płuca na zdjęciu przeglądowym. Dopiero TK pokazała dokładną lokalizację zmiany w obrębie klatki piersiowej i jej stosunek do sąsiadujących struktur, ujawniając ponadto inne zmiany zlokalizowane w ścianie klatki piersiowej. Dodatkowo stwierdzono osteolizę żeber powodowaną przez ucisk największej zmiany, co odpowiada opisywanym w literaturze wrębom na żebrach [12]. Ze względu na typowy obraz tych zmian w TK w aspekcie całości obrazu klinicznego dającego podstawy do rozpoznania NF1 odstąpiono od inwazyjnej diagnostyki. Mając na uwadze możliwość przemiany złośliwej nerwiakowłókniaków, zdecydowano o obserwacji zmian opartej na okresowych badaniach TK klatki piersiowej. Piśmiennictwo 1. Zajączek S., van de Wetering T. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1, choroba von Recklinghausena). Postępy Nauk Med. 2008; 8: Huson S.M., Korf B. Phakomatoses. W: Emery s and Rimon s principles and Practice of Medical Genetics, t. III. Churchill- -Livingstone, London 2002; Bernards A. Neurofibromatosis type 1 and ras-mediated signaling; fitting in the GAP s. Bioch. Bioph. Acta 1995; 1242: Colman S.D., Williams C.A., Wallace M.R. Benign neurofibromas in type 1 neurofibromatosis (NF1) show somatic deletions of the NF1 gene. Nat. Genet. 1995; 11:

5 Pneumonologia i Alergologia Polska 2009, tom 77, nr 5, strony Sorensen S.A., Mulvihill J.J., Nielsen A. Long-term follow- -up of von Recklinghausen neurofibromatosis. Survival and malignant neoplasms. N. Eng. J. Med. 1986; 314: Walker L., Thompson D., Easton D. i wsp. A prospective study of neurofibromatosis type 1 cancer incidence in the UK. Br. J. Cancer 2006; 95: Gutmann D.H. and Consensus Group: The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2.. J. Am. Med. Ass. 1997; 278: Ferner R.E., Huson S.M., Thomas N. i wsp. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J. Med. Genet. 2007; 44: Ryu J.H., Parambil J.G., McGrann P.S. i wsp. Lack of evidence for an association between neurofibromatosis and pulmonary fibrosis. Chest 2005; 128: Zamora A.C., Collard H.R., Wolters P.J. i wsp. Neurofibromatosis-associated lung disease: a case series and literature review. Eur. Respir. J. 2007; 29: Shimizu K., Okita R., Uchida Y. i wsp. Long survival after resection for lung metastasis of malignant peripheral nerve sheath tumor in neurofibromatosis 1. Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008; 14: Mason R.J., Broaddus V.C., Murray J.F., Nadel J.A. Neurofibromatosis. W: Mason R.J., Broaddus V.C., Murray J.F., Nadel J.A. (red.). Murray and Nadel s textbook of respiratory medicine. Wyd. 4, t. II. Elsevier Saunders, Pensylwania 2005;