Diagnostyka hirsutyzmu. Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Transkrypt

1 Diagnostyka hirsutyzmu Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

2 Hirsutyzm Dziecko - norma Kobieta - norma Mężczyzna - norma Mężczyzna norma + łysienie a. Zespół oporności na androgeny 46, XY całkowity Niedobór 5α- r Kobieta - hirsutyzm Kobieta - łysienie

3 Hirsutyzm Definicja Nadmierny wzrost włosów (terminalnych) u kobiet, w miejscach typowych dla mężczyzn. Rozpoznanie Opiera się na skali Ferrimana- Gallweya: 8 punktów Ale 5% kobiet w wieku reprodukcyjnym ma powyżej 7 punktów. 20 punktów hirsutyzm o dużym nasileniu

4 Wpływ androgenów na brodawkę włosa Receptory androgenowe znajdują się w brodawce włosa Ekspresja jest najsilniejsza w okolicach androgenozależnych owłosienia: w okolicy brody, skalpu (części podatnej na łysienie) itd. Komórki brodawek włosów okolicy brody zawierają 5α-reduktazę (brak jej w okolicy łonowej czy niełysiejącej okolicy skalpu) Różna ekspresja jednego z 2 podtypów w okolicach ciała determinuje zróżnicowane wzorce owłosienia Włos meszkowaty (vellous hair) Włos terminalny (terminal hair)

5 W 1961 r. wraz z dr Johnem Gallweyem zaproponowali skalę do oceny hirsutyzmu. W badaniu wzięło udział 430 pacjentek przychodni ogólnej w Londynie Yildiz et al. Visually scoring hirsutism. Hum Reprod Update Jan-Feb;16(1): Skala Ferrimana-Gallweya Opiera się na subiektywnej ocenie 9 okolic ciała w skali od 0 do 4 punktów 0 brak włosów 4 owłosienie typowe dla mężczyzn

6 Skala Ferrimana-Gallweya Warga górna Broda Klatka piersiowa Ramię Yildiz et al. Visually scoring hirsutism. Hum Reprod Update Jan-Feb;16(1):

7 Skala Ferrimana-Gallweya Yildiz et al. Visually scoring hirsutism. Hum Reprod Update Jan-Feb;16(1): Nadbrzusze Podbrzusze Ok. międzyłopatkowa Ok. krzyżowa Uda

8 Rozpoznanie hirsutyzmu co dalej? Izolowany hirsutyzm o małym nasileniu rzadko związany jest z istnieniem patologii. Dalsza diagnostyka, zawsze w przypadku: Średniego lub dużego hirsutyzmu Współistnienia dodatkowych objawów: Zaburzenia cyklu Otyłość centralna Rogowacenie ciemne Hirsutyzm gwałtownie postępujący Klitoromegalia

9 Hiperandorgenemia Podwyższone stężenie androgenów we krwi Androstendiol Dehydroepiandrosteron Estradiol Testosteron Androstendion Estron 5α- Dihyrotestosteron 5α-Androstenion 5α-Androstendiol Androsteron Epiandrosteron

10 Hiperandorgenemia 5α-Dihyrotestosteron Względna aktywność androgenów 300 Testosteron 100 Androstendion 10 Dehydroepiandrosteron 5 Yen et al. Reproductive Endocrinology

11 Androgeny u kobiet DHEAS 30% 10-20% 50% DHEA A 50% T 60% 50% E2 DHT

12 Testosteron wolny i całkowity Testosteron występuje w krążeniu w postaci związanej z białkami: 60-80% globuliną wiążącą steroidy płciowe ang. Sex hormone binding globulinę 20-40% - albuminami osocza (częściowo aktywny) 1% - transkortyną Wolny (aktywny testosteron) stanowi ok. 1-2% puli krążącej SHBG globulina wiążąca hormony płciowe Główne białko wiążące androgeny w surowicy krwi Produkowane przez wątrobę Stymulacja syntezy przez estrogeny Hamowanie syntezy przez podwyższone stężenia androgenów i niskie stężenia estrogenów Silne hamowanie syntezy SHBG przez insulinę

13 Przyczyny hirsutyzmu Idiopatyczny Hiperandrogenizacja pochodzenia jajnikowego Hiperandrogenizacja pochodzenia nadnerczowego Jatrogenny Steroidy anaboliczne PCOS Nowotwory jajnika CAH Zespół Cushinga Gestageny o działaniu androgennym Nowotwory nadnerczy Danazol Analogi GnRH długodziałające Minoksydyl Fenytoina Leki podwyższające stężenie PRL

14 Azziz R. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev Aug; 21(4): Hirsutyzm idiopatyczny Tło nieznane: Zwiększona wrażliwość mieszków włosowych na działanie androgenów Zwiększona aktywność 5 α -reduktazy Inne przyczyny Odpowiada za 20% przypadków hirsutyzmu! Rozpoznanie Brak innych objawów (eumenorrhea) Prawidłowe stężenia androgenów w badaniach laboratoryjnych

15 Azziz R. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev Aug; 21(4): Hirsutyzm idiopatyczny Przykładowy obraz ekspresji 5 α - reduktazy w okolicy brodawki włosa. Zwraca uwagę nasilona ekspresja (ciemny kolor) w okolicy: ORS Zewnętrznej osłonki korzenia włosa SGD Gruczołu łojowego Tłumaczy to dlaczego u kobiet z nadmierną aktywnością 5 α -reduktazy stwierdza się nasilony porost włosów terminalnych, łojotok i zmiany trądzikowe.

16 Hirsutyzm pochodzenia jajnikowego - PCOS NIH 1990 (2 z 2): Hiperandrogenizm lub/i hiperandrogenemia Oligo- lub anowulacja Wykluczenie innych znanych przyczyn ESHRE/ASRM 2003 (2 z 3): Oligo- lub anowulacja Hiperandrogenizm lub/i hiperandrogenemia PCO Wykluczenie innych przyczyn AE-PCOS 2009 (2 z 2): Hiperandrogenizm lub/i hiperandrogenemia Oligo- lub anowulacja i/lub PCO Wykluczenie innych przyczyn

17 PCOS rozpoznanie (1) Oligoowulacja = oligomenorrhea Cykle nieregularne, trwające powyżej 35 dni (przerwy nie dłuższe niż 90 dni) Anowulacja = amenorrhea secundaria Brak miesiączki przez ponad 90 dni, u kobiety która miała co najmniej jedną samoistną miesiączkę ALE: do 30% pacjentek z zaburzeniami owulacji może mieć regularne cykle, czyli: Oligo- lub anowulacja może występować jako eumenorrhea Hiperandrogenizacja: Hirsutyzm Trądzik Łysienie typu męskiego Hiperandrogenemia Podwyższone stężenia T, DHEAS, DHEA (androstendionu) Nie oznaczamy stężeń innych androgenów (DHT)

18 PCOS rozpoznanie (2) USG W co najmniej jednym jajników 12 lub więcej pęcherzyków o średnicy 2-9 mm LUB Objętość jajnika >10 cm 3 Stwierdzenie pęcherzyka > 10 mm lub ciałka żółtego à USG w kolejnym cyklu: dnia cyklu U pacjentek z amenorrhea: dzień po krwawieniu wywołanym lekami lub w dowolnym terminie WYKLUCZYĆ CAH Guzy wydzielające androgeny Zespół Cushinga

19 Jak PCOS wpływa na życie kobiety Zaburzenia płodności Młodsze kobiety Starsze kobiety Choroby metaboliczne Zaburzenia cyklu Hirsutyzm Antykoncepcja Życie seksualne Niepłodność Powikłania ciążowe Jakość życia Cukrzyca typu 2 Choroby sercowonaczyniowe Ryzyko raka Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fauser BC, Tarlatzis BC, Rebar RW, Legro RS, Balen AH, Lobo R, Carmina E, Chang J, Yildiz BO, Laven JS, Boivin J, Petraglia F, Wijeyeratne CN, Norman RJ, Dunaif A, Franks S, Wild RA, Dumesic D, Barnhart K. Fertil Steril Jan;97(1):28-38.e25.

20 Wrodzony przerost nadnerczy (CAH) Najczęstsza postać: niedobór 21-hydroksylazy w warstwie pasmowatej i kłębkowatej kory nadnerczy spowodowany mutacją genu CYP21A2 powodującej nadmierne wydzielanie androgenów nadnerczowych Rzadziej niedobór: 11-ßhydroxylazy, dehydrogenazy 3ßhydroksykortykosteroidowej, 17alfahydroksylazy 17,20 liazy dehydrogenazy 11ßhydroksysteroidowej typu I.

21 CAH z niedoborem 21- hydroksylazy 3 główne typy kliniczne: Postać klasyczna z utrata soli (SW-salt wasting) całkowity brak enzymu - niedobór kortyzolu oraz aldosteronu. Postać klasyczna bez utraty soli (SV-simple virilizing) 1-2 procentowa aktywność enzymu - bez objawów niedoboru aldosteronu przy niedoborze kortyzolu Postać nieklasyczna (NC- non-classic congenital adrenal h yperplasia) późno ujawniający się przerost nadnerczy z łagodnym nadmiar em androgenów w okresie, z zachowaną % aktywnością 2 1-hydroksylazy., Częstość 1/1000 osób

22 Nieklasyczny CAH - diagnostyka Objawy późnoujawniającego się CAH bardzo podobne do PCOS! Zaburzenia cyklu Objawy hiperandrogenizacji Zahamowanie owuacji nieprawidłowy obraz jajników w USG Współistniejące zaburzenia metaboliczne Różnicowanie Podwyższone stężenie 17OH-progesteronu >1,5 ng/ml Diagnostyczny test z ACTH Stężenia testosteronu często w granicach normy Podwyższone stężenia androgenów nadnerczowych Silniej wyrażony obraz kliniczny!

23 Choroba Cushinga Przerzedzenie/ ścieńczenie włosów Trądzik Nadmiar glikokortykosteroidów spowodowany autonomicznym wydzielaniem kortyzolu: Pochodzenia nadnerczowego Pochodzenia przysadkowego (ACTHzależna choroba Cushinga) Rumień Bawoli kark Wypełnienie dołów nadobojczykowych Atrofia mięśniowa, cienkie kończyny Księżycowata twarz Hirsutyzm Otyłość Rozstępy - rumieniowe Otyłość typu brzusznego Wylewy podskórne i siniaczenie Ektopowe wydzielane ACTH lub kortyzolu Ścieńczenie i delikayność skóry Zaburzone gojenie ran

24 Objawy zespołu Cushinga - cz1 ogólne - otyłość 90% - nadciśnienie 85% skóra - wiotkość skóry 70% [przewodnienie skóry] - hirsutyzm 75% - rozstępy 50% - trądzik 35% - siniaki 35% [spowodowane kruchością włosowatych naczyń krwionośnych] mięśniowo-kostne - osteopenia 80% - słabość 65%

25 Objawy zespołu Cushinga cz2 neuropsychiatryczne - zaburzenia emocjonalne - euforia - depresja - psychozy dysfunkcja gonad - zaburzenia miesiączkowania 70% - impotencja, zmniejszone libido 85% metaboliczne - nietolerancja glukozy 75% - cukrzyca 20% - hiperlipidemia 70% - poliuria 30% - kamienie nerkowe 15% F.S Greenspan, Basic and Clinical Endocrinology, wyd 7, str

26 Diagnostyka Dobowy rytm wydzielania kortyzolu Dobowa zbiórka moczu na kortyzol: 3x powyżej zakresu normy (2x) Stężenie kortyzolu w ślinie (2x) Test hamowania małą dawką deksametazonu (1mg) (1x) Ze względu na obraz kliniczny, należy różnicować z PCOS i CAH!!!

27 Diagnostyka hiperkortyzolemii: oznaczanie stężenia kortyzolu w surowicy rytm dobowy kortyzolu dwa oznaczenia między i najwyższe stężenie stwierdza się rano około godz najniższe stężenie w godzinach późnowieczornych (spadek stężenia o co najmniej 50%) Wartości referencyjne : 1,4 3,3 µmol lub µg

28 Test hamowania małą dawką deksametazonu 1 mg deksametazonu p.o. przed snem ( ) pomiar stężenia kortyzolu w surowicy następnego dnia rano (miedzy 8.00 a 9.00) na czczo stężenie < 50 nmol/l (1,8 µg/dl) wyklucza zespół Cushinga

29 Guzy wydzielające androgeny Wysokie stężenia androgenów (kilkunastokrotnie powyżej górnego zakresu normy) Szybko narastające objawy o bardzo dużym nasileniu Diagnostyka: Oznaczenie stężeń androgenów Oznaczenie stężenia innych hormonó nadnerczowych i jajnikowych Badania obrazowe

30 Leczenie hirsutyzmu - leki Gestageny o działaniu antyandrogennym Octan cyproteronu Dienogest Drospirenon Antyandroegeny: Spironolakton Flutamid i bikalutamid Inhibitory enzymów: Finasteryd Eflornityna Leki zwiększające wrażliwość na insulinę: Metformina Rosiglitazon Pioglitazon Analogi GnRH: Leuprolid Nafarelina

31 Take-home message Hirsutyzm jest owłosieniem typu męskiego u kobiet Hirsutyzm oceniany jest najczęściej w skal Ferrimana-Gallweya Główne przyczyny hirsutyzmu to: Hirsutyzm idiopatyczny Hiperandrogenizacja Jajnikowa Nadnerczowa Zw. z nowotworem wydzielającym androgeny Leki