Zastosowanie antybiotyków glikopeptydowych u chorych z gorączką neutropeniczną

Transkrypt

1 PRACA POGLĄDOWA Acta Haematologica Polonica Review Article 2006, 37, Nr 3 str PAWEŁ ROBAK, TADEUSZ ROBAK Zastosowanie antybiotyków glikopeptydowych u chorych z gorączką neutropeniczną Application of glycopeptide antibiotics in the treatment of neutropenic fever Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak SŁOWA KLUCZOWE: Neutropenia Infekcje Gorączka Nowotwór Białaczka Teikoplanina Wankomycyna Antybiotyki Terapia empiryczna KEY WORDS: Neutropenia Infections Fever Cancer Leukemia Teicoplanin Vancomycin Antibiotics Empirical therapy STRESZCZENIE: Infekcje są najczęstszą przyczyną zgonu u chorych z neutropenią. Stwierdzenie gorączki i innych objawów infekcji u chorych z neutropenią poniżej 0.5 G/L wymaga szybkiego zastosowania empirycznej antybiotykoterapii. Obejmuje ona monoterapię lub skojarzenie antybiotyków bakteriobójczych o szerokim spektrum działania, takich jak ureidopenicyliny, cefalosporyny, chinolony i aminoglikozydy. Jeśli gorączka nie ustąpi po upływie 3 5 dni należy zmodyfikować stosowane leczenie. Wskazane jest wówczas rozważenie zastosowania antybiotyków glikopeptydowych wankomycyny lub teikoplaniny, innych antybiotyków aktywnych w zakażeniach Gram(+) i/lub zmianę antybiotyku beta-laktamowego. Teikoplanina ma podobną aktywność do wankomycyny, porównywalne koszty leczenia, dłuższy okres półtrwania i mniejszą toksyczność. Stosowanie antybiotyków glikopeptydowych sprzyja rozwojowi enterokoków wankomycyno-opornych (VRE), które mają istotne znaczenie w rozwoju infekcji wewnątrzszpitalnych. Możliwości terapeutyczne infekcji wywołanych przez VRE są ograniczone. Jednakże nowe antybiotyki, w tym zwłaszcza linezolid i quinaprystyna/dalfoprystyna wykazują znaczną aktywność przeciw VRE.

2 62 P. ROBAK, T. ROBAK SUMMARY: Infection is the most frequent cause of death in patients with severe neutropenia. Fever and other signs of infection with neutrophil count below 0.5 G/L require an early and rapid treatment the empiric antibiotic therapy. This treatment comprises various combinations of bactericidal broad-spectrum antibiotics such as ureidopenicillins, cephalosporins, quinolones and aminoglycosides. If the patient continues to be febrile 3 5 days ito an antibiotic treament the treatment regimen should be modified. Addition of vancomycin or teicoplanin, antibiotics active against Gram(+) cocci, and changing of the beta-lactams should be considered. Teicoplamin has a reduced rate of side effects compared to vancomycin, longer serum half-life and a simpler mode of application. Vancomycin resistant enterococci (VRE) are important nosocomial pathogens with variable epidemiological characteristics. It seems that VRE may be the result of antibiotic use in hospitals. The therapeutic options for VRE infections are very limited. However, new antimicrobials, such as linezolid and quinupristin/dalfopristin have been found to be active against VRE infections. INFEKCJE U CHORYCH Z NEUTROPENIĄ Jedną z najważniejszych przyczyn zgonów u chorych na choroby nowotworowe są powikłania infekcyjne. Zagrożenie infekcją wzrasta w okresie intensywnej chemioterapii, dodatkowo osłabiającej odporność, często wcześniej upośledzoną z powodu choroby nowotworowej. Najbardziej istotnym czynnikiem ryzyka infekcji jest zmniejszenie liczby granulocytów poniżej 0,5 G/L. Obniżenie tej wartości poniżej 0,1 G/L powoduje ciężkie powikłania infekcyjne u większości chorych. Bardzo ważnym czynnikiem jest również czas trwania głębokiej granulocytopenii, a ryzyko zakażenia jest tym większe, im czas trwania neutropenii jest dłuższy (1, 2). Na przestrzeni ostatnich 20 lat obserwuje się zmianę profilu etiologii infekcji bakteryjnych z dominujących zakażeń pałeczkami Gram ( ) na coraz częstsze zakażenia ziarniniakami Gram (+). Do czynników odpowiedzialnych za to zjawisko należy powszechne stosowanie centralnych cewników naczyniowych, intensywna chemioterapia uszkadzająca błonę śluzową przewodu pokarmowego oraz modyfikacja składu flory jelitowej w następstwie trudno wchłaniających się lub nie wchłaniających antybiotyków, sulfonamidów i leków przeciwgrzybiczych, a także stosowanie blokerów receptorów histaminowych H2, które zmniejszając ph sprzyjają rozwojowi pałeczek Gram ( ) (3). Spośród bakterii Gram (+), gorączkę neutropeniczną najczęściej wywołują Streptococus mitis, Streptoccoccus mileri i Enterococci takie jak oporne na antybiotyki glikopeptydowe szczepy E. faecium oraz koagulazo-ujemne szczepy Staphylococcus (4). Bakterie beztlenowe odgrywają mniejszą rolę w gorączce neutropenicznej, będąc przyczyną mniej niż 5% zakażeń. Zdecydowaną większość grzybic u chorych z neutropenią stanowią ciągle zakażenie Candida albicans i Aspergillus sp. (4). Bardzo ważne znaczenie u pacjentów z gorączką neutropeniczną ma stosowanie empirycznej antybiotykoterapii. Obecnie, dzięki powszechnie stosowanym antybiotykom szerokowidmowym, całkowite przeżycie przekracza 90%. Wcześniej śmiertelność powodowana infekcjami wywoływanymi szczególnie przez bakterie Gram ( ) u chorych z neutropenią wynosiła do 80% (5).

3 Zastosowanie antybiotyków glikopeptydowych 63 Antybiotykoterapia empiryczna Empiryczna antybiotykoterapia polega na stosowaniu antybiotyków o szerokim spektrum działania, wykazujących skuteczność w stosunku do wszystkich podejrzewanych patogenów i zastosowanych w momencie pierwszego podejrzenia poważnej infekcji. Powinna być ona włączona przed uzyskaniem wyniku badań mikrobiologicznych ze względu na zbyt długi czas potrzebny do izolacji drobnoustroju i wykonania antybiogramu oraz z uwagi na niewystarczającą swoistość i czułość badań mikrobiologicznych. Dobór antybiotyku powinien zależeć od czasu trwania i stopnia neutropenii oraz objawów klinicznych i laboratoryjnych z uwzględnieniem charakterystyki mikrobiologicznej oddziału, a także powinien uwzględniać wcześniejsze leczenie antybiotykami. W przypadku infekcji o łagodnym przebiegu i w dobrym ogólnym stanie klinicznym chorego wystarczająca jest monoterapia antybiotykiem dożylnym (6, 7). Stosowanie 2 lub 3 antybiotyków powinno być zastosowane wówczas, gdy bezwzględna liczba granulocytów jest mniejsza od 100 i stan pacjenta zagraża rozwojem posocznicy (6, 7). Antybiotyki aminoglikozydowe i penicyliny skierowane przeciwko szczepom Pseudomonas stały się standardem w leczeniu pacjentów z gorączką neutropenczną na początku lat 70-tych. W następnych dekadach prowadzono różne badania, włączając kolejne generacje aminoglikozydów, jak gentamycyna, amikacyna, tobramycyna i netylmycyna, oraz kolejne generacje penicylin aktywnych przeciw Pseudomonas w tym tikarcylinę, piperacylinę i mezlocylinę. Leki te następnie kojarzono z inhibitorami beta-laktamaz (8). Głównym problemem w tej terapii okazała się oporność przeciwko beta-laktamom koagulazo-ujemnych szczepów Staphylococcus, Streptococcus viridans, pałeczek jelitowych Gram ( ), Staphylococcus aureus opornych na metycylinę (MRSA). Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych (IDSA) sugeruje stosowanie w tym przypadku alternatywnych antybiotyków w monoterapii jak ceftazydym, cefepim, imipenem czy meropenem. Terapia skojarzona wydaje się być znacznie bardziej skuteczna (9, 10). Najczęściej stosuje się łącznie dwa antybiotyki beta-laktamowe bądź antybiotyk beta-laktamowy i chinolon. W pierwszej grupie najczęściej kojarzone są: ureidopenicylina z cefalosporyną oraz z kwasem klawulonowym. W grupie chinolonów nadal prowadzone są badania nad tym, który z pośród nich ma największą skuteczność w połączeniu z antybiotykami beta-laktamowymi Najczęściej jednak stosowana jest ureidopenicylina razem z norfloksacyną, ofloksacyną lub ciproflokscyną (11). Skojarzenie glikopeptydów (wankomycyny lub teikplaniny) z antybiotykami betalaktamowymi i aminoglikozydami lub chinolonami powoduje wzrost skuteczności zastosowanego leczenia w stosunku do coraz bardziej rozpowszechnionych zakażeń Staphylococcus epidermidis i Staphylococcus aureus oraz Corynebacterium. Dotyczy to zwłaszcza chorych z neutropenią zaopatrzonych w centralne cewniki naczyniowe lub ze zmianami zapalnymi i owrzodzeniem skóry (4).

4 64 P. ROBAK, T. ROBAK Przy wyborze antybiotyków do terapii empirycznej należy też zwracać uwagę na wyniki badań laboratoryjnych (liczba płytek krwi, liczba granulocytów, gazometria, wskaźniki czynności narządów wewnętrznych) i tak dobrać antybiotyki, by uniknąć narażania chorych na ich działania niepożądane oraz dostosować dawki antybiotyków potencjalnie niebezpiecznych, ale niezbędnych u danego chorego lub w danej sytuacji klinicznej a także zminimalizować ich toksyczność (1, 2). Niezależnie od wprowadzonego schematu leczenia w prawie 60% przypadków należy zmodyfikować zastosowane antybiotyki, najczęściej z powodu oporności na zastosowane leki. Ponadto w trakcie leczenia może dojść do wtórnego zakażenia. Zdarza się również, że zastosowane dawkowanie antybiotyków jest nieodpowiednie (1, 11). Z tych powodów po 3 dobach od rozpoczęcia leczenia należy ponownie ocenić stan pacjenta i zweryfikować leczenie. Jeśli podczas empirycznej antybiotykoterapii zostanie ustalone rozpoznanie mikrobiologiczne, należy wdrożyć lek, który będzie zgodny z wynikiem antybiogramu i najmniej toksyczny. Jeżeli jednak oznaczona wrażliwość pokrywa się z zestawem stosowanych antybiotyków, leczenie należy kontynuować. W przypadku braku rozpoznania mikrobiologicznego, po ustąpieniu gorączki i innych objawów infekcji empiryczna antybiotykoterapia powinna być kontynuowana jeszcze przez 5 7 dni (4). Jeżeli jednak po 3 dobach leczenia nie nastąpił spadek temperatury poniżej 38 o C a chory pozostaje w dobrym stanie ogólnym, poza gorączką nie ma nowych objawów infekcji i przewidywane jest szybkie ustąpienie neutropenii, początkową empiryczną antybiotykoterapię należy kontynuować. W innym przypadku leczenie należy zmodyfikować. W przypadku objawów zakażenia cewnika naczyniowego lub podejrzenia innej infekcji spowodowanej przez bakterie Gram (+) zaleca się usunięcie cewnika i dołączenie antybiotyku glikopeptydowego do stosowanego dotychczas wariantu (2). Odpowiednio zmieniona terapia powinna być kontynuowana przez następne trzy doby po czym należy ponownie ocenić skuteczność leczenia (4). Utrzymująca się neutropenia i gorączka u chorego otrzymującego antybiotyki przeciwbakteryjne może sugerować infekcję grzybiczą i stanowi wskazanie do zastosowania amfoterycyny B lub azolowego leku przeciwgrzybiczego. Proponowany algorytm postępowania u chorych z gorączką neutropemniczną przedstawiono na Ryc. 1. Antybiotyki glikopeptydowe Do antybiotyków glikopeptydowych zalicza się wankomycynę i teikoplaninę (12 21). Mechanizm ich działania polega na hamowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej. W stężeniach 8 mg/l antybiotyki glikopeptydowe działają bakteriostatycznie a w większych stężeniach bakteriobójczo (12, 13). Zakres działania przeciwbakteryjnego antybiotyków glikopeptydowych obejmuje przede wszystkim bakterie Gram (+) gronkowce, paciorkowce i enterokoki. Działają one także na Corynebacterium jeikeium oraz Clostridium difficile. W zakażeniach tych wankomycyna i teikoplanina są lekami z wyboru. Wankomycyna

5 Zastosowanie antybiotyków glikopeptydowych 65 Wankomycyna jest głównym przedstawicielem antybiotyków glikopeptydowych (12). Jej okres półtrwania wynosi 6 8h. Z białkami krwi łączy się w 10 50%. Praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu pozajelitowym osiąga duże stężenie w osierdziu, jamie opłucnej i otrzewnej. Nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego. W 90% wydala się z moczem. Preferowane jest stosowanie dożylne wankomycyny, choć niekiedy może wywołać zakrzepowe zapalenie żył. Podanie domięśniowe jest bardzo bolesne. Ponadto, opisywano występowanie martwicy, co

6 66 P. ROBAK, T. ROBAK Ryc. 1. Algorytm postępowania w gorączce neutropenicznej (wg Sharma i Lokeshvar [1]) Fig. 1. Algorythm for the management of febrile neutropenic patients (modification according to Sharma and Lokeshvar [1]) spowodowało, że obecnie domięśniowo się jej nie stosuje. Wskazaniem do zastosowania wankomycyny są ciężkie zakażenia gronkowcami i paciorkowcami opornymi na antybiotyki beta-laktamowe lub uczulenie na te antybiotyki. Działania niepożądane wankomycyny są liczne (12). Lek ten działa oto- i nefrotoksycznie. Ponadto mogą występować nudności, wymioty, trombocytopenia i neutropenia, skórne odczyny alergiczne, oraz zespół czerwonego karku, spowodowany uwalnianiem histaminy. Z tych powodów należy unikać stosowania wankomycyny w uszkodzeniu nerek i słuchu. U osób w podeszłym wieku wankomycynę należy stosować bardzo ostrożnie. Antybiotyku tego nie stosuje się u kobiet w ciąży (12). Teikoplanina Teikoplanina jest antybiotykiem glikopeptydowym o podobnej budowie do wankomycyny. Ma ona jednak istotne różnice farmakokinetyczne, między innymi dłuższy okres półtrwania niż wankomycyna. Dzięki temu teikoplaninę można podawać rzadziej nawet raz dziennie, zarówno dożylnie jak i domięśniowo. Podobnie jak wankomycyna antybiotyk ten nie wchłania się po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie po podaniu dożylnym jest osiągane po 30 min, a po podaniu domięśniowym, po upływie 4 godzin. Największą skuteczność obserwuje się wówczas, gdy stężenie we krwi wynosi 10 mg/l co jest uzyskiwane przez podanie pierwszej dawki w wysokości 6 mg/kg masy ciała, następnie powtórzenie tej dawki po 12 godzinach, a potem raz dziennie do końca terapii. Nie jest konieczne monitorowanie stężenia w surowicy w przypadku, kiedy nie dochodzi do upośledzenia funkcji nerek (13). Teikoplanina w 90 95% łączy się z białkami osocza, głównie z albuminą. Duże stężenie, nawet trzykrotnie przewyższające stężenie teikoplaniny w surowicy, utrzymuje się w mięśniu sercowym. Penetracja do tkanki tłuszczowej i płynu mózgowo rdzeniowego jest słaba. Średnia objętość dystrybucji wynosi między 0,8 L/kg a 1,6 L/kg (13). Teikoplanina jest metabolizowana tylko w ok. 3% i w znacznym stopniu jest wydalana z moczem. Końcowy okres półtrwania jest długi ( godzin) i wydłuża się w niewydolności nerek. Spektrum działania obu antybiotyków jest podobne, jednakże aktywność teikoplaniny wobec koagulazo-ujemnych szczepów Staphylococcus jak również Clostridium difficile jest większa (14, 15). Zakres działań niepożądanych obu antybiotyków wykazuje pewne różnice. Teikoplanina jest mniej nefrotoksyczna i rzadziej wywołuje objawy skórne (16 17). Antybiotyk ten jest również dobrze tolerowany w skojarzeniu z aminoglikozydami. Nefro-

7 Zastosowanie antybiotyków glikopeptydowych 67 toksyczność w tym przypadku jest dużo niższa niż w skojarzeniu aminoglikozydów z wankomycyną. Nie należy natomiast stosować teikoplaniny wraz z ciprofloksacyną, gdyż może dojść do wytrącenia osadu (21). Wskazania do stosowania glikopeptydów Wzrost zakażeń wewnątrz szpitalnych spowodowanych wieloopornymi pałeczkami Gram (+) spowodował w ostatnich latach częstsze stosowanie glikopeptydów. Obecne standardy wskazują jednak na możliwość użycia tych antybiotyków głównie w ciężkich zakażeniach spowodowanych bakteriami Gram (+), opornymi na antybiotyki betalaktamowe oraz u pacjentów uczulonych na nie. Antybiotyki glikopeptydowe mogą być podawane doustnie w poważnym, zagrażającym życiu rzekomobłoniastym zapaleniu jelita grubego, wywołanym bakterią Clostridium difficile lub, jeśli zakażenie to okazało się oporne na metronidazol. Antybiotyki glikopeptydowe są wskazane w brzusznych infekcjach spowodowanych przez metycylino-oporne szczepy gronkowca złocistego, oporne na ampicylinę enterokoki oraz w nawrotowych zakażeniach protez ściany żołądka (15). W zakażeniach cewnika, antybiotyki te powinny być używane w przypadkach, w których cewnik nie może zostać wymieniony np. u chorych z małopłytkowością. Antybiotyki glikopeptydowe mogą być stosowane w profilaktyce zapalenia mięśnia sercowego, u pacjentów uczulonych na antybiotyki beta-laktamowe oraz jako jednorazowa dawka profilaktyczna w większości zabiegów operacyjnych z użyciem protezowania, gdzie istnieje duże ryzyko zakażenia gronkowcem złocistym opornym na metycylinę. Teikoplanina jest używana w Europie w leczeniu poważnych infekcji spowodowanych gronkowcem złocistym, w tym szczególnie szczepami opornymi na metycylinę oraz takimi bakteriami jak Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium oraz w przypadku uczulenia pacjenta na antybiotyki beta-laktamowe. Teikoplanina znalazła także zastosowanie w większości zakażeń Gram (+) wywołujących zapalenie szpiku i kości oraz bakteryjne zapalenie stawów (15, 16). Mimo szerokiego wachlarza wskazań, teikoplanina jest również antybiotykiem z wyboru w antybiotykoterapii empirycznej lub w drugiej linii w leczeniu rzutów gorączki neutropenicznej spowodowanej złośliwymi chorobami hematologicznymi lub guzami nowotworowymi co jest spowodowane jej dużą skutecznością. W badaniach klinicznych, w których podawano teikoplaninę w 29 ośrodkach (1611 pacjentów), w każdym z nich uzyskano odpowiedź u ponad 50% chorych, w 18 ośrodkach u ponad 70%, a w trzech nawet w 100% (20). We włoskim badaniu GIMEMA porównywano skuteczność teikoplaniny i wankomycyny (skojarzonych z ceftazydem i amikacyną) u ponad 500 pacjentów z epizodem gorączki neutropenicznej, w większości przypadków z ostrą białaczką i neutropenią (18). Leczenie było skuteczne u 216 spośród 275 pacjentów (78,5%) otrzymujących teikoplaninę i u 190 spośród 252 chorych (75,4%) otrzymujących wankomycynę. Zaobserwowano niewielkie różnice w klinicznej i mikrobiologicznej odpowiedzi na korzyść teikoplaniny. Zarówno bakterie Gram (+) jak i Gram ( ) reagowały podobnie.

8 68 P. ROBAK, T. ROBAK Niepowodzenia w leczeniu związane były z opornymi zakażeniami cewników wywołanych koagulazo-ujemnym szczepem Staphylococcus spp. i uzasadniały wymianę zakażonych cewników. W większości prób klinicznych teikoplaninę podawano w dawce 6 mg/kg (400 mg u dorosłego o wadze 70 kg) jeden bądź dwa razy dziennie z poprzedzającą dawką 12 mg/kg/dobę podczas pierwszych 24 godzin terapii, dożylnie lub domięśniowo (19). Jedynym wskazaniem do doustnego podawania antybiotyków glikopeptydowych jest rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywołane bakterią Clostridium difficile ze względu na słabe wchłanianie się tych leków z przewodu pokarmowego. Podawanie większych dawek jest wskazane w przypadku: monoterapii w infekcyjnym zapaleniu mięśnia sercowego spowodowanego przez gronkowca złośliwego, zakażeń u narkomanów dokonujących iniekcji narkotyków drogą dożylną, u małych dzieci, w tym zwłaszcza u noworodków, u chorych z dużym klirensem nerkowym i hipoalbuminemią, szczególnie w przypadku ostrej białaczki (20 23). Przeciwwskazaniem do stosowania glikopeptydów zarówno w postaci doustnej jak i dożylnej są uczulenia bądź nadwrażliwość na te leki, oporność patogenów wywołujących infekcję, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile oraz w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego ze względu na słabą penetrację glikopeptydów do płynu mózgowo rdzeniowego. W tym przypadku można spróbować podać leki dooponowo (21). Mimo niewielkich różnic w spektrum działania glikopeptydów, teikoplanina okazała się lekiem lepiej tolerowanym niż wankomycyna. Koszt leczenia tymi antybiotykami jest również zbliżony gdyż zależy on nie tylko od ceny rynkowej samego antybiotyku, ale także od kosztów przygotowania, częstości podawania i monitorowania. Cena terapii zależy również od działań niepożądanych i kosztu leczenia powikłań. Oporność na glikopeptydy Rozwój bakterii opornych na działanie glikopeptydów jest jednym z głównych problemów związanych ze stosowaniem tych leków (24, 25). Oporność na glikopeptydy najczęściej dotyczy enterokoków. Szczepy enterokoków opornych na wankomycynę opisano po raz pierwszy w latach osiemdziesiątych (vancomycin resistant enterococcus VRE) (26). Od tego czasu częstość występowania VRE systematycznie wzrasta, zwłaszcza u chorych hospitalizowanych (27). Pomimo wzrastającej oporności na antybiotyki glikopeptydowe, ostatnie badania wskazują, że większość bakterii Gram (+) nadal jest na nie wrażliwa (13). Oporność na glikopeptydy została podzielona na 4 grupy: VanA obserwowana u bakterii Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. Jest ona przenoszona z jednego enterokoka na kolejnego przez transpozycję genu Tn1546 i wykazuje jednakową oporność w stosunku do wankomycyny i teikoplaniny.

9 Zastosowanie antybiotyków glikopeptydowych 69 VanB z opornością na wankomycynę i pełną wrażliwością w stosunku do teikoplaniny. VanC konstytutywna oporność na wankomycynę, ale nie na teikoplaninę. Zaobserwowano ją w szczepach Gallinarium i Enterococcus casseliflavus VanD dotycząca niektórych szczepów Epidermidis i Staphylococcus haemoliticus, w których wykryto oporność na teikoplaninę i wrażliwość w stosunku do wankomycyny. Wysoki poziom oporności na wankomycynę enterokoków typu Van A lub Van B wiąże się z obecnością DNA kodującego polipeptydy, które mają właściwości różnych grup funkcjonalnych, np. transportujących, regulacyjnych lub prekursorów nieprawidłowych pentapeptydów i peptydoglikanów nie wykazujących powinowactwa do wankomycyny i teikoplaniny (8, 28, 29). Enterokoki są bakteriami Gram (+), które kolonizują jelita. Enterococcus faecalis jest w tej kolonizacji dominującym mikroorganizmem i jest odpowiedzialny za 80 90% infekcji. W drugiej kolejności znajduje się Enterococcus faecium (27). VRE mogą przeżyć w środowisku przez dłuższy okres czasu (> 1 tygodnia), rozsiewać się na różne powierzchnie i mogą być przenoszone z jednego pacjenta na drugiego przez personel medyczny (25). Kolonizacja VRE u pacjentów ze sprawnym układem odpornościowym nie stanowi dla nich istotnego ryzyka infekcji. Jednakże u chorych z upośledzoną odpornością, do których należy większość pacjentów hematologicznych, istnieje duże ryzyko kolonizacji lub rozwoju infekcji wywołanych przez VRE. Do najważniejszych czynników sprzyjających kolonizacji VRE zalicza się obecność innych pacjentów zakażonych VRE, zwłaszcza z biegunką, długotrwale hospitalizowanych i będących nosicielami dużej liczby VRE (30). Wykazano, że rozprzestrzenianiu się kolonizacji VRE sprzyja szerokie stosowanie wankomycyny, ale także częste stosowanie cefalosporyn i innych szerokowidmowych antybiotyków zwłaszcza aktywnych przeciw bakteriom antyanaerobowym (metronidazol, klindamycyna, amoksycylina, tazocyna i ampicylina) (31). Leki przeciwbakteryjne z małą aktywnością antyanaerobową (dikloksacylina, lewofloksacyna, ciprofloksacyna, cefaloksycyna i kotrimoksazol) stwarzają mniejsze ryzyko kolonizacji. Zapobieganie rozwojowi VRE polega na identyfikacji i izolacji pacjentów zakażonych VRE oraz rozsądnym stosowaniu leków przeciwbakteryjnych, a zwłaszcza ograniczeniu stosowania antybiotyków glikopeptydowych. Stosowanie glikopeptydów w empirycznym leczeniu u gorączkujących chorych z neutropenią budzi wiele kontrowersji (30, 31). Wykazano, że stosowanie wankomycyny wówczas gdy bakterie Gram (+), oporne na antybiotyki β-laktamowe zostaną zidentyfikowane, a nie w początkowym leczeniu empirycznym nie jest obarczone większą śmiertelnością (31, 32). Empiryczne stosowanie antybiotyków glikopeptydowych u gorączkujących chorych z granulocytopenią powinno się ograniczyć do następujących wskazań: 1. Duże prawdopodobieństwo rozwoju posocznicy związanej z cewnikiem naczyniowym (infekcja w miejscu wprowadzenia cewnika).

10 70 P. ROBAK, T. ROBAK 2. Częste występowanie w oddziale infekcji wywołanych przez MRSA (methicillin- resistant S. aureus) 3. Duże podejrzanie piorunującej infekcji z bakteriemią wywołaną przez hemolizujący Streprococcus viridans, np. wstrząs lub niewydolność oddechowa. 4. U chorego istnieje ryzyko bakteryjnego zapalenia wsierdzia (wszczepione zastawki) (29, 32 34). U większości chorych, antybiotyki glikopeptydowe powinny być zarezerwowane do leczenia potwierdzonych mikrobiologicznie infekcji, wywołanych przez koagulazoujemne stafylokoki lub inne oporne infekcje wywołane przez bakterie Gram (+) (29). U chorych z kolonizacją VRE zwłaszcza zagrożonych rozwojem infekcji zaleca się przeprowadzenie dekolonizacji (35, 36). Do grupy tej należą również pacjenci z nowotworami układu krwiotwórczego i po przeszczepach komórek krwiotwórczych. Największe ryzyko istnieje u pacjentów z neutropenią, zapaleniem błon śluzowych oraz obecnością Clostridium difficille. Dekolonizację przeprowadzono za pomocą takich antybiotyków jak bacytracyna, gentamycyna, tetracykliny, doksycyklina, nowobiocyna, rifmpicyna i ramoplanina. Jednakże w niektórych badaniach odsetek chorych, u których nie stwierdzono VRE po przeprowadzeniu dekolonizacji nie różnił się istotnie od odsetka chorych VRE ( ) w grupie kontrolnej (36). Należy podkreślić, że rozprzestrzenieniu się kolonizacji VRE w znacznym stopniu zapobiega izolacja pacjentów VRE (+) oraz przestrzeganie zasad higieny przez personel medyczny, w tym zwłaszcza mycie rąk i używanie jednorazowych rękawiczek. Stosowanie odpowiednich antybiotyków u chorych z infekcją i bakteriemią wywołaną VRE znacznie poprawia rokowanie (37). W leczeniu infekcji VRE wykazywano skuteczność doksycykliny, fluorochinolonów i fosfonycyny (36, 38). Teikoplanina może być skuteczna przeciw zakażeniom VRE z ekspresją fenotypu VanB i w mniejszym stopniu VanA (36). U pacjentów z infekcją dróg moczowych wywołanych VRE można stosować nitrofurantoinę lub fosfonycynę (39, 40). Największą skuteczność w leczeniu tych infekcji wykazują nowe antybiotyki jak linezolid i Synercid (quinopristin dalfopristin) (41, 42). PIŚMIENNICTWO 1. Sharma A, Lokeshvar N. Febrile neutropenia in haematological malignancies. J Post Med. 2005; 51: Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP. Guidelines for the use of antimicrobal agents in neutropenic patients with unexplained fever. A stetemen by the Infectious Disease Society of America. J Infect Dis. 1990; 161: Bow EJ. Mangement of the febrile neutropenic cancer patients: lessons from 40 years of study. Clin Microbiol Infect. 2005: 11(suppl 5); Bajko G, Kubiak A, Hansz J. Empiryczna antybiotykoterapia w leczeniu infekcji u chorych w okresie głębokiej neutropenii. Acta Haematol.Pol. 1995; 25: Zinner SH. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer; emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis. 1999; 29:

11 Zastosowanie antybiotyków glikopeptydowych European Organization for Research and Treatment of Cancer (FORTC) International Antimicrobial Therapy Coopertive Group, National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer ptients. J Infec. Dis 1991; 163: Elting LS, Rubenstein EB, Rolston K i wsp. Time to clinical response: an outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia with implications for quality and cost of care. J Clin Oncol 2000; 18: Gerald R. Donowitz, Dennis G. Maki, Christopher J. Crnich, Peter G. Pappas, Kenneth V.I. Rolston. Infections in the Neutropenic Patient New Views of an Old Problem. Hematology. Hematology Am Soc Hematol (Educ Program) 2001; Bodey GP, Rolston KVI. Management of fever in neutropenic patients. J. Infect Chemother 2001; 7: Sharma A, Lokeshwar N. Febrile neutropenia in haematological malignancies. J Postgrad Med. 2005; 51 Suppl 1: S Tamura K. Initial empirical antimicrobial therapy duration and subsequent modifications. Clin Infect Dis. 2004; 39 (suppl 1): Fekty R.Vancomycin.Med Clin North Am 1982; 66: The WorldWide Intensivist: A brief review of teicoplanin Davies JM, A survey of the use of teicoplanin in patients with hematological malignancies and solid tumours. Infection 1998; 26: O Hare MD, Felmingham D, Grynberg RN. The bactericidal activity of vancomycin and teicoplanin against methicilin resistant strains of coagulase negative Staphylococcus spp. J Antimicrob Chemother 1989; 23: Schaison G, Graninger W, Bouza E. Teicoplanin in the treatment of serious infection. J Chemother 2001; 12: Suppl. 5: Kureishi A, Jewesson PJ, Rubinger M, i wsp. Double-blind comparison of teicoplanin wersus vancomycin in febrile neytropenic patients receiving concomitant tobramycin and piperacillin: effect on cyclosporine A-associated nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: Menichetti F, Martino P, Buceneve G and the GIMEMA Infection Program. Effects of teicoplanin and those of vancomycin in initial empirical antibiotic regimen for febrile neutropenic patients with haematological malignancies. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: Davies JM. A survey of the use of teicoplanin in patients with haematological malignancies and solid tumours. Infection 1998; 26: Pea F, Viale P, Candoni A i wsp. Teicoplanin in patients with acute laeukemia and febrile neutropenia. A Special population benefiting from higher dosages. Clin Pharmacokinet 2004; 43: Campoli-Richards DM Brogden RN, Faulds D. Teicoplanin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1990; 40: Drago L, De Vecchi E, Fassina MC, Gismondo MR. Serum and bone concentrations of teicoplanin and vancomycin: study in an animal model. Drugs Exp Clin Res. 1998; 244: Menichetti F. The role of teicoplanin in the treatment of febrile neutropenia.j Chemother. 2000; 12 (Suppl 5): Patel R. Clinical impact of vancomycin resistant enterococci. J Antimicrob. Chemother. 2003; 51(suppl 5): Zirakzadeh A, Patel R. Vancomycin resistant enterococci: colonization, infection, detection and treatment. Mayo Clinic Proc. 2006; 81: Eliopoulos GM. Antibiotic resistance in Enterococcus species: An update. Curr Clin Top Infect Dis. 1996; 16: Ang JY, Ezike E, Anuar BJ. Antibacterial resistance. Ind J Pediatr 2004; 71: Patel R. Vancomycin resistant enterococci in solid organ transplantation. Curr Opnion Org Transpl. 1999; 4:

12 72 P. ROBAK, T. ROBAK 30. Sandoe JAT, Hall JM, Collyns TA i wsp. An outbreak of vancomycin resistant enterococci associated with major ward refurbishment. J Hosp Inf. 2002; 50: Doushey CJ, Chowdhry TK, Hecler MT i wsp. Effect of antibiotic therapy on the density of vancomycin resistant enterococci in the stool of colonized patients. N Engl J Med. 2000; 343: Anonymous. Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. Europen Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and the National Cancer Institute of Canada - Clinical Trials Group. J Infect Dis. 1991; 163: Karp JE, Dick JD, Angelopulos C i wsp. Empiric use of vancomycin during prolonged treatment induced granulocytopenia. Randomized double blind placebo controlled clinical trial in patients with acute leukemia. Am J Med. 1986; 81: Maki DG. Management of life threatening infection in ICU. W: Murray MJ, Coursin DB, Pearl RG, Prough DS (Red). Critical Care: Perioperative Management. Philadelphia: Lippincott-Raren. 1997; str Richard P, mador Del Valle G, Morean P. i wsp. Viridans streptococcal bacteriaemia in patients with neutropenia. Lancet 1995; 343: Ridvan B, Mascini E, van der Reijden N. i wsp. What action should be taken to prevent spread of vancomycin resistant enterococci in European hospitals? Br J Med. 2002; 321: Kauffman CA. Therapeutic and preventative options for the management of vancomycin resistant enterococcal infections. J Antimicrob Chemother. 2003; 51 suppl 53: Veis EN, Hayden MK, Chow JW i wsp. Determinants of vancomycin resistance and mortality rates in enterococcal bacteremia. A prospective multicenter study. Ann Intern Med. 2002; 135: Howe RA, Rooson M, Oakhil A. i wsp. Successful use of tetracycline as therapy of an immunocompromised patient with septicemia caused by vancomycin resistant enterococcus. J Antimicrob Chemother. 1997; 40: Lai KK. Treatment of vncomycin resistant Enterococcus faecium infection. Arch Intern Med. 1996; 156: Shresta NK, Amch D, Goldman MP i wsp. Treatment of a complicted vancomycin - resistant enterococcal urinary tract infection with fosfomycin. Inf Dis Clin Pract 2000; 9: Winston DJ, Emmanoulides C, Kroeber A. i wsp. Quinupristin/dalfopristin therapy for infections due to vancomycin - resistant enterococcus faecium. Clin Infect Dis. 2000; 30: McNeil SA, Clark NM, Ohandrasekar PH, Kauffman CA. Successful treatment of vancomycin resistant Enterococcus faecium bacteriemia with lenesolid after failure of treatment with Synergic (quincipristin/dlfopristin). Clin Inf. Dis. 2000; 30: Praca wpłynęła do Redakcji r. i została zakwalifikowana do druku r. Adres Autorów: Katedra i Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Szpital im. M Kopernika, ul. Pabianicka Łódź