Nowe antybiotyki. New antimicrobials. Krzysztof M¹dry WPROWADZENIE. W ostatnich latach obserwuje siê

Transkrypt

1 Wspó³czesna Onkologia (2004) vol. 8; 2 (52 57) W ostatnich latach obserwuje siê wzrost czêstoœci wewn¹trzszpitalnych zaka eñ bakteriami Gram-dodatnimi, w tym gronkowców z³ocistych metycylinoopornych MRSA (Methycillin Resistant Staphylococcus Aureus) oraz enterokoków opornych na wankomycynê VRE (Vancomycin Resistant Enterococcus). Szczególnie trudnym problemem klinicznym s¹ coraz czêstsze zaka enia enterokokami, które wykazuj¹ opornoœæ wrodzon¹ lub du e zdolnoœci do nabywania opornoœci na wiele antybiotyków, w tym na glikopeptydy. Dwa nowe antybiotyki aktywne wobec bakterii Gram-dodatnich to wprowadzone niedawno do lecznictwa: w 1999 r. quinupristin/dalfopristin i w 2000 r. linezolid. Linezolid jest lekiem skutecznym wobec gronkowców, paciorkowców i enterokoków. Jest to lek doœæ dobrze tolerowany, który mo na podawaæ równie w postaci doustnej. Jak dot¹d opornoœæ na linezolid jest rzadka. W niektórych przypadkach powa nych zaka eñ (zw³aszcza Enterococcus faecium i Enterococcus faecalis) stanowi on jedyn¹ skuteczn¹ opcjê lecznicz¹. Synercid (quinupristin/dalfopristin) ma podobny zakres dzia³ania do linezolidu, jednak jest nieaktywny wobec E. faecalis. W pracy przedstawiono te krótki przegl¹d innych nowych antybiotyków, których status w lecznictwie nie zosta³ jeszcze okreœlony. Daptomycyna jest lekiem aktywnym wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym równie opornych na inne antybiotyki. Tigilcyclina to tetracyklina III generacji dzia³aj¹ca na bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne oraz beztlenowe. Faropenem to lek doustny o zakresie dzia³ania porównywalnym do karbapenemów. Cefpirom to cefalosporyna IV generacji aktywna wobec bakterii Gram- -ujemnych i Gram-dodatnich. Levofloxacyna to chinolon III generacji, dzia³aj¹cy na bakterie zarówno Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne, a maxifloxacyna to chinolon IV generacji, dzia³aj¹cy przede wszystkim na bakterie Gram-dodatnie. S³owa kluczowe: zaka enia bakteriami gram-dodatnimi, linezolid, chinupristyna/dalfopristyna. Nowe antybiotyki New antimicrobials Krzysztof M¹dry Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych, Akademia Medyczna w Warszawie WPROWADZENIE W ostatnich latach obserwuje siê wzrost czêstoœci zaka eñ wewn¹trzszpitalnych bakteriami Gram-dodatnimi. Dla przyk³adu, w Stanach Zjednoczonych gronkowce koagulazoujemne, S. aureus i enterokoki s¹ obecnie trzema najczêstszymi przyczynami bakteriemii wewn¹trzszpitalnych. Rosn¹ca czêstoœæ wystêpowania Gram-dodatnich zaka eñ stwarza nowe wyzwania terapeutyczne. Przed wieloma laty pojawi³y siê gronkowce oporne na metycylinê (MRSA Methycyllin Resistant Staphylococcus Aureus), które charakteryzuj¹ siê opornoœci¹ na wszystkie antybiotyki β-laktamowe. W nastêpnych latach pojawi³y siê enterokoki, a tak e pneumokoki oporne na antybiotyki β-laktamowe. W 1987 r. w Wielkiej Brytanii zidentyfikowano pierwszy szczep enterokoka opornego na wankomycynê VRE (Vancomycin Resistant Enterococcus), od tego czasu VRE szybko rozprzestrzeni³ siê w wielu szpitalach Europy i Stanów Zjednoczonych. W 2002 r. wyizolowano równie gronkowca z³ocistego opornego na wankomycynê [1]. W ostatnich latach wprowadzono do lecznictwa dwa nowe leki dzia³aj¹ce na bakterie Gram-dodatnie: quinopristin- -dalfopristin zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych w 1999 r. i linezolid zarejestrowany w 2000 r. (w Polsce leki te s¹ równie zarejestrowane). W zwi¹zku z faktem, e coraz powa niejszym problemem klinicznym (ze wzglêdu na wzrost czêstoœci zaka eñ i narastanie opornoœci) s¹ enterokoki, najpierw scharakteryzujê krótko tê grupê, potem nieco szerzej omówiê w³aœciwoœci linezolidu oraz quinopristin/dalfopristiny. W dalszej czêœci artyku³u krótko przedstawiê równie inne nowe antybiotyki. ENTEROKOKI Rodzaj Enterococcus zosta³ wyodrêbniony z rodzaju Streptococcus w 1984 r. By³ on wówczas uznawany jako wzglêdnie nieszkodliwy sk³adnik fizjologicznej flory jelitowej. Jedynie w rzadkich przypadkach powodowa³ powa ne zaka enia, np. urosepsê czy zapalenie wsierdzia. Szczególnie czêsto do zaka enia enterokokami dochodzi na oddzia³ach, gdzie leczeni s¹ pacjenci na choroby rozrostowe szpiku, choæ nie s¹ one najczêstsz¹ przyczyn¹ zaka eñ wewn¹trzszpitalnych (najczêstsze s¹ infekcje gronkowcowe). Enterokoki s¹ bardzo odporne na œrodki dezynfekcyjne, co stwarza du e trudnoœci w usuwaniu tych drobnoustrojów z narzêdzi medycznych i pomieszczeñ szpitalnych [2]. Jak siê jednak wydaje, wzrost liczby zaka eñ enterokokami jest bardziej zwi¹zany z du- ymi zdolnoœciami drobnoustrojów na ekspozycjê na antybiotyki. Niektóre enterokoki cechuje naturalna opornoœæ na antybiotyki β-laktamowe, dotyczy to zw³aszcza Enterococcus faecium, ponadto wykazuj¹ one du e zdolnoœci nabywania opornoœci na wiele antybiotyków, w tym równie na glikopeptydy. Zidentyfikowano 5 genów opornoœci na wankomycynê, z których najczêstszymi s¹ Van A i Van B. Mog¹ byæ one przekazywane z jednej bakterii na drug¹, równie miêdzy gatunkami. Stwarza

2 Wspó³czesna Onkologia (2004) vol. 8; 2 (52 57) In the last years the incidence of nosocomial Gram-positive bacterial infections has continued to increase, including infections caused by MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus) and VRE (Vancomycin Resistant Enterococcus). Enterococcal infections are an especially difficult clinical problem. Enterococcus have either congenital or quickly increasing acquired resistance also against glycopeptides. Two new antimicrobials active against Gram-positive bacteria have been lately introduced: in 1999, quinupristin/dalfopristin and in 2000, linezolid. Linezolid demonstrates its activity most of all against staphylococci, enterococci and streptococci. Resistance to linezolid is rare. This drug is well tolerated and may be administered orally. In some severe enterococcal infections (especially E. faecium and faecalis) linezolid is the only effective antibiotic. Synercid (quinupristin/dalfopristin) activity is similar to that of linezolid, but it is inactive against Enterococcus faecalis. This article also presents a short review of other new antibiotics. Their clinical status is not defined yet. Daptomycin is active against Gram-positive pathogens, including those resistant to other antibiotics. Tigilcycline is the third generation of tetracyclines which is active against Gram-positive, Gram-negative and anaerobic bacteria. Faropenem is an orally given antibiotic the activity of which is comparable to that of carbapenems. Cefpirome is the fourth generation of cephalosporins active against both Gram-positive and Gram-negative pathogens. Levofloxacin is the third generation of chinolones the activity spectrum of which comprises Gram-positive and Gram-negative pathogens and moxifloxacin is the fourth generation of chinolones active against Gram-positive organisms. Key words: Gram-positive infections, linezolid, quinupristin/dalfopristin. to, niestety, mo liwoœæ przeniesienia opornoœci z VRE na MRSA [3, 4]. Rozwojowi VRE szczególnie sprzyja stosowanie na szerok¹ skalê antybiotyków o szerokim zakresie dzia³ania, niedzia³aj¹cych na enterokoki. Udokumentowano, e zmniejszenie czêstoœci stosowania cefalosporyny III generacji ceftazidimu, prowadzi³o do znacznego ograniczenia ryzyka zaka enia VRE [5]. LINEZOLID Linezolid jest lekiem nale ¹cym do grupy oksazolidynonów. Jest to nowa grupa antybiotyków, stosowanych przede wszystkim w zaka eniach bakteriami Gram-dodatnimi. Jedynym lekiem z tej grupy dopuszczonym do obrotu jest linezolid, inne, jak np. eperezolid czy substancje opatrzone tylko kryptonimami znajduj¹ siê jeszcze w fazie badañ klinicznych. Linezolid hamuje syntezê bia³ka w fazie inicjacji, w przeciwieñstwie do innych antybiotyków hamuj¹cych syntezê bia³ka na etapie wyd³u ania ³añcucha polipeptydowego. Prawdopodobnie dlatego jak dot¹d nie wykazano opornoœci krzy owej miêdzy linezolidem a innymi antybiotykami. Wykazano, e linezolid hamuje ekspresjê czynników wirulencji wytwarzanych przez S. aureus (alfa-hemolizyny i koagulazy) oraz Streptococcus pyogenes (streptolizyna o i DNA-aza). Linezolid dzia³a g³ównie na bakterie Gram-dodatnie: S. aureus (metycylinowra liwy, jak i metycylinooporny), S. epidermidis i gronkowce koagulazoujemne. Warto dodaæ, e szczepy MRSA œrednio oporne na wankomycynê (VISA termed Vancomycin-Intermediate S. Aureus) w tym równie oporne na tejkoplaninê GISA (Glycopeptide Intermediate S. Aureus) s¹ jednak wra liwe na linezolid [6]. Leach i wsp. przeprowadzili badanie porównuj¹ce skutecznoœæ stosowania wankomycyny i linezolidu u pacjentów z zaka eniem S. species opornych na metycylinê. Efekty leczenia w obydwu badanych grupach by³y porównywalne. Poprawê kliniczn¹ w I grupie (osoby otrzymuj¹ce wankomycynê) uzyska- ³o 87 proc. osób, a w II grupie (osoby otrzymuj¹ce linezolid) u 94,2 proc. pacjentów. Po 7 dniach hospitalizacji zosta³o wypisanych do domu 30 proc. pacjentów otrzymuj¹cych linezolid i 20 proc. pacjentów otrzymuj¹cych wankomycynê. Jednak liczba osób wypisanych po 14, 21 i 28 dniach w obydwu badanych grupach by³a taka sama [7]. W innym badaniu porównywano skutecznoœæ leczenia linezolidem z leczeniem wankomycyn¹ u chorych na wewn¹trzszpitalne zapalenie p³uc spowodowane MRSA. Zarówno wyniki ca³kowitego prze ycia 80 proc., jak odsetek wyleczeñ 59 proc. by³y lepsze w grupie osób otrzymuj¹cych linezolid ni w grupie pacjentów otrzymuj¹cych wankomycynê, w której wynosi³y odpowiednio 63,5 proc. oraz 35,5 proc. (by³y to ró nice istotne statystycznie) [8]. Linezolid dzia³a na enterokoki: E. faecium, E. faecalis, E. avium, E. raffinosus, E. gallinarium, E. casseliflavus, w tym oporne na wankomycynê niezale nie od obecnoœci genów VanA i VanB (dotyczy to g³ównie E. faecium) i oporne na quinopristin/dalfopristin (dotyczy to g³ównie E. faecalis). Odsetek wyleczeñ u osób z zaka eniem enterokokami (faecium lub faecalis) opornych na wankomycynê wynosi proc. [9]. Linezolid jest skuteczny w zaka eniach wywo³anych przez paciorkowce: S. pneumoniae, S. agalactiae, S. pyogenes oraz paciorkowce β-hemolizuj¹ce (w równym stopniu na penicylinooporne, jak i na penicylinowra liwe). Skutecznoœæ leczenia zapalenia p³uc wywo³anego S. pneumoniae by³a wysoka i porównywalna do wyników leczenia cefalosporynami III generacji w skojarzeniu z chinolonami. W badaniu Cammarata i wsp. wœród 53 pacjentów chorych na szpitalne zapalenie p³uc, u których stwierdzono bakteriemiê S. pneumoniae linezolid by³ skuteczniejszy (93,3 proc. poprawy klinicznej) ni cefalosporyny (69,2 proc. poprawy klinicznej), by³a to ró nica istotna statystycznie [10]. Wœród innych bakterii Gram-dodatnich wra liwych na linezolid nale y wymieniæ: Bacillus sp., Corynebacterium sp., Listeria monocytogenes,

3 54 Mycobacterium tuberculosis i Rhodoccus sp. Linezolid dzia³a równie na bakterie beztlenowe, takie jak: Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Peptostreptococcus sp., Bacteroides fragilis i Fusobacterium nucleatum. Niewiele bakterii Gram-ujemnych jest wra liwych na linezolid, a jeœli nawet s¹, to w umiarkowanym stopniu, dotyczy to: H. influenzae, Moraxella catarrhalis. Ca³kowicie oporne s¹ Enterobacteriaceae. Linezolid wykazuje umiarkowan¹ skutecznoœæ wobec Legionelli, Chlamydii i Mykoplazm. Linezolid mo na stosowaæ do ylnie lub doustnie. Wch³ania siê niemal w 100 proc. z przewodu pokarmowego. Maksymalne stê enia w osoczu po podaniu doustnym uzyskuje siê ju po 1,5 godz., a po podaniu do ylnym po 0,5 godz. [11]. Lek ten wi¹ e siê z bia³kami w 30 proc., jego objêtoœæ dystrybucji wynosi l, co mo e sugerowaæ jego równomierne rozmieszczenie w organizmie. Wykazano, e linezolid dobrze penetruje do tkanki p³ucnej [12]. Opisywano przypadki eradykacji enterokoków z p³ynu mózgowo-rdzeniowego u chorych na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych [13]. Linezolid metabolizowany jest w w¹trobie do nieaktywnych metabolitów (bez udzia³u cytochromu P450). Oko³o 30 proc. dawki w postaci niezmienionej wydalanych jest z moczem. Okres pó³trwania wynosi ok. 5 godz. Zalecana dawka u osób doros³ych wynosi 600 mg co 12 godz. Wiek nie wp³ywa w sposób istotny na farmakodynamikê leku. U osób po 70. roku ycia dawka nie musi byæ modyfikowana. U dzieci okres pó³trwania jest nieco krótszy i wynosi ok. 3 godz., zalecan¹ dawkê 10 mg/kg proponuje siê podawaæ co 8 12 godz. Przy zmianie sposobu podawania z do ylnego na doustny nie trzeba modyfikowaæ dawki. Zalecany czas leczenia w przypadku zaka enia VRE wynosi dni, u pacjentów z MRSA 7 28 dni, u pacjentów z zapaleniem p³uc lub zaka eniem skóry i tkanek miêkkich dni. Przy stosowaniu ni szych dawek, np. 2 razy 200 mg wystêpuje ryzyko rozwiniêcia opornoœci. Wœród 24 badanych ochotników z umiarkowan¹ niewydolnoœci¹ nerek (klirens kreatyniny ml/min) nie zaobserwowano efektu nefrotoksycznego, podobnie jak nie zaobserwowano efektu hepatotoksycznego u osób z ³agodn¹ i umiarkowan¹ niewydolnoœci¹ w¹troby. U pacjentów przewlekle dializowanych klirens linezolidu wzrasta o 80 proc. w porównaniu z osobami niedializowanymi. Sugeruje siê wiêc podawanie linezolidu bezpoœrednio po zakoñczeniu hemodializy lub podanie dodatkowej dawki 200 mg w momencie zakoñczenia dializ [14]. Linezolid powinien byæ podawany we wlewie min. Doustnie mo e byæ podawany w postaci tabletek lub granulatu. Lek mo na przyjmowaæ niezale nie od posi³ków (jedynym ograniczeniem jest zmniejszenie w diecie zawartoœci tyraminy, ze wzglêdu na dzia³anie adreno- i serotoninergiczne). Linezolid jest lekiem doœæ dobrze tolerowanym. Jego najczêstsze dzia- ³anie niepo ¹dane to: biegunka (ok. 8 proc.), bóle g³owy (6,5 proc.), md³oœci (6,2 proc.) i wymioty (3,7 proc.). Ma³op³ytkowoœæ, liczba p³ytek poni ej 75 proc. dolnej granicy normy wystêpuje u 2,4 proc. pacjentów. Do ma³op³ytkowoœci mo e dochodziæ gdy lek stosowany jest d³u ej ni 14 dni. Po odstawieniu leku liczba p³ytek najczêœciej normalizuje siê. Bior¹c pod uwagê, e po linezolidzie mo e dojœæ do niedokrwistoœci i leukopenii (znacznie rzadziej jednak ni ma³op³ytkowoœci) bierze siê pod uwagê przejœciow¹ hipoplazjê szpiku. Niektórzy badacze sugeruj¹ równie immunizacyjny charakter ma³op³ytkowoœci (w szpiku kostnym stwierdzano obecnoœæ prawid³owych magakariocytów oraz wzrost liczby p³ytek po leczeniu immunoglobulinami) [15]. Warto jednak dodaæ, e czêstoœæ wystêpowania ma³op³ytkowoœci po linezolidzie jest porównywalna do czêstoœci wystêpowania ma³op³ytkowoœci indukowanej stosowaniem wankomycyny [16]. Linezolid jest s³abym inhibitorem monoaminooksydazy, dlatego mo e nasiliæ dzia³anie leków adrenergicznych i serotoninergicznych, Wspó³czesna Onkologia np. podawany z aminami sympatykomimetycznymi mo e prowadziæ do wzrostu ciœnienia têtniczego. Jednak jak dot¹d nie obserwowano powa - niejszych nastêpstw tych interakcji. Opisywano przypadki pobudzenia, gor¹czki lub tachykardii u osób przyjmuj¹cych jednoczeœnie z linezolidem selektywne inhibitory zwrotnego wch³aniania serotoniny [17]. Opornoœæ na linezolid zdarza siê rzadko, ale izolowano ju szczepy gronkowców i enterokoków (zw³aszcza E. faecium) opornych na linezolid. W Polsce do 2000 r. (przed wprowadzeniem linezolidu do obrotu) nie zidentyfikowano ani jednego szczepu opornego. Do wrzeœnia 2003 r. zidentyfikowano w Polsce pojedyncze przypadki opornych na omawiany lek enterokoków (zazwyczaj w posiewach ka³u) dane nie s¹ jeszcze opracowane. W 2002 r. w Wielkiej Brytanii wyizolowano 3 pierwsze szczepy opornych na linezolid enterokoków (E. faecium i1e. faecalis) pierwotnie wra liwych [18]. Podobne doniesienia pochodz¹ ze szpitali w Stanach Zjednoczonych [19]. Amerykañska Agencja ywnoœci i Leków uzna³a nastêpuj¹ce wskazania do stosowania linezolidu: wewn¹trzszpitalne zapalenie p³uc wywo- ³ane przez S. aureus (w tym MRSA) oraz penicylinowra liwe S. pneumoniae, infekcje VRE oraz zaka enia skóry i tkanek miêkkich powodowanych przez gronkowce (w tym MRSA) i paciorkowce. STREPTOGRAMINY Antybiotyki z grupy streptograminy zosta³y odkryte 40 lat temu. Dopiero jednak w ostatnich latach nabra³y znaczenia w praktyce klinicznej, g³ównie za spraw¹ stworzenia preparatu sk³adaj¹cego siê z dwóch synergistycznie dzia³aj¹cych antybiotyków streptograminowych chinupristyny i dalfopristyny pod nazw¹ synercid. Lek ten hamuje syntezê bia³ka w fazie wyd³u ania ³añcucha polipeptydowego, a synergizm jego sk³adników polega na tym, e dalfopristyna zmienia konformacjê bakteryjnego rybosomu, zwiêkszaj¹c je-

4 Nowe antybiotyki go powinowactwo do chinupristyny [20]. Pomimo i obydwa przedstawione sk³adniki dzia³aj¹ bakteriostatycznie, efekt ich wspólnego dzia³ania jest czêsto bakteriobójczy. Lek mo e byæ aktywny, nawet jeœli bakteria jest oporna na jeden z jego sk³adników [21]. Synercid jest aktywny przede wszystkim wobec gronkowców: S. aureus (w tym MRSA) oraz gronkowców koagulazoujemnych (w tym metycylinoopornych). Skutecznoœæ synercidu w wewn¹trzszpitalnym zapaleniu p³uc wywo³anym przez gronkowce jest porównywalna do skutecznoœci wankomycyny. W przypadku gronkowców metycylinowra liwych odpowiedÿ kliniczn¹ obserwowano u 66,7 proc. osób po zastosowaniu synercidu i 58,1 proc. po zastosowaniu wankomycyny. Ni szy odsetek odpowiedzi klinicznych obserwowano w przypadku infekcji MRSA, wynosi³ on odpowiednio: 30,9 proc. i 44,4 proc. [22]. Synercid dzia³a na paciorkowce: S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae i paciorkowce zieleniej¹ce. E. faecium (w tym VRE) jest wra liwy wobec streptogramin, w przeciwieñstwie do E. faecalis, który wykazuje naturaln¹ opornoœæ. Odsetek wyleczeñ (odpowiedÿ kliniczna i mikrobiologiczna) w przypadku VRE wynosi œrednio 65 proc. [23]. W Stanach Zjednoczonych jako g³ówne wskazania do stosowania chinupristyny/dalfopristyny uznaje siê powa ne infekcje VRE oraz powik³ane zaka enia skóry i tkanek miêkkich powodowane przez paciorkowce z grupy A oraz gronkowca z³ocistego metycylinowra liwego. Niektórzy autorzy uznaj¹ równie za wskazanie wewn¹trzszpitalne zapalenie p³uc. Synercid podaje siê do ylnie w 5 proc. glukozie w dawce 7,5 mg/kg co 8 godz. przez 7 10 dni. Synercid rozk³adany jest do kilku metabolitów. Tylko 2 proc. dalfopristyny i 5 proc. chinupristyny ulega wydaleniu z moczem w niezmienionej postaci. Okres pó³trwania leku wynosi 0,5 1 godz. Chinupristyna/dalfopristyna powoduje stosunkowo du o dzia- ³añ niepo ¹danych. U ok. 18 proc. pacjentów dochodzi z tego powodu do przerwania leczenia. Najczêstszym dzia³aniem niepo ¹danym jest odczyn w miejscu wstrzykniêcia leku. Czêstoœæ reakcji ylnych po jednorazowym wlewie wynosi ok. 50 proc. Bóle miêœni i/lub bóle stawów wystêpuj¹ u ok proc. pacjentów, hiperbilirubinemiê (5 razy powy- ej normy) obserwowano u 5,5 proc. pacjentów. Do innych dzia³añ niepo- ¹danych nale ¹ nudnoœci, wymioty, jednak nie stanowi¹ one istotnego problemu klinicznego. Opisywano te przypadki hiponatremii i niedokrwistoœci [24]. Cinupristyna/dalfopristyna jest inhibitorem cytochromu P 450 (3A4), w konsekwencji mo e on hamowaæ metabolizm wielu leków (np. midazolamu, cyklosporyny). Opornoœæ gronkowców jest stosunkowo niewielka i dotyczy przede wszystkim gronkowców koagulazoujemnych. W pracy John MA i wsp. przedstawili wyniki lekowra liwoœci 658 szczepów gronkowców koagulazoujemnych, opornoœæ na chinupristynê/dalfopristynê wyst¹pi³a u 15 pacjentów 2,3 proc. przypadków [25]. Zaobserwowano, e jeœli szczepy gronkowców wra liwe by³y na linkomycynê pozostawa³y wra liwe równie na synercid, który dzia³a³ wówczas bakteriobójczo. W przypadku szczepów o tzw. opornoœci MLSB (Macrolide-Lincosamide-Streptogramin B resistant) synercid dzia³a³ bakteriostatycznie [26]. Opornoœæ typu MLSB mo e byæ konstytutywna dla danego szczepu lub wyindukowana. Opornoœæ indukowana dotyczy najczêœciej paciorkowców i enterokoków. Opornoœæ na E. faecium wynosi 0,2 13,2 proc. Opornoœæ paciorkowców jest bardzo niska i wynosi <1 proc. przypadków [27]. Poznano jak dotychczas kilka mechanizmów opornoœci na chinupristynê/dalfopristynê, dochodzi m.in. do usuwania antybiotyku z komórki bakteryjnej oraz enzymatycznego rozk³adu antybiotyku. 55 INNE ANTYBIOTYKI Daptomycyna Daptomycyna jest przedstawicielem nowej grupy antybiotyków lipopeptydowych. Jest ona aktywna wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym opornych na inne stosowane antybiotyki, tj. MRSA, VRE oraz gronkowce z³ociste oporne na glikopeptydy. Lek dzia³a bakteriobójczo, uszkadzaj¹c œcianê komórkow¹. W Polsce nie jest jeszcze stosowany. We wrzeœniu 2003 r. w Stanach Zjednoczonych zaaprobowano jako wskazanie ciê - kie zaka enia skóry i tkanek miêkkich [28]. Jest zbyt wczeœnie na ustalenie jego pozycji w leczeniu zaka eñ bakteriami Gram-dodatnimi (wiêkszoœæ informacji o skutecznoœci pochodzi z badañ in vitro), ale mo e on byæ bardzo cennym lekiem, zw³aszcza e pojawia siê opornoœæ na linezolid i synercid. Tigilcycline (GAR-936) Tigilcycline jest to lek nale ¹cy do grupy glicycyklin (III generacja tetracyklin). Jest on obecnie w fazie badañ klinicznych. Wiadomo, e jest aktywny wobec MRSA, VRE, streptokoków opornych na penicyliny, bakterii Gram-ujemnych oraz bakterii beztlenowych opornych na inne tetracykliny. Jego status w lecznictwie bêdzie zale a³ od stopnia narastania opornoœci [29]. Faropenem Faropenem to lek doustny, nale- ¹cy do klasy penemów, bêd¹cych strukturaln¹ hybryd¹ penicyliny i cefalosporyny. Znajduje siê w fazie badañ klinicznych. Jest aktywny wobec szerokiego zakresu bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych i beztlenowych. Dotychczas przeprowadzono niewiele badañ porównuj¹cych skutecznoœæ faropenemu w zestawieniu z cefalosporynami i karbapenemami [30]. Cefpirome Cefpirome to cefalosporyna IV generacji, aktywna zarówno wobec bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych. Jest bardziej skuteczny wobec bakterii z rodzaju Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Proteus sp.) i bakterii Gram-dodatnich (gronkowce, enterokoki) ni cefalosporyny III gene-

5 56 racji. Wykazuje porównywaln¹ skutecznoœæ wobec Pseudomonas aeruginosa jak ceftazidim [31]. W terapii empirycznej posocznic jego skutecznoœæ porównywalna jest do Tazocinu [32]. Dodatkow¹ zalet¹ cefpiromu jest dobra penetracja do tkanek miêkkich. Chinolony III i IV generacji W Polsce dostêpny jest jeden chinolon III generacji lewofloksacyna (jest on aktywn¹ postaci¹ ofloksacyny chinolonu II generacji). Jest on aktywny wobec bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich. Jednak jego aktywnoœæ wobec bakterii Gram-dodatnich jest tylko nieznacznie wy sza od ofloksacyny. Do wskazañ do stosowania lewofloksacyny zalicza siê: zewn¹trzszpitalne zapalenia p³uc, zaostrzenie przewlek³ej obturacyjnej choroby p³uc, ostre zapalenia zatok obocznych nosa oraz zaka enia skóry i tkanek miêkkich. Porównywano skutecznoœæ lewofloksacyny ze skutecznoœci¹ kotrymoksazolu lub efektu placebo w terapii empirycznej chorych z neutropeni¹. Czêstoœæ wystêpowania infekcji by³a statystycznie ni sza w grupie chorych otrzymuj¹cych lewofloksacynê [33]. Jedynym chinolonem IV generacji zarejestrowanym w Polsce jest moksifloksacyna (Avelox). Jest to lek o najwy szej aktywnoœci przeciwbakteryjnej spoœród stosowanych chinolonów. Jest aktywny wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym MRSA i E. faecalis, pneumokoków opornych na ciprofloksacynê oraz atypowych drobnoustrojów oddechowych. Zalet¹ obu przedstawionych chinolonów jest to, e nie s¹ metabolizowane w w¹trobie przez enzymy cytochromu P-450. Tak wiêc nie podwy szaj¹ stê enia innych leków, bêd¹cych substratami tych enzymów, np. leków przeciwdepresyjnych i metyloksantyn. Ze wzglêdu na szybko narastaj¹c¹ opornoœæ bakterii na chinolony II generacji zastosowanie chinolonów III i IV generacji musi byæ bardzo ostro ne. PODSUMOWANIE W zwi¹zku z narastaj¹c¹ opornoœci¹ na wankomycynê oraz wzrostem czêstoœci infekcji enterokokowych, zarówno streptograminy, jak i oksazolidynony jawi¹ siê jako szczególnie cenne grupy leków. Ka da z nich ma wady i zalety. Stosunkowo du a liczba dzia³añ niepo ¹danych (zw³aszcza bóle kostno-miêœniowe, wymagaj¹ce redukcji dawki antybiotyku lub stosowania leków przeciwbólowych), ryzyko indukowania opornoœci (dotyczy to zw³aszcza enterokoków), niemal ca³kowita naturalna opornoœæ na E. faecalis to wady synercidu. W zwi¹zku z tym lek ten nadaje siê do stosowania jedynie w w¹skiej grupie chorych, którzy nie mog¹ byæ leczeni za pomoc¹ innych leków przeciwbakteryjnych (m.in. w przypadkach szczepów VRE lub MRSA opornych na linezolid). Do wad linezolidu zaliczyæ mo na pojawienie siê opornoœci na ten antybiotyk oraz ryzyko wyst¹pienia wtórnej mielosupresji (choæ nie czêstsze ni po zastosowaniu wankomycyny). Porównuj¹c obydwa przedstawione leki wydaje siê, e linezolid ma przewagê nad synercidem: ma wiêkszy zakres dzia³ania (jest skuteczny równie wobec E. faecalis), rzadziej wystêpuj¹ dzia³ania niepo- ¹dane oraz mo na go podawaæ doustnie, co oprócz zwiêkszenia komfortu pacjenta obni a koszty terapii. Inne nowe antybiotyki nie maj¹ jeszcze okreœlonej pozycji w lecznictwie. PIŒMIENNICTWO 1. Centers for disease Control and Prevention. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin United States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51: Emori TG, Gaynes RP. An overiew of nosocomial infections, including the role of the microbiology laboratory. Clin Microbiol Rev 1993; 6: Wood AJ. Vancomycin-Resistant Enterococcal Infections. New England J Med 2000; 342: Nobel WC, Virani Z, Cree RG. Co-transfer of vancomycin and other resistant genes from Enterococcus Faecalis NCTC to Staphylococcus aureus. FEMS Microbiol Lett 1992; 72 (2): Bradley SJ, Wilson ALT, Allen MC, et al. The control of hyperendemic Wspó³czesna Onkologia glycopeptide-resistant Anterococcus spp. On a haematology unit by changing antibiotic usage. J Antimicrob Chemother 1999; 28: Rybak MJ, Hershberger E, Moldovan T, et al. In vitro activities of daptomycin, vancomycin, linezolid and quinopristin-dalfopristin against staphylococci and enterococci, including vancomycin- intermediate and- resistant strains. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: Leach TS, Kaja RW, Eckert SM, et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of MRSA infections: results of a randomized phase III trial (abstract). I Invest Med 1998; 46: 276A. 8. Wunderink R, Rello J, Cammarata K, Vcroos-Dobrera R, Kollef M. Linezolid vs Vancomyvin Analysis of two double- -blind studies of patients with mehicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumoniae. CHEST 2003; 124 (5): Pharmacia and Upjohn Company: Linezolid for the treatment of vancomycin-resistant enterococcal infections: a double-blind trial comparing 600 mg linezolid every 12 hours with 200 mg linezolid every 12 hours (Data on file Kalamazoo, MI, 1999). 10. Cammarata SK, Hempsall KA, Timm JA, et al. Linezolid is superior to cephalosporins in treatment ofpatients with bacteremic Streptococcus pneumoniae community-aquired pneumonia (abstract). Am Jresp rt Care Med 2000; 161 Pt 2 suppl. A Stalker DJ, Wajszczuk CP, Batts DH. Linezolid safety, tolerance and pharmacokinetics following oral dosing twice daily for 14,5 days (abstract). 37 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997; 28, Toronto Conte Jr JE, Golden JA, Kipps JE, et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid (abstract). 40 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000 Sep; 17-20: Toronto Hachem R, Afif C, Gokaslan Z, Raad I. Successful treatment of vancomycin resistant Enterococcus meningitis with linezolid. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2001; 20: Brier ME, Stalker DJ, Aronoff GR, et al. Pharmacokinetics of linezolid in subjects with varying degrees of renal function and ondialysis (abstract). I Invest Med 1998; 46: 276A. 15. Bernstein WB, et al. Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia. Annals of Pharmacotherapy 2003; 37 (4): Nasraway S, Shorr A, Kuter D, Grady N, Le V, Cammarata S. Linezoid does

6 Nowe antybiotyki not increase the risk of thrombocytopenia in patients with nosocomial pneumonia: comparative analysis of linezolid and vancomycin use. Clin Inf Dis 2003; 23: Wigen CL, Goetz MB. Serotonin syndrome andlinezolid. Clin Infect Dis 2002; 34: Auckland C, Teare L, et al. Linezolidresistant enterococci: report of the first isolates in the United Kingdom. J of Antimicrob Chem 2002; 50 (5): Rahim S, Pillai SK, Gold HS, Venketaraman L, Inglima K, Press RA. Linezolid-resistant, vancomycin-resistant Enterococcus faecium infection in patients without prior exposure to linesolid. Clinical Infectious Disease 2003; 36 (11): E Cocito C, et al. Inhibition of protein syntyhesis by streptogramins and related antibiotics. I Antimicrob Chemother 1997; 39 (Suppl) 1: Eliopoulos G. Qinupristin-dafopristin and linezolid: evience and opinion. Cl Inf Disease 2003; 36: Fagon JY, Patrick H, Haas DW, et al. Treatment of Gram-positive nosocomial pneumonia, prospective randomized comparison of quinupristin. dalfopristin versus vancomycin. Am J Resp Crit Care Med 2000; 161: Winston DJ, Emmanouillides C, Kroeber A, et al. Quinupristin/dalfopristintheratherapy for infections due to vancomyccin-resistat Enterococcus faecium. Clin Infect Dis 2000; 30: Lounay O, Chemlal K, et al. Severe reversible reticulocytopenic anemia associated with quinupristin/dalfopristin RP59500 therapy. Clin Infect Dis 1997; 25: Iohn MA, Petch C, Hussain Z. In vitro activity of quinupristin/dalfopristin, linezolid, telithromycin and comparator antimicrobial agents against 13 species ofcoagulase-negative staphylococci. J of Antimicrob Chem 2002; 50 (6): Fuchs PC, Barry AL, Brown SD. Bacteridical activity of quinupristin/dalfopristin against Staphylococcus aureus: clindamycin susceptibility as a surrogate indicator. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: Jones RN, Ballow CH Biedenbach DJ, et al. Antimicrobial activity of quinupristin/dalfopristin (RP 59500, Synercid) tested against over recent clinical isolates from 200 medilal centers in the United States and Canada. Diagn Microbiol INFECT Dis 1998; 31: Tedesco KL, Rybak MJ. Daptomycin. Pharmacotherapy 2004; 24 (1): Petersen PJ, Jacobus NV, Weiss WJ, Sum PE, Testa RT. In vitro and in vivo antibacterial activities of a novel glycylcline, the 9-t-butylglycylamido 57 derivative of minocycline (GAR-936). Antimicrob Agents Chemother 1999; 43 (4): Dalhoff A, Nasu T, Okamoto K. Betallactamase stability of faropenem. Chemotherapy 2003; 49 (5): Hafeez S, Izhar M, Ahned A, Zafar A, Naeem M. In-vitro antimicrobial activity of Cefpirome: a new fourth generation cephalosporin against clinicallysignificant bacteria. J Pak Med Assoc 2000; 50 (8): Bauduer F, Cousin T, Boulat O, et al. A randomized prospective multicentre trial of cefpirome versus piperacillin-tazobactam in febrile neutropenia. Leuk Lymphoma 2001; 42 (3): Escudero G, Martin G, Garrido G, et al. A prospective, controlled, non randomized study of three cohorts to test the effectiveness of two antibiotics levofloxacin and cotrimoxazol on antibacterial prophylaxis in neutropenic patients. Med Clin (Barc) 2003; 120 (9): ADRES DO KORESPONDENCJI lek. Krzysztof M¹dry Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademia Medyczna SP CSK ul. Banacha 1a Warszawa