Autoimmunologiczna proteinoza pęcherzyków płucnych opis przypadku

Transkrypt

1 PRACA KAZUISTYCZNA ORYGINALNA Anna Stokłosa 1, Elżbieta Radzikowska², Inga Barańska 3, Renata Langfort 4, Adam Nowiński 1, Dariusz Kamiński 1, Dorota Górecka 1 1 II Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. D. Górecka ²III Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Kazimierz Roszkowski-Śliż 3 Zakład Radiologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie P.o. Kierownika Zakładu: dr I. Bestry 4 Zakład Patomorfologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Kierownik: dr n. med. R. Langfort Autoimmunologiczna proteinoza pęcherzyków płucnych opis przypadku Autoimmunological pulmonary alveolar proteinosis case report Abstract Autoimmunological pulmonary alveolar proteinosis (APAP) is a rare interstitial lung disease with abnormal surfactant homeostasis. Autoimmunological pulmonary alveolar proteinosis is diagnosed most often in the third or fourth decade of life. Predominant symptoms are dyspnea and cough. In most cases, disease is mild but in more severe cases when dyspnea limits patient physical activity a treatment is required. The most common treatment procedure is a whole-lung lavage. We present a case study of 37 years old woman with the patchy consolidations in the chest radiograph. High resolution computed tomography (HRCT) image suggested hipersensivity pneumonitis. At the beginning due to limited disease symptoms no specific proceedings was implemented. After two year follow-up of non-resolving pulmonary changes the decision about open lung biopsy was made. On the basis of histological examination of samples and presence of anty GM-CSF antibodies the diagnosis of autoimmunological pulmonary alveolar proteinosis was established. Key words: proteinosis, interstitial lung disease, GM-CSF Pneumonol. Alergol. Pol. 2012; 80, 1: Streszczenie Autoimmunologiczna proteinoza pęcherzyków płucnych (APAP) jest rzadką chorobą śródmiąższową płuc. U jej podstawy leżą zaburzenia w przemianie surfaktantu. Rozpoznawana jest najczęściej w 3. lub 4. dekadzie życia, a najczęstszymi objawami są kaszel i duszność. Przebieg choroby jest na ogół łagodny. Najbardziej zaawansowane przypadki, w których duszność prowadzi do ograniczenia codziennej aktywności, wymagają leczenia. Leczeniem z wyboru jest wówczas płukanie całych płuc. W prezentowanej pracy przedstawiono przypadek 37-letniej kobiety, u której przypadkowo stwierdzono zmiany rozsiane na zdjęciu przeglądowym klatki piersiowej. W tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) obraz zmian początkowo sugerował alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Ze względu na skąpoobjawowy przebieg choroby oraz nieznaczne nieprawidłowości w badaniach czynnościowych układu oddechowego nie rozszerzono diagnostyki, pozostawiając chorą w obserwacji. Ze względu na utrzymywanie się zmian radiologicznych w okresie 2-letniej obserwacji zadecydowano o wykonaniu otwartej biopsji płuca. Na podstawie badania histopatologicznego oraz obecności przeciwciał przeciwko czynnikowi stymulującemu tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) rozpoznano APAP. Słowa kluczowe: proteinoza, choroba śródmiąższowa, GM-CSF Pneumonol. Alergol. Pol. 2012; 80, 1: Adres do korespondencji: lek. Anna Stokłosa, II Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie, ul. Płocka 26, Warszawa, tel.: (22) , faks: (22) , a.stoklosa@igichp.edu.pl Praca wpłynęła do Redakcji: r. Copyright 2012 Via Medica ISSN

2 Anna Stokłosa i wsp., Autoimmunologiczna proteinoza pęcherzyków płucnych Wstęp Proteinoza pęcherzyków płucnych (PAP, pulmonary alveolar proteinosis) jest rzadką chorobą śródmiąższową płuc. Częstość jej występowania wynosi 1 przypadek/2 mln osób. Przyczyną choroby są zaburzenia w przemianie surfaktantu, czynnika odpowiedzialnego za odpowiednie napięcie powierzchniowe w pęcherzykach płucnych. W przebiegu PAP dochodzi do gromadzenia się w pęcherzykach płucnych dużych ilości fosfolipidów i białek surfaktantu, takich jak: białko A, substancje prekursorowe białka B oraz białka B, C i D barwiących się dodatnio odczynnikiem periodic acidschiff (PAS) [1]. Jednostka ta została opisana po raz pierwszy w 1958 roku przez Rosena i wsp. [2]. Wyróżnia się 3 postacie proteinozy: autoimmunologiczną, zwaną dawniej pierwotną, wtórną i wrodzoną. Najczęściej, bo w ponad 90% przypadków, występuje autoimmunologiczna postać choroby. Jej rozwój jest związany z obecnością autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi stymulującemu tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) [3]. W wyniku niedoboru GM-CSF powstaje defekt makrofagów pęcherzykowych i zaburzenia przemiany surfaktantu, prowadzące do jego gromadzenia się w pęcherzykach płucnych. Proteinoza wtórna jest związana z narażeniem na pyły nieorganiczne, stosowaniem niektórych leków (busulfan, chlorambucil) albo współistnieniem chorób nowotworowych układu krwiotwórczego lub infekcyjnych (gruźlica, AIDS). U jej podstawy leży upośledzenie funkcji lub zmniejszenie liczby makrofagów pęcherzykowych. Proteinoza wrodzona, dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, najczęściej jest związana z mutacją białek B i C surfaktantu [4], transportera ABCA3, NKX2-1 i mutacją receptora dla GM-CSF. Ma ona zmienną, często ostrą prezentację kliniczną. Autoimmunologiczna proteinoza pęcherzyków płucnych (APAP, autoimmunological PAP) dotyczy częściej mężczyzn niż kobiet. Pierwsze objawy pojawiają się najczęściej w 3. lub 4. dekadzie życia. Najczęstszymi objawami są suchy kaszel i stopniowo narastająca duszność, głównie wysiłkowa. Postać ta przebiega na ogół łagodnie. W około 25% przypadków dochodzi do samoistnej remisji, a w około 25% choroba postępuje. Przypadki, w których duszność prowadzi do ograniczenia codziennej aktywności i niewydolności oddychania, wymagają leczenia. Standardem leczniczym jest płukanie całych płuc [5]. W przypadku proteinozy autoimmunologicznej stosuje się również leczenie substytucyjne GM-CSF, drogą podskórną lub, ostatnio ocenianą jako skuteczniejszą, drogą wziewną [3, 4, 6, 7]. Metoda ta daje możliwość mniej inwazyjnego leczenia, niemniej jednak brak badań na dużych grupach chorych uniemożliwia obiektywną ocenę takiego postępowania. Ostatnio ukazały się doniesienia o skutecznym leczeniu APAP metodami prowadzącymi do zmniejszenia stężenia przeciwciał anty GM-CSF na drodze plazmaferezy [8, 9] oraz poprzez stosowanie rituksimabu, przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko antygenowi CD20 limfocytów B, który zmniejszając ich liczbę, blokuje produkcję przeciwciał [3]. Autorzy prezentują przypadek APAP o łagodnym przebiegu, rozpoznanej na podstawie badania histopatologicznego wycinka płuca. Charakter autoimmunologiczny został potwierdzony przez oznaczenie stężenia przeciwciał anty GM-CSF, które było znamiennie podwyższone. Przypadki proteinozy były już prezentowane w piśmiennictwie polskim, są one jednak nieliczne, prawdopodobnie ze względu na rzadkie występowanie choroby [10 12]. Opis przypadku Trzydziestosiedmioletnia kobieta chorująca na zespół jelita drażliwego, z wolem guzkowym tarczycy, została przyjęta w czerwcu 2007 roku do Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w celu diagnostyki zmian rozsianych. Pacjentka zgłaszała występowanie suchego kaszlu i duszności związanej z dużym wysiłkiem. Dotychczas nie leczyła się z powodu chorób przewlekłych, przy czym w przeszłości często chorowała na infekcje dróg oddechowych o łagodnym przebiegu. Pracowała w kuchni, bez narażenia na pyły i substancje toksyczne. Nigdy nie paliła tytoniu. Zmiany rozsiane stwierdzono we wrześniu 2006 roku, na zdjęciu przeglądowym (RTG) klatki piersiowej wykonanym przed planowym zabiegiem operacyjnym łagodnej torbieli gruczołu piersiowego. Przy przyjęciu chora była w stanie ogólnym dobrym. W badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. W morfologii liczba leukocytów, rozmaz i stężenie hemoglobiny były prawidłowe; liczba płytek była w dolnej granicy normy. Wskaźniki stanu zapalnego: odczyn Biernackiego i białko C-reaktywne (CRP, C reactive protein) były w granicach normy. Badaniem RTG klatki piersiowej (ryc. 1) uwidoczniono drobnoguzkowe i siateczkowate zmiany rozsiane rozmieszczone głównie w dolnych i środkowych polach płucnych. W porównaniu z badaniem z września 2006 roku widoczna była progresja zmian radiologicznych. W tomografii komputero- 83

3 Pneumonologia i Alergologia Polska 2012, tom 80, nr 1, strony A B Rycina 1. Radiogram klatki piersiowej w projekcji PA (z ) widoczne drobnoguzkowe i siateczkowate zmiany rozsiane, dominujące w polach dolnych i środkowych Figure 1. Chest X-ray (PA view) ( r.) disseminated, small reticulo-nodular opacities with predominant middle and basal distribution wej wysokiej rozdzielczości (HRCT, high resolution computed tomography) (ryc. 2 A, B] uwidoczniono zmiany śródmiąższowe o charakterze rozległych obszarów matowej szyby dominujące w polach górnych; dodatkowo widoczne były nieliczne odcinkowo pogrubiałe przegrody międzyzrazikowe. Obraz zmian sugerował alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Nie wykryto precypityn przeciwko antygenom promieniowców termofilnych ani białkom odchodów i surowicy ptaków hodowlanych. W teście 6-minutowego chodu (6 MWT, 6 minute walk test) chora przeszła dystans 523 m z początkową saturacją 97% i końcową 91%. W mechanice oddychania stwierdzono prawidłowe parametry wentylacyjne oraz miernie obniżoną zdolność dyfuzyjną dla tlenku węgla (72% w.n.). Bronchoskopowo drzewo oskrzelowe było o prawidłowym kształcie i przebiegu. Z przyczyn technicznych nie było możliwe wykonanie płukania oskrzelowo- -pęcherzykowego (BAL, bronchoalveolar lavage). Wykonano biopsję przezoskrzelową płuca, której wynik nie przyniósł rozpoznania. Z uwagi na dobry stan ogólny chorej i nieznaczne zaburzenia w badaniach czynnościowych została ona wypisana do domu z zaleceniem dalszej obserwacji. Pacjentka zgłosiła się ponownie we wrześniu 2007 roku i w lutym 2008 roku w celu wykonania Rycina 2. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (z r.); A uwidoczniono rozległe obszary o charakterze matowej szyby dominujące w polach górnych; B w polach środkowych i dolnych widoczne odcinkowo pogrubiałe przegrody międzyzrazikowe Figure 2. High resolution computed tomography ( ) A ground-glass opacities with predominant upper distribution; B thickend septal lines in the middle and lower lung fields badań kontrolnych. Uprzednio zgłaszane objawy nie nasiliły się w okresie między pobytami w szpitalu. W tomografii komputerowej uwidoczniono regresję zmian w porównaniu z badaniem z czerwca 2007 roku. Badania gazometryczne i spirometryczne były prawidłowe, w 6 MWT chora przebyła 570 m bez desaturacji. Zalecono więc dalszą obserwację. W trakcie kolejnej hospitalizacji kontrolnej, w czerwcu 2009 roku, w HRCT uwidoczniono częściową regresję zmian rozsianych w płacie dolnym lewym, więcej zmian o charakterze obszarów matowej szyby i słabo wysyconych drobnoguzkowych zmian było w płacie górnym prawym i w płacie 84

4 Anna Stokłosa i wsp., Autoimmunologiczna proteinoza pęcherzyków płucnych Rycina 3. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (z r.) w porównaniu z poprzednimi badaniami wyraźniej zaznaczony geograficzny obraz zmian oraz nakładające się na zacienienia typu matowej szyby linijne zmiany dające obraz kostki brukowej Figure 3. High resolution computed tomography ( ) in comparison with previous examinations thickend septal lines superimposed on ground-glass opacities are forming cobble stones-like area Rycina 4. Autoimmunologiczna proteinoza pęcherzyków płucnych. Pęcherzyki płucne wypełnione drobnoziarnistą, kwasochłonną treścią. Przegrody międzypęcherzykowe cienkie, bez cech przebudowy; mikrofotografia; barwienie H + E; duże powiększenie Figure 4. Autoimmunological pulmonary alveolar proteinosis. Alveolar spaces are filled with finely granular eosinophilic material. The alveolar septa are thin and preserved; microphotograph; H + E stain; high magnification. środkowym; wyraźnie widoczne były również zmiany linijne i siateczkowate dające obraz kostki brukowej (ryc. 3). W badaniach czynnościowych stwierdzono łagodne obniżenie wskaźnika dyfuzji dla tlenku węgla (65% w.n.); w 6 MWT chora przeszła zamierzony dystans (553 m), desaturując z 97% do 93%. Ze względu na utrzymywanie się zmian radiologicznych w okresie 2-letniej obserwacji zadecydowano o wykonaniu otwartej biopsji płuca, która miała miejsce w sierpniu 2009 roku. W wycinku pobranym z płata środkowego w ocenie histopatologicznej stwierdzono zachowaną strukturę miąższu płuca, bez włóknienia, z obszarami wypełnienia światła pęcherzyków przez drobnoziarnistą, kwasochłonną substancję PAS dodatnią. Obszary wypełnienia pęcherzyków poprzedzielane były fragmentami niezmienionego miąższu. Ogniskowo w świetle pęcherzyków widoczne były jasne, piankowate makrofagi (ryc. 4, 5). Obraz mikroskopowy odpowiadał PAP. Ponadto, stosując metodę Western blot, wykryto znamiennie podwyższone stężenie przeciwciał przeciwko GM-CSF, co potwierdziło autoimmunologiczną postać choroby. Chora pozostaje nadal na obserwacji, ze względu na skąpoobjawowy przebieg choroby dotychczas nie wymagała leczenia. Omówienie Rycina 5. Autoimmunologiczna proteinoza pęcherzyków płucnych. Ziarnisty materiał wypełniający pęcherzyki wykazuje PAS dodatnią reakcję; mikrofotografia; barwienie periodic acid-schiff; duże powiększenie Figure 5. Autoimmunological pulmonary alveolar proteinosis. Finely granular material stain with periodic acid-schiff (PAS); microphotograph; PAS stain; high magnification Proteinoza pęcherzyków płucnych jest chorobą rzadką, ale zwykle nie stanowi problemu diagnostycznego ze względu na charakterystyczny obraz płuc w HRTC. W naszym przypadku wstępna ocena zmian radiologicznych w płucach w HRCT sugerowała alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Przeciwko takiemu rozpoznaniu przemawiał obraz kliniczny niecharakterystyczny dla alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych, to znaczy nikłe objawy i niewielkie zaburzenia czynnościowe w połączeniu z dużymi zmianami 85

5 Pneumonologia i Alergologia Polska 2012, tom 80, nr 1, strony w HRCT. Ponadto nie wykryto przeciwciał przeciwko najczęstszym antygenom wywołującym alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Wyjściowy obraz w HRCT nie był typowy dla proteinozy, dla której charakterystyczne są obszary zacienień typu matowej szyby i zmiany siateczkowate układające się w obraz tak zwanej kostki brukowej. Obszary zajętego miąższu są wyraźnie odgraniczone od pozostałych części miąższu i tworzą tak zwany wzór geograficzny. U pacjentki z przyczyn technicznych nie udało się wykonać BAL. W badaniu tym, u chorych z proteinozą, stwierdza się zasadochłonne, pozakomórkowe złogi, barwiące się na różowo odczynnikiem PAS. Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe ma duże znaczenie w diagnostyce proteinozy i może wystarczyć do ustalenia rozpoznania proteinozy płucnej u chorych z typowym obrazem HRCT [13]. Rozpoznanie ustalono na podstawie otwartej biopsji płuca, co jest zalecane dla potwierdzenia choroby, szczególnie w przypadkach, gdy BAL jest niemożliwy do wykonania lub niekonkluzywny. W badaniu mikroskopowym wycinków z miąższu płuca u chorych z proteinozą stwierdza się, jak było w przedstawianym przypadku, wypełnienie światła pęcherzyków kwasochłonną, drobnoziarnistą treścią. Przegrody międzypęcherzykowe są cienkościenne, niezmienione. Nie obserwuje się przebudowy struktury płuca. W potwierdzeniu PAP pomocna jest reakcja histochemiczna z PAS, w której treść wypełniająca pęcherzyki wykazuje ciemnoróżowe zabarwienie [14]. Obecnie niezbędne dla ustalenia rozpoznania APAP jest oznaczenie stężenia przeciwciał anty- -GM-CSF, co wykonano w prezentowanym przypadku. Za takim rozpoznaniem u chorej przemawiały też dane kliniczne (nieobecność chorób współwystępujących, brak narażenia na pyły). W opisywanym przypadku leczenie nie zostało zastosowane ze względu na niezbyt nasilone objawy kliniczne i niewielkie odchylenia w badaniach czynnościowych. Piśmiennictwo 1. Brasch F., Birzele J., Ochs M. i wsp. Surfactant proteins in pulmonary alveolar proteinosis in adults. Eur. Respir. J. 2004; 24: Rosen S.H., Castleman B., Liebow A.A. Pulmonary alveolar proteinosis. N. Engl. J. Med. 1958; 258: Borie R., Danel C., Debrey M.P. i wsp. Pulmonary alveolar proteinosis. Eur. Respir. Rev. 2011; 20, 120: Seymour J.F., Doyle I.R., Nakata K. i wsp. Relationship of anti GM-CSF antibody concentration, surfactant protein A and B levels, and serum LDH to pulmonary parameters and response to GM-CSF therapy in patients with idiopathic alveolar proteinosis. Thorax 2003; 58: Seymour J.F., Presneill J.J. Pulmonary alveolar proteinosis. Progress in the first 44 years. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: Barraclough R.M., Gillies A.J. Pulmonary alveolar proteinosis: a complete response to GM-CSF therapy. Thorax 2001; 56: Schoch O.D., Schanz U., Koller M. i wsp. BAL findings in a patient with pulmonary alveolar proteinosis successfully treated with GM-CSF. Thorax 2002; 57: Greenhill S.R., Kotton D.N. Pulmonary alveolar proteinosis. A bench-to-bedside story of granulocyte-macrophage colonystimulating factor dysfunction. Chest 2009; 136: Luisetti M., Rodi G., Perroti C. i wsp. Plasmapheresis for treatment of pulmonary alveolar proteinosis. Eur. Respir. J. 2009; 33: Kosacka M., Dyła T., Jankowska R. Proteinoza pęcherzyków płucnych po zawodowej ekspozycji na pył bawełniany i lniany, skutecznie leczona płukaniem całych płuc. Pneumonol. Alergol. Pol. 2004; 72: Sobiecka M., Korzeniewska-Koseła M., Kuś J. Proteinoza pęcherzyków płucnych. Pneumonol. Alergol. Pol. 2000; 68: Radzikowska E., Szymańska D., Ponahajba A., Wasowska H., Rowińska-Zakrzewska E. Fosfolipoproteinoza pecherzykowa problemy etiologiczne, patogenetyczne i diagnostyczne prezentacja przypadków. Pneumonol. Alergol. Pol. 1993; 61: Bonella F., Bauer P.C., Griese M. i wsp. Pulmonary alveolar proteinosis: New insights from a single-center cohort of 70 patients. Resp. Med. 2011, doi: /j.rmed Katzenstein A.L. Katzenstein and Askin s surgical pathology of non-neoplastic lung disease. Sunders Elsevier, 2006: