Miejsce indapamidu o przedłużonym uwalnianiu w terapii nadciśnienia tętniczego

Transkrypt

1 Paweł Uruski, Andrzej Tykarski SUPLEMENT B Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Miejsce indapamidu o przedłużonym uwalnianiu w terapii nadciśnienia tętniczego Diuretyki tiazydowe są jednymi z najczęściej stosowanych leków hipotensyjnych i zajmują trwałe miejsce w terapii nadciśnienia tętniczego. Skuteczność ich działania potwierdzono w wielu badaniach, a działania niepożądane wywołane stosowaniem leków moczopędnych w znacznej mierze ograniczono poprzez wprowadzenie terapii małymi dawkami. Zarówno zalecenia ESH/ESC (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology) z 2007 roku, jak i Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2008 roku zaliczają diuretyki do leków pierwszego rzutu w terapii hipotensyjnej wraz z: b-adrenolitykami, antagonistami wapnia, inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz antagonistami receptora angiotensyny II. Amerykańskie standardy leczenia hipotensyjnego z VII Raportu JNC (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) opublikowane w 2003 roku rekomendują z kolei diuretyki jako jedyne leki pierwszego rzutu. Zalecanie diuretyków w terapii hipotensyjnej pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym jest obligatoryjne. Leki moczopędne można stosować zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego. Podawanie diuretyków jest szczególnie rekomendowane u pacjentów z niewydolnością serca, po przebytym udarze mózgu, rasy czarnej, z upośledzoną czynnością wydalniczą nerek oraz osób w podeszłym wieku (tab. I). Tiazydy i diuretyki tiazydopodobne mają największe znaczenie spośród leków moczopędnych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Leki te mają budowę sulfonamidową i działają w korowym odcinku części wstępującej pętli nefronu. Siła działania tych leków zależy od filtracji kłębuszkowej i znacznie Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Andrzej Tykarski Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego ul. Długa 1/2, Poznań tel.: (061) , faks: (061) Copyright 2009 Via Medica, ISSN Tabela I. Wskazania do stosowania diuretyków w terapii hipotensyjnej 1. Nadciśnienie tętnicze w podeszłym wieku, niskoreninowe (EWPHE, MRC-O, STOP) 2. Nadciśnienie tętnicze po 80. roku życia (HYVET) 3. Izolowane nadciśnienie skurczowe (SHEP) 4. Terapia skojarzona w nadciśnieniu tętniczym umiarkowanym, ciężkim i opornym 5. Nadciśnienie tętnicze z towarzyszącą cukrzycą w skojarzeniu z IKA (ADVANCE) 6. Nadciśnienie tętnicze z towarzyszącą niewydolnością krążenia 7. Nadciśnienie tętnicze prewencja wtórna udaru mózgu (PATS, PROGRESS) 8. Nadciśnienie tętnicze z towarzyszącą niewydolnością nerek diuretyk pętlowy 9. Nadciśnienie tętnicze z towarzyszącą osteoporozą (SHEP) spada przy przesączaniu kłębuszkowym poniżej 30 ml/min/1,73 m 2. Dodatkowym efektem tiazydów i leków tiazydopodobnych jest działanie rozkurczające mięśniówkę gładką naczyń. Farmakologia kliniczna Indapamid należy do diuretyków tiazydopodobnych i jest stosowany jako lek hipotensyjny w Europie od 1974 roku, a w Stanach Zjednoczonych od 1983 roku. Chemicznie indapamid jest indolową pochodną chlorsulfonamidu. Dzięki zastąpieniu pierścienia tiazydowego pierścieniem metyloindolowym uzyskano zwiększenie rozpuszczalności w tłuszczach w stosunku do klasycznych tiazydów. Indapamid jest wchłaniany z przewodu pokarmowego w ciągu 0,5 1 godziny, a jego biodostępność wynosi około 100%. W organizmie wiąże się z białkami osocza i anhydrazą węglanową czerwonych krwinek. Okres półtrwania indapamidu wynosi godzin, a wydalany jest przez nerki i z żółcią głównie w postaci nie- B1

2 nadciśnienie tętnicze rok 2009, Suplement B aktywnych metabolitów. W celu uzyskania optymalnego stężenia leku w ustroju oraz 24-godzinnego czasu działania opracowano tabletkę indapamidu o przedłużonym uwalnianiu. Początkowo lek stosowano w dawce 2,5 mg w postaci tabletek o szybkim uwalnianiu, aktualnie głównie podaje się go w dawce 1,5 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Na działanie hipotensyjne indapamidu składa się kilka mechanizmów. Miejsce działania tego leku to głównie nerki, gdzie nasila diurezę i natriurezę, oraz naczynia tętnicze, na które indapamid działa rozszerzająco. Pierwszy mechanizm powoduje zmniejszenie wolemii i stężenia sodu w organizmie, natomiast drugi zmniejsza opór obwodowy. Indapamid wywiera działanie diuretyczne przez hamowanie resorbcji zwrotnej sodu w proksymalnym odcinku kanalików dalszych. Tym samym zwiększa wydalanie sodu i chlorków z moczem oraz w mniejszym stopniu potasu i magnezu, podwyższając w ten sposób objętość wydalanego moczu i wywołując efekt hipotensyjny. Jednak hipotensyjne działanie indapamidu wiąże się w głównej mierze z mechanizmem wazodylatacyjnym. Na działanie naczynio-rozszerzające indapamidu składa się wiele elementów. Między innymi lek ten zmniejsza transport zewnątrzkomórkowych jonów wapniowych przez błonę komórkową, wpływa na uwalnianie wapnia z retikulum endoplazmatycznego i wiąże się z kanałami wapniowymi błony komórkowej. Ponadto indapamid może redukować zawartość sodu w komórkach mięśni gładkich tętnic, zmniejsza odpowiedź na endogenne związki zwężające naczynia (prostaglandyna F 2 ) oraz prawdopodobnie zwiększa stężenie prostaglandyny E 2 rozszerzającej naczynia. Indapamid wykazuje znacznie mniejszy negatywny wpływ na metabolizm lipidów i glukozy w porównaniu z klasycznymi diuretykami tiazydowymi. Dzięki tym właściwościom może być bezpiecznie stosowany w szerszej grupie chorych z nadciśnieniem tętniczym, u których diuretyki tiazydowe nie są wskazane jako optymalne leki hipotensyjne. Ponadto wykazano ochronny i pozytywny wpływ indapamidu na powikłania narządowe wywołane nadciśnieniem tętniczym. Jak dowodzi wiele badań, protekcyjne działanie indapamidu wiąże się z jego licznymi właściwościami pozahipotensyjnymi. Rycina 1. Wzór chemiczny indapamidu Budowa chemiczna Idapamid, 4-chloro-N-(2-metylo-indolo)3-sulfamoilbenzamid, jest indolową pochodną chlorsulfonamidu. Krystaliczny proszek o ciężarze cząsteczkowym 365,8 rozpuszczony w wodzie jest słabym kwasem. Zarówno indapamid, jak i tiazydy zawierają sulfonamidowy pierścień o-chlorobenzenu, lecz w indapamidzie pierścień tiazydowy zastąpiono pierścieniem metyloindolowym (ryc. 1), co zwiększyło jego rozpuszczalność w tłuszczach (5 80-krotnie większa niż tiazydów). Farmakokinetyka Indapamid jest wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym w czasie od 30 minut do 1 godziny. Przyjmowanie pokarmów ma niewielki wpływ na parametry farmakokinetyczne i nie niesie ze sobą następstw klinicznych. Dostępność biologiczna leku wynosi prawie 100% i nie ulega zmianie pod wpływem leków zobojętniających. W krwi indapamid wiąże się z białkami w około 76 79% i czerwonymi krwinkami. Stężenia we krwi są wyższe (2 4-krotnie) niż stężenia w osoczu w wyniku silnego, ale odwracalnego wiązania z anhydrazą węglanową erytrocytów. Wolna frakcja indapamidu w osoczu wynosi około 20%. Lek jest lipofilny i w związku z tym dobrze przenika do tkanek pozanaczyniowych. Objętość dystrybucji zależy od analizowanego medium: około 25 l w odniesieniu do stężeń we krwi lub około 94 l do stężeń w osoczu. Okres półtrwania indapamidu wynosi godzin, lek jest metabolizowany przez wątrobę do glukuronianów i związków siarki. Główne metabolity we krwi to 2,3-dehydroindapamid i 5-hydroksyindapamid, w moczu: kwas 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowy i 5-hydroksyindapamid, głównie w postaci sprzężonej z glukoronianami, oraz w kale 5-hydroksyindapamid. Działanie metabolitów jest prawie takie samo jak niezmienionego leku, więc metabolity przyczyniają się do ogólnego efektu indapamidu. Jedynie 5 7% podanego preparatu jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Indapamid jest wydalany głównie przez nerki (70%) i z żółcią (22%) w postaci nieaktywnych metabolitów. Stan stacjonarny ustala się w organizmie po 7 dniach podawania leku (tab. II). Początkowo indapamid stosowano w postaci o szybkim uwalnianiu w dawce 2,5 mg, jednak efekt hipotensyjny nie obejmował pełnej doby, a w związku ze stosowaną dawką stosunkowo często dochodziło do hipokaliemii. W celu uzyskania optymalnego stężenia B2

3 Paweł Uruski, Indapamid Tabela II. Główne farmakokinetyczne parametry (średnia [SD]) indapamidu o przedłużonym uwalnianiu 1,5 mg Parametr Indapamid o przedłużonym uwalnianiu 1,5 mg Pojedyncza Powtarzane dawka dawkowanie* t max (godz.) 12,3 (4,0) 11 (7) t 1/2z (godz.) 14,8 (2,8) 19,2 (9,7) C max [mg/l] 26,4 (9,5) 58,1 (20,2) AUC t [mg/l godz.] 839 (187) 1089 (310) t 75 (godz.) 15,3 (6,1) 16,4 (7,4) C min [mg/l] 38,5 (9,9) *powtarzane dawki: 7 dni AUC ô (area under curve) pole pod krzywą: stężenie we krwi czas pomiędzy dwoma dawkamim, tj. 24 godz.; C max maksymalne stężenie w surowicy; C min minimalne stężenie w surowicy; t max czas do osiągnięcia C max; SD (standard deviation) odchylenie standardowe; t 1/2z biologiczny okres półtrwania; t 75 czas, w którym stężenie indapamidu w surowicy przekroczy 75% C max; leku w ustroju oraz 24-godzinnego czasu działania opracowano postać o przedłużonym uwalnianiu. Postać ta składa się z hydrofilnego podłoża, charakteryzującego się dużą lepkością, co umożliwia uwalnianie leku przez 24 godziny i zapewnia niewielkie zmiany stężenia leku w osoczu (ryc. 2). Postać o przedłużonym uwalnianiu ma dłuższy czas osiągnięcia maksymalnego stężenia, który pozostaje na względnie stałym poziomie i nie wykazuje wzrostu do wartości szczytowej. Postać o przedłużonym uwalnianiu nie wpływa na okres biologicznego półtrwania leku we krwi i w osoczu. Pozostałe właściwości farmakokinetyczne indapamidu o przedłużonym uwalnianiu pozostają również niezmienione w stosunku do indapamidu o szybkim uwalnianiu. Parametry farmakokinetyczne indapamidu nie ulegają zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek. Lek akumuluje się w niewielkiej ilości, prawdopodobnie z powodu zwiększonej eliminacji z żółcią. Jednak siła działania indapamidu zależy od filtracji kłębuszkowej i znacznie spada przy współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR, glomerular filtration rate) poniżej 30 ml/min/1,73 m 2, w związku z tym stosowanie indapamidu w niewydolności nerek z GFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 nie znajduje uzasadnienia. Interakcje lekowe Indapamid zmniejsza wydalanie litu z moczem, co może prowadzić do wzrostu stężenia litu w surowicy i przedawkowania preparatów litu. Z tego powodu nie powinno łączyć się soli litu z lekami moczopędnymi. U pacjentów leczonych solami litu, u których konieczne jest zastosowanie diuretyków, należy regularnie oznaczać stężenie litu w surowicy i odpowiednio modyfikować dawki. Hipokaliemia związana z działaniem diuretyków może być czynnikiem usposabiającym do wystąpienia torsades de pointes, w związku z tym nie powinno łączyć się z indapamidem leków wpływających na rytm serca powodujących torsades de pointes (astemizol, bepridil, erytromycyna stosowana dożylnie, halofantryna, pentamidyna, sultopiryd, terfenadyna, winkamina). Indapamid należy ostrożnie podawać pacjentom przyjmującym inne leki powodujące hipokaliemię, takie jak amfoterycyna B, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (podawane ogólnie), tetrakozaktyd oraz osmotycznie czynne leki przeczyszczające. Ostrożność w podawaniu indapamidu oraz regularna kontrola elektrolitów w surowicy Rycina 2. Przedłużona kontrola ciśnienia w trakcie terapii indapamidem o przedłużonym uwalnianiu 1,5 mg B3

4 nadciśnienie tętnicze rok 2009, Suplement B krwi zalecane są również u pacjentów przyjmujących preparaty naparstnicy. Hipokaliemia usposabia do rozwoju działań niepożądanych u osób długotrwale leczonych preparatami naparstnicy. Z indapamidem ostrożnie należy łączyć niesteroidowe leki przeciwzapalne, ponieważ ich działanie może osłabiać właściwości hipotensyjne indapamidu. Baklofen zwiększa hipotensyjne działanie indapamidu. Pacjenci przyjmujący sole wapnia wraz z indapamidem narażeni są na wystąpienie hiperkalcemii w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia przez nerki. Kortykosteroidy podawane ogólnie zwiększają retencję sodu i wody w ustroju, co może powodować zmniejszenie działania hipotensyjnego indapamidu. Przyjmowanie neuroleptyków i trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych może nasilać hipotensyjne działanie idapamidu. Leki te wpływają również na ryzyko wystąpienia hipotonii ortostatycznej. Racjonalne wydaje się skojarzenie indapamidu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (amilorid, spironolakton, triamteren), jednak należy pamiętać o możliwości wystąpienia hipokaliemii, a u osób z cukrzycą i niewydolnością nerek hiperkaliemii. W związku z tym w trakcie terapii tymi lekami należy monitorować stężenie potasu w surowicy. Należy ostrożnie stosować indapamid w połączeniu z cyklosporyną, ponieważ istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy, bez zmiany stężenia cyklosporyny przy prawidłowych parametrach gospodarki wodno-elektrolitowej. Mechanizm działania hipotensyjnego Mimo wielu lat stosowania i znacznej liczby badań mechanizm działania hipotensyjnego indapamidu nie jest dokładnie poznany. Opisano dwa podstawowe mechanizmy działania indapamidu, które niewątpliwie determinują jego hipotensyjne właściwości działanie diuretyczne oraz rozszerzające naczynia. Działanie diuretyczne indapamidu wynika z hamowania reabsorpcji sodu w proksymalnym (korowym) odcinku kanalika dalszego. Indapamid zatrzymuje aktywność kotransportera Na/Cl, co powoduje natriurezę i utratę jonów Cl z moczem. Innym miejscem działania indapamidu w nerkach jest anhydraza węglanowa zlokalizowana w błonie komórkowej. Blokowanie anhydrazy węglanowej w nerkach wydaje się pośrednio hamować wymianę Na + i H +, a przez to zmniejszać wymianę Na/Cl. Jednak w dawkach stosowanych klinicznie wiązanie indapamidu z anhydrazą węglanową w nerkach nie ma istotnego znaczenia. Maksymalny efekt działania moczopędnego tego leku wyraża się wzrostem 5 10-procentowym ilości wydalanego z moczem sodu w stosunku do ilości sodu filtrowanego w kłębuszkach nerkowych. Początkowo przyjmowanie leku powoduje zarówno zmniejszenie wolemii, jak i nieznacznie objętości wyrzutowej serca. Jednak przy długotrwałym przyjmowaniu indapamidu mechanizmy kompensacyjne powodują osłabienie efektu hipotensyjnego wynikające z natriurezy. Objętość wyrzutowa serca normalizuje się, a redukcja wolemii nadal się utrzymuje, choć na zmniejszonym poziomie. Jak wynika z badań klinicznych, indapamid nie wpływa na częstość akcji serca, a brak odruchowej tachykardii wiąże się ze zmniejszeniem czułości baroreceptorów lub rozszerzeniem układu żylnego. W czasie leczenia indapamidem pojemność minutowa serca jest zazwyczaj niezmieniona lub zwiększona, co zaobserwowano w badaniach echokardiograficznych. Indapamid podawany w dawce 1,5 mg/ /dobę wykazuje minimalny efekt diuretyczny, a jego właściwości hipotensyjne tłumaczy się rozszerzającym wpływem na naczynia krwionośne. Również przy dawce 2,5 mg/dobę frakcyjne wydalanie sodu, oceniane po 4 tygodniach leczenia, pozostaje niezmienione. W dawkach 5 mg i większych/dobę efekt ten może być już znaczny. Dobowa objętość moczu nie zmienia się przy dawkowaniu 2,5 mg na dzień, ale przy dawce 5 mg/dobę wzrasta o 20%. Przy długotrwałym podawaniu indapamidu w przedziale terapeutycznym 1,5 2,5 mg w głównej mierze za efekt hipotensyjny odpowiadają jego właściwości rozszerzające naczynia. Efekt naczyniowy indapamidu wykazany zarówno w badaniach in vitro, jak i potwierdzony in vivo jest wywołany różnymi czynnikami. Jedną z prawdopodobnych przyczyn rozszerzającego naczynia działania indapamidu jest zmniejszenie odpowiedzi naczyń na działanie angiotensyny II, epinefryny, norepinefryny, tromboksanu A 2 oraz prostaglandyny F 2. Postuluje się również, że na rozszerzenie naczyń wpływa zdolność wiązania indapamidu z anhydrazą węglanową zlokalizowaną na błonie komórkowej. Sugeruje się, że inhibitory anhydrazy węglanowej zwiększają wewnątrzkomórkowe ph, przez co aktywują kanały potasowe zależne od wapnia, co prowadzi do hiperpolaryzacji mięśniówki gładkiej naczyń i zmniejsza napływ wapnia związany z potencjałem elektrycznym, powodując rozszerzenie naczyń. Indapamid zmniejsza transport zewnątrzkomórkowych jonów wapniowych przez błonę komórkową; może również wpływać na uwalnianie wapnia z retikulum endoplazmatycznego, a także wywierać efekt wazodylatacyjny poprzez wiązanie się z kanałami wapniowymi błony komórkowej. Ponadto może zmniejszać zawartość sodu w komórkach mięśni gładkich tętnic. Kolejną właściwością indapamidu wpływającą na B4

5 Paweł Uruski, Indapamid Rycina 3. Ryzyko hipokaliemii u chorych leczonych indapamidem o przedłużonym uwalnianiu i hydrochlorotiazydem rozszerzenie naczyń jest jego potencjał oksydoredukcyjny. Indapamid redukuje peroksydację LDL, zwiększa aktywność śródbłonkowego czynnika rozszerzającego naczynia (tlenku azotu) oraz działa ochronnie na komórki śródbłonka. Poza tym lek ten ma zdolność wiązania elastyny, która może wpływać na sztywność naczyń. W badaniach u pacjentów dializowanych wykazano istotne działanie hipotensyjne indapamidu. Efekt ten nie był związany z działaniem diuretycznym leku. Indapamid redukował reaktywność naczyń na norepinefrynę, angiotensynę II i fenylefrynę oraz zwiększał stężenie miejscowo działających czynników rozszerzających naczynia, takich jak prostaglandyny E 2 i F 2 a. Wpływ indapamidu na gospodarkę elektrolitową i metabolizm Wpływ indapamidu na gospodarkę elektrolitową i metabolizm organizmu oceniano w licznych wieloośrodkowych badaniach. Działanie tego leku polegające na zwiększeniu wydalania sodu i diurezy może wywoływać hiponatremię. Jednak obecnie zalecane dawki leku nie powodują znacznych zmian stężenia osoczowego sodu. W związku z działaniem diuretycznym indapamidu podczas przyjmowania leku zazwyczaj dochodzi do obniżenia stężenie potasu w osoczu, jednak zmiany te nie są tak znaczne jak w przypadku diuretyków pętlowych i klasycznych diuretyków tiazydowych. Zaobserwowano związek między wielkością dawki indapamidu a hipokaliemią. Aktualnie używane dawki indapamidu powodują nieznaczne zmniejszenie stężenia potasu, lecz rzadko hipokaliemię (ryc. 3). W początkowej fazie leczenia indapamidem stężenie wapnia może być zwiększone, jednakże przy dłuższym podawaniu leku nie wykazano zmian w stężeniu osoczowym wapnia. Ten efekt jest spowodowany zmniejszeniem wydalania wapnia z moczem. Podawanie indapamidu przez dłuższy czas nie wpływa na stężenie magnezu osoczowe i w erytrocytach, jednak w początkowej fazie przyjmowania leku może dojść do przejściowego zwiększenia wydalania magnezu. W przeciwieństwie do tiazydów indapamid w dużych dawkach zwiększa wydalanie fosforanów z moczem. Przeprowadzone badanie z udziałem osób starszych chorujących na nadciśnienie tętnicze wykazało zarówno zwiększone wydalanie fosforanów z moczem, jak również zmniejszone stężenie fosforanów w osoczu u osób, u których zastosowano indapamid. Zaobserwowano również, że zmiany w wartości ciśnienia tętniczego były proporcjonalne do zmian w stężeniu fosforanów w osoczu. W związku z działaniem diuretycznym indapamid zazwyczaj obniża nieznacznie masę ciała. Objętość osocza pozostaje niezmieniona, natomiast zmniejsza się objętość płynu zewnątrzkomórkowego. W badaniach trwających zarówno kilka tygodni, jak i podczas wielomiesięcznej obserwacji wykazano raczej neutralny wpływ indapamidu na metabolizm lipidów (ryc. 4). Lek ten niezależnie od dawki ma korzystniejsze działanie na profil lipidowy niż diuretyki tiazydowe. Zaletą indapamidu jest brak wpływu na stężenie triglicerydów. Ponadto w mniejszym stopniu zwiększa stężenie cholesterolu całkowitego w porównaniu z wysokimi dawkami tiazydów. Jak wynika z przeprowadzonych dotychczas badań, indapamid w dawce 2,5 mg/dobę ma nieistotny B5

6 nadciśnienie tętnicze rok 2009, Suplement B Rycina 4. Wpływ leczenia indapamidem o przedłużonym uwalnianiu na stężenie lipidów i glukozy wpływ na stężenie glukozy na czczo. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, przerostem lewej komory lub cukrzycą typu 2 indapamid o przedłużonym uwalnianiu nie zaburzał średniego stężenia sodu i glukozy. Jednakże po roku obserwacji zauważono umiarkowane różnice w średnim stężeniu potasu, kwasu moczowego i cholesterolu całkowitego. Średnie stężenie hemoglobiny glikowanej u pacjentów z cukrzycą leczonych przez rok indapamidem wzrosło istotnie w porównaniu z grupą leczoną enalaprilem (8,4% vs. 7,9% p = 0,0006). Należy podkreślić fakt, że kontrola cukrzycy nie była głównym celem tego badania. Lek ten może zwiększać stężenie kwasu moczowego. Efekt ten jest mniejszy niż w przypadku klasycznych diuretyków tiazydowych, a indapamid podawany w mniejszych dawkach w wielu badaniach nie powodował zwiększenia stężenia kwasu moczowego. Opisywano jednak przypadki zaostrzenia dny moczanowej. Wpływ indapamidu na uszkodzenia narządowe Wpływ na funkcję i strukturę serca Początkowo przyjmowanie indapamidu powoduje nieznacznie zmniejszenie objętości wyrzutowej serca towarzyszące obniżeniu wolemii. Jednak przy długotrwałym przyjmowaniu indapamidu mechanizmy kompensacyjne powodują osłabienie tego działania, objętość wyrzutowa serca normalizuje się, a redukcja wolemii nadal się utrzymuje, choć na zmniejszonym poziomie. Jak wynika z badań klinicznych, indapamid nie wpływa na częstość pracy serca, a brak odruchowej tachykardii wiąże się ze zmniejszeniem wrażliwości baroreceptorów lub komplementarnej wenodylatacji. Podczas leczenia indapamidem pojemność minutowa serca jest zazwyczaj niezmieniona lub zwiększona. Wyniki wielu badań wykazały, że indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca. Indeks masy lewej komory, wymiary rozkurczowe i skurczowe, jak również napięcie ściany lewej komory ulegają poprawie. Zmniejszona zostaje również grubość ściany lewej komory. W badaniu LIVE (Left Ventricular Hypertrophy: Indapamide vs. Enalapril) indapamid przy porównywalnej redukcji ciśnienia tętniczego istotnie zmniejszał przerost lewej komory w stosunku do enalaprilu. Słaba korelacja ze zmianą wartości ciśnienia tętniczego wskazuje na inny niż hipotensyjny mechanizm odpowiedzialny za te zmiany w sercu. Prawdopodobną przyczyną takiego stanu rzeczy jest wpływ indapamidu na geny odpowiedzialne za regulację przerostu mięśnia sercowego, między innymi ACE mrna. Warto podkreślić, że duże dawki indapamidu nie wykazują takich właściwości, prawdopodobnie przez intensywniejsze pobudzenie układu renina angiotensyna aldosteron (RAA, renin angiotensin aldosterone). Wpływ na funkcję nerek Indapamid nie wpływa na filtrację kłębuszkową i przepływ krwi przez nerki, co zostało ocenione z użyciem insuliny i kwasu p-aminohipuronowego. Wydalanie potasu z moczem podczas terapii indapamidem początkowo zwiększa się, ale przy długotrwałym stosowaniu powraca do wartości wyjściowych. Wydalanie wapnia z moczem spada w czasie przyjmowania indapamidu. Podawanie indapamidu powoduje wzrost wydalania magnezu z moczem w pierwszych tygodniach leczenia. Jednak w badaniach długoter- B6

7 Paweł Uruski, Indapamid minowych stężenie magnezu w surowicy pozostaje niezmienione. Jak dowodzą liczne badania, indapamid redukuje mikroalbuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. W badaniu NESTOR (Natrilix SR versus Enalapril Study in hypertensive Type 2 diabetics with MircOalbuminuRia) przeprowadzonym wśród pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 indapamid redukował mikroalbiuminurię tak samo skutecznie jak enalapril. W związku z mechanizmem działania tego diuretyku stosowanie indapamidu w niewydolności nerek z GFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 nie znajduje uzasadnienia. Inne istotne właściwości indapamidu Indapamid posiada proporcjonalnie do stężenia właściwości oksydoredukcyjne. Zmniejsza oksydację LDL, zwiększa aktywność śródbłonkowego czynnika rozszerzającego naczynia (tlenku azotu), przez co działa ochronnie na komórki śródbłonka. W przeciwieństwie do diuretyków tiazydowych indapamid nie zwiększa stężenia norepinefryny i epinefryny. Powoduje istotną 23-procentową redukcję osoczowego stężenia normetanefryny, co sugeruje sympatykolityczne działanie indapamidu. Podobnie jak antagoniści wapnia i tiazydy indapamid zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie aldosteronu, co w dużej mierze odpowiada za obniżenie stężenia potasu. Indapamid in vitro zmniejsza stężenie wapnia w cytozolu, powodując zahamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń. Istotnie zwiększa stężenie prostacykliny. Wzrost ten jest znaczniejszy niż w przypadku furosemidu czy hydrochlorotiazydu. Ponadto hamuje syntezę tromboksanu A 2 i zwiększa stężenie prostaglandyny E 2 i F 2 a. Zastosowanie kliniczne Indapamid w terapii hipotensyjnej Skuteczność działania hipotensyjnego indapamidu udowodniono w wielu badaniach. Od początku lat 90. XX wieku w przeprowadzanych analizach używano postaci o szybkim uwalnianiu w dawce 2,5 mg/dobę. W celu oceny działania hipotensyjnego i tolerancji małej dawki indapamidu (2,5 mg) włoscy naukowcy przeprowadzili 2-letnią, wieloośrodkową obserwację ponad 240 pacjentów z niepowikłanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. Po dwóch latach trwania badania odnotowano istotną redukcję wartości ciśnienia skurczowego (SBP, systolic blood pressure) i rozkurczowego (DBP, diastolic blood pressure) (25/20 mm Hg) u pacjentów przyjmujących indapamid. Najistotniejszą redukcję ciśnienia tętniczego zaobserwowano już po dwóch miesiącach podawania leku. W późniejszych badaniach poszukiwano najbardziej optymalnej formy i dawki indapamidu, dającej jak najmniejsze działania niepożądane, a jednocześnie utrzymującej oczekiwany efekt hipotensyjny przez całą dobę. Badacze porównali efekt hipotensyjny trzech dawek indapamidu o przedłużonym uwalnianiu: 1,5 mg, 2 mg i 2,5 mg, indapamidu o szybkim uwalnianiu 2,5 mg oraz placebo. Do badania włączono osoby w wieku lat z rozpoznanym łagodnym lub umiarkowanym, samoistnym nadciśnieniem tętniczym. Projekt realizowano metodą podwójnie ślepej próby. Po 2-miesięcznej kuracji wykazano istotnie większe obniżenie SBP i DBP w grupach przyjmujących indapamid niż w grupie otrzymującej placebo. Ciśnienie rozkurczowe w grupie chorych przyjmujących placebo spadło o 5,8 mm Hg, w podgrupie chorych otrzymujących indapamid o szybkim uwalnianiu w dawce 2,5 mg/dobę DBP zmniejszyło się o 10,1 mm Hg, u ochotników otrzymujących indapamid o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1,5 mg DBP zmniejszyło się o 11,0 mm Hg, u chorych leczonych dawką 2 mg indapamidu o przedłużonym uwalnianiu o 8,9 mm Hg i leczonych indapamidem o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2,5 mg o 10,5 mm Hg. Odsetek chorych z kontrolowanym ciśnieniem rozkurczowym (< 90 mm Hg) lub spadek ciśnienia rozkurczowego większy lub równy 10 mm Hg wynosił odpowiednio 56% i 61% dla indapamidu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1,5 mg oraz 44% i 53% dla indapamidu o szybkim uwalnianiu w dawce 2,5 mg. Różnice w obniżaniu ciśnienia tętniczego pomiędzy poszczególnymi dawkami leku nie były istotne. Powyższe wyniki wykazały porównywalną skuteczność indapamidu o przedłużonym uwalnianiu 1,5 mg z postacią o szybkim uwalnianiu 2,5 mg. W kolejnym badaniu porównano skuteczność hipotensyjną indapamidu o szybkim uwalnianiu w dawce 2,5 mg i indapamidu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1,5 mg. Badaniem objęto 405 chorych z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Po miesięcznym podawaniu placebo wszystkich badanych randomizowano do dwóch podgrup: leczonych indapamidem o szybkim uwalnianiu w dawce 2,5 mg i indapamidem o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1,5 mg/dobę. Po 12 tygodniach obserwacji stwierdzono, że DBP w grupie chorych leczonych indapamidem o szybkim uwalnianiu w dawce 2,5 mg obniżyło się o 10,7 mm Hg, a w grupie chorych leczonych indapamidem o szybkim uwalnia- B7

8 nadciśnienie tętnicze rok 2009, Suplement B Rycina 5. Redukcja skurczowego ciśnienia tętniczego u osób starszych. Porównanie indapamidu o przedłużonym uwalnianiu, hydrochlorotiazolu i amlodipiny po 3 miesiącach leczenia niu w dawce 1,5 mg spadek ciśnienia był nieznacznie większy i wynosił 11,1 mm Hg. Odsetek chorych z dobrze kontrolowanym DBP (< 90 mm Hg) wynosił w grupie leczonej indapamidem o przedłużonym uwalnianiu 57%, a w grupie o szybkim uwalnianiu 61%. Odsetek chorych, u których DBP spadło o co najmniej 10 mm Hg, wynosił 66% w grupie leczonej indapamidem o przedłużonym uwalnianiu i 69% w grupie leczonej indapamidem o szybkim uwalnianiu. Osobom, u których uzyskano dobry efekt hipotensyjny niezależnie od stosowanego początkowo leczenia, podawano indapamid o przedłużonym uwalnianiu 1,5 mg w czasie kolejnych 9 miesięcy obserwacji. W grupie tej średnie SBP i DBP pozostało niezmienione, natomiast u 72% chorych, u których pod koniec 3-miesięcznej fazy badania DBP mieściło się w granicach mm Hg, nastąpiło obniżenie DBP do wartości poniżej bądź równej 90 mm Hg. Działania niepożądane w obu grupach były niewielkie. Przeprowadzono również badania mające na celu ocenę wpływu indapamidu o przedłużonym uwalnianiu na ciśnienie tętnicze za pomocą 24-godzinnego automatycznego pomiaru ciśnienia (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring). U chorych otrzymujących indapamid o przedłużonym uwalnianiu 1,5 mg obniżenie DBP i SBP nie różniło się od obserwowanego u chorych stosujących indapamid o szybkim uwalnianiu 2,5 mg. Obniżenie 24-godzinnego ciśnienia tętniczego względem wartości początkowych było istotne zarówno w grupie indapamidu o przedłużonym uwalnianiu 1,5 mg, jak i o szybkim uwalnianiu 2,5 mg. Efekt hipotensyjny uzyskany po 3 miesiącach leczenia utrzymywał się również po kolejnych 9 miesiącach leczenia (w odniesieniu do całej doby, dnia i nocy). Kolejne badania kliniczne skupiały się na porównaniu działania hipotensyjnego indapamidu z innymi lekami o udowodnionym działaniu obniżającym ciśnienie tętnicze. Badanie X-CELLENT (The NatriliX SR versus CandEsartan and amlodipine in the reduction of systolic blood pressure in hypertensive patients study) porównujące działanie indapamidu o przedłużonym uwalnianiu z candesartanem i amlodipiną przeprowadzono z udziałem 1758 pacjentów. Do badania włączono osoby chorujące na nadciśnienie tętnicze z podwyższonymi wartościami ciśnienia skurczowego i rozkurczowego oraz pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym (ISH, isolated systolic hypertension). Badacze podawali ochotnikom 1,5 mg indapamidu o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg candesartanu, 5 mg amlodipiny lub placebo przez 12 tygodni. Badanie przeprowadzono zgodnie z metodą podwójnie ślepej próby. Wszystkie leki obniżały istotnie wartości ciśnienia tętniczego w stosunku do placebo. Wśród pacjentów z ISH wszystkie trzy leki redukowały znacznie SBP, lecz jedynie indapamid nie zmieniał wartości ciśnienia rozkurczowego. Emeriau i wsp. porównali działanie indapamidu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1,5 mg z amlodipiną 5 mg i hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg wśród pacjentów w starszym wieku z nadciśnieniem tętniczym. Do badania włączono 524 ochotników, w tym 128 osób z ISH, średni wiek uczestników badania wynosił 72,4 lat. Zarówno indapamid o przedłużonym uwalnianiu, jak i amlodipina z podobnym efektem obniżały ciśnienie tętnicze (BP, blood pressure) przy istotnie niższym efekcie hipotensyjnym hydrochlorotiazydu ( 22,7/ 11,8 mm Hg; 22,2/ 10,7 mm Hg; 19,4/ 10,8 mm Hg). W grupie pacjentów z ISH redukcja SBP była największa w grupie ochotników przyjmujących indapamid, a najmniejsza u chorych pobierających hydrochlorotiazyd (24,7 vs. 18,5 mm Hg) (ryc. 5). Normalizację wartości BP osiągnęło 75,3% pacjentów przyjmu- B8

9 Paweł Uruski, Indapamid Rycina 6. Skuteczność indapamidu o przedłużonym uwalnianiu 1,5 mg w izolowanym nadciśnieniu skurczowym badanie STIP jących indapamid o przedłużonym uwalnianiu, 66,9% chorych w grupie leczonej amlodipiną i 67,3% w grupie leczonej hydrochlorotiazydem. Chaignon i wsp. porównywali skuteczność hipotensyjną indapamidu i nifedipiny u chorych z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Po miesięcznym okresie podawania placebo połowa chorych otrzymywała indapamid 2,5 mg/dobę, pozostali 2 razy dziennie po 20 mg nifedipiny. Badanie trwało cztery miesiące. W grupie leczonej indapamidem ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 164/100 mm Hg do 152/87 mm Hg, w grupie leczonej nifedipiną z 165/104 do 148/86 mm Hg. Redukcje ciśnienia tętniczego w obu grupach były istotne. Wprawdzie obniżenie ciśnienia w grupie leczonej nifedipiną było większe, ale różnica ta nie była istotna. Oba leki były dobrze tolerowane przez ochotników. W wieloośrodkowym polskim badaniu STIP oceniano skuteczność i tolerancję indapamidu o przedłużonym uwalnianiu u chorych powyżej 55. roku życia z ISH. Do badania włączono 570 ochotników. Pacjentom przez 12 tygodni podawano 1,5 mg indapamidu o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Na początku badania średnie SBP/DBP wynosiło 160/82 mm Hg dla mężczyzn i 159/82 mm Hg dla kobiet. Po 6 tygodniach leczenia średnie wartości SBP/DBP wynosiły 144,3/79,1 mm Hg u mężczyzn oraz 143,8/78,9 mm Hg u kobiet, zaś po 12 tygodniach 137,4/77,3 mm Hg u mężczyzn i 137,2/76,9 mm Hg u kobiet (ryc. 6). W badanej grupie pacjentów po 6 tygodniach leczenia uzyskano normalizację SBP u 32,8%, zaś po 12 tygodniach trwania badania normalizację SBP zanotowano u 56,7% pacjentów. W całym 12-tygodniowym okresie badania redukcja ciśnienia wynosiła 14% dla SBP i 6% dla DBP. Zarówno według lekarzy, jak i pacjentów biorących udział w badaniu tolerancja leku została oceniona jako dobra lub bardzo dobra w 99%. Działania niepożądane wystąpiły u 26 chorych (< 5%), a związek działań niepożądanych z terapią indapamidem stwierdzono u 21 osób (< 4%). Przy dawkowaniu leku raz dziennie średnio 98 99% pacjentów przestrzegało zaleceń lekarza. Powyższe wyniki badań potwierdzają skuteczność hipotensyjną indapamidu. Dzięki swoim właściwościom diuretyk ten jest szczególnie skuteczny w leczeniu ISH. Indapamid w redukcji przerostu lewej komory Jednym z podstawowych celów terapii hipotensyjnej jest zapobieganie powikłaniom narządowym. Najczęstszym skutkiem nadciśnienia tętniczego jest przerost lewej komory serca (LVH, left ventricular hypertrophy), który jest jednym z najistotniejszych mechanizmów adaptacji układu krążenia do związanego z nadciśnieniem długotrwałego zwiększenia obciążenia następczego lewej komory. Stwierdzenie LVH wiąże się ze złym rokowaniem, a jego ustępowanie świadczy o skuteczności leczenia hipotensyjnego. Metaanalizy dotyczące wpływu leków hipotensyjnych na regresję przerostu lewej komory serca wskazują na przewagę antagonistów receptora angiotensyny, inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów wapnia nad diuretykami. Jednak indapamid w wielu badaniach wykazuje znaczną redukcję wskaźnika masy lewej komory (LVMI, left B9

10 nadciśnienie tętnicze rok 2009, Suplement B Rycina 7. Redukcja masy lewej komory przy porównywalnym efekcie hipotensyjnym pod wpływem indapamidu o przedłużonym uwalnianiu i enalaprilu w badaniu LIVE ventricular mass index)i nie ustępuje innym grupom leków hipotensyjnych. W wieloośrodkowym badaniu Senior i wsp. oceniali wpływ indapamidu 2,5 mg/dobę na zmniejszenie LVH w porównaniu z leczeniem nifedipiną 40 mg/dobę, enalaprilem 20 mg/dobę, atenololem 20 mg/dobę i hydrochlorotiazydem 25 mg/dobę. Po fazie wstępnej pacjentów randomizowano do poszczególnych grup. Po 6 miesiącach podawania leków u pacjentów oceniano LVMI. W grupie, w której porównywano działanie indapamidu i hydrochlorotiazydu, zaobserwowano istotną redukcję LVMI w grupie indapamidu (151,4 mg/m 2 przed rozpoczęciem badania i 125,7mg/m 2 na zakończenie badania) oraz nieistotną redukcję LVMI u pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd (odpowiednio 141,3 mg/m 2 i 135,6 mg/m 2 ). Porównując działanie indapamidu i nifedipiny, zaobserwowano istotne zmniejszenie LVMI w obu grupach (144,1 mg/m 2 przed badaniem i 125,1 mg/m 2 na zakończenie badania w grupie leczonej indapamidem oraz odpowiednio 170,4 mg/m 2 i 148,2 mg/m 2 w grupie leczonej nifedipiną). Wśród chorych przyjmujących indapamid i enalapril zaobserwowano znaczną redukcję LVMI (155,1 mg/m 2 przed badaniem i 143,4 mg/m 2 po 6 miesiącach leczenia indapamidem oraz odpowiednio 142,0 mg/m 2 i 130,0 mg/m 2 po terapii enalaprilem). W grupie, w której porównywano wpływ indapamidu i atenololu na LVMI, zaobserwowano istotną redukcję masy lewej komory pod wpływem obu leków (146,2 mg/m 2 przed badaniem i 130,8 mg/m 2 po badaniu w grupie leczonej indapamidem oraz odpowiednio 156,7 mg/m 2 i 142,9 mg/m 2 w grupie leczonej atenololem). Indapamid okazał się być równie skuteczny w zmniejszeniu LVMI jak nifedipina, enalapril i atenolol oraz znacznie skuteczniejszy od hydrochlorotiazydu. Badanie LIVE porównywało skuteczność w redukcji LVH indapamidu o przedłużonym uwalnianiu i enalaprilu. Wzięło w nim udział ponad 400 osób z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącym przerostem lewej komory serca rozpoznanym na podstawie badania echokardiograficznego. Po rocznej obserwacji w grupie leczonej indapamidem o przedłużonym uwalnianiu stwierdzono znamienne zmniejszenie LVMI ( 8,4 g/m 2, p < 0,001), nie zaobserwowano istotnego zmniejszenia tego wskaźnika w grupie enalaprilu ( 1,9 g/m 2 ) (ryc. 7). Warto dodać, że w badanych grupach stwierdzono porównywalne znamienne obniżenie ciśnienia tętniczego, co sugeruje, że efekt działania indapamidu o przedłużonym uwalnianiu nie jest jedynie związany z redukcją wartości ciśnienia tętniczego. Liczne badania dowodzą skuteczności indapamidu w zmniejszeniu przerostu lewej komory serca. Mechanizm tego działania nie jest do końca wyjaśniony. Badacze sugerują inne drogi działania indapamidu na mięsień sercowy poza tą wynikającą z efektu hipotensyjnego. Böcker i wsp., przeprowadzając badania na szczurach z LVH, dowodzi, że redukujące działanie indapamidu na LVH wynika ze zmniejszenia aktywności enzymu konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensin-converting enzyme) w tkance mięśniowej serca oraz osłabienia ekspresji genów odpowiedzialnych za przerost kardiomiocytów (ryc. 8). Indapamid w redukcji mikroalbuminurii Mikroalbuminuria może być jednym z powikłań nadciśnienia tętniczego. Nie znamy wszystkich czynników wpływających na wystąpienie mikroalbuminurii. Wykazano jednak, że wysokość ciśnienia tętniczego, długoletni przebieg choroby i predyspo- B10

11 Paweł Uruski, Indapamid Rycina 8. Bezpośredni wpływ indapamidu na redukcję przerostu lewej komory Rycina 9. Działanie nefroprotekcyjne indapamidu o przedłużonym uwalnianiu. Redukcja mikroalbuminurii u chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 badanie NESTOR zycje genetyczne sprzyjają pojawieniu się zwiększonego wydalania białka z moczem. Mikroalbuminuria jest wskaźnikiem zwiększonego ryzyka zgonu oraz markerem subklinicznych zmian narządowych. Obecność mikroalbuminurii u chorych z nadciśnieniem tętniczym ma istotne znaczenie rokownicze. W badaniu NESTOR oceniano wpływ enalaprilu i indapamidu o przedłużonym uwalnianiu na mikroalbuminurię. Do badania włączono pacjentów z cukrzycą typu 2, utrzymującą się mikroalbuminurią oraz nadciśnieniem tętniczym. Ochotników randomizowano do dwóch grup: enalaprilu w dawce 10 mg i indapamidu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1,5 mg. W trakcie rocznej obserwacji uzyskano zmniejszenie stosunku albumina/kreatynina zarówno w grupie leczonej indapamidem o przedłużonym uwalnianiu, jak i leczonej enalaprilem (ryc. 9). Badanie to wykazało, że indapamid o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalny z enalaprilem w redukcji mikroalbuminurii u chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Jak pokazują przytoczone wyniki, indapamid skutecznie redukuje mikroalbuminurię u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. Działanie indapamidu jest porównywalne z lekami mającymi udowodniony pozytywny wpływ na obniżenie wydalania albumin. Indapamid we wtórnej prewencji udaru mózgu W licznych badaniach z udziałem indapamidu udowodniono nie tylko jego działanie hipotensyjne, ale również skuteczność w prewencji i leczeniu powikłań narządowych związanych z nadciśnieniem tętniczym. Jak wskazują dane, indapamid jest bar- B11

12 nadciśnienie tętnicze rok 2009, Suplement B Tabela III. Prewencja wtórna udaru mózgu leczenie hipotensyjne badanie PATS 5665 pacjentów po udarze lub TIA 3-letnia obserwacja indapamid 2,5 mg/dobę vs. placebo wyjściowe ciśnienie 154/93 mm Hg redukcja ciśnienia w grupie leczonej o 5/2 mm Hg redukcja udaru zakończonego i niezakończonego zgonem o 29% Na podstawie: Chin. Med. J. 1995; 108: dzo pomocny w prewencji wtórnej udaru mózgu. W randomizowanym badaniu PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study) przeprowadzonym zgodnie z protokołem podwójnie ślepej próby wykazano skuteczność indapamidu w redukcji udarów zakończonych i niezakończonych zgonem. Do badania włączono 5665 pacjentów po udarze bądź przejściowym epizodzie niedokrwiennym mózgu w wywiadzie. Ochotników podzielono na dwie grupy, jednej podawano indapamid, a drugiej placebo. Średnie SBP na początku badania wynosiło 154 mm Hg, a DBP 93 mm Hg. Po trzech latach obserwacji średnie SBP/DBP w grupie otrzymującej placebo wyniosło 149/89 mm Hg, a w grupie leczonej indapamidem 144/87 mm Hg. W grupie leczonej indapamidem punkt końcowy udar zakończony i niezakończony zgonem odnotowano u 9,4 na 100 ochotników, zaś w grupie otrzymującej placebo u 12,3 na 100. Badacze wykazali, że lecząc indapamidem 1000 pacjentów po udarze lub przejściowym niedokrwieniu mózgu, przez trzy lata można uniknąć 29 epizodów niedokrwiennych mózgu (tab. III). W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) wykazano, że stosowanie perindoprilu i indapamidu u chorych po przebytym udarze mózgu lub przejściowym niedokrwieniu mózgu w ciągu ostatnich pięciu lat istotnie zmniejsza częstość ponownych udarów i to niezależnie od obecności współistniejącego nadciśnienia tętniczego. Do badania włączono 6105 pacjentów, ochotników randomizowano do grupy otrzymującej placebo i grupy aktywnego leczenia. W grupie leczonej pacjentom podawano perindopril w dawce 4 mg/dobę, do którego lekarz mógł dołączyć indapamid. Terapia skojarzona perindoprilu i indapamidu prowadziła do redukcji BP o 12/5 mm Hg i zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu o 43%. W grupie leczonej perindoprilem w monoterapii zaobserwowano redukcję BP o 5/3 mm Hg, 5% obniżenie ryzyka udaru mózgu było nieistotne. Wynika z tego, że redukcja ryzyka powtórnego udaru mózgu w badaniu PROGRESS w dużej mierze zależała od włączenia indapamidu (ryc. 10). Efekt redukcji ryzyka wystąpienia udaru mózgu zaobserwowano zarówno u pacjentów z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym, jak i w grupie z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego. Ryzyko względne wystąpienia epizodów sercowo- -naczyniowych (zawału serca, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych) wskutek leczenia skojarzonego zmniejszyło się o 26%. Stwierdzono również obniżenie ryzyka demencji, poważnego upośledzenia czynności poznawczych oraz inwalidztwa u pacjentów przyjmujących indapamid i perindopril. Rycina 10. Porównanie redukcji ryzyka wtórnego udaru mózgu inhibitor enzymu konwertazy angiotensyny i diuretyk B12

13 Paweł Uruski, Indapamid Rycina 11. Schemat badania HYVET Indapamid o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą W 2007 roku ogłoszono wyniki wieloośrodkowego badania ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN MR Controlled Evaluation), w którym wzięło udział ponad pacjentów. Włączono do niego pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2, cierpiących na chorobę sercowo-naczyniową lub z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka tej choroby. Celem badania była ocena wpływu leczenia perindoprilem i indapamidem na wystąpienie powikłań makronaczyniowych i mikronaczyniowych. Pacjentów randomizowano do dwóch grup perindoprilu z indapamidem i placebo. Leki podawano wszystkim pacjentom bez względu na wartości ciśnienia tętniczego. W grupie aktywnie leczonej ciśnienie tętnicze było 5,6/2,2 mm Hg niższe niż w grupie otrzymującej placebo. Pod koniec obserwacji wartości glikemii, HbA 1c, cholesterolu całkowitego i frakcji HDL nie różniły się w badanych podgrupach. Uzyskano znamiennie względne zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań makro- i mikronaczyniowych w grupie leczonej o 9%, a wynik był niezależny od wieku, płci, wysokości ciśnienia tętniczego, obecności nadciśnienia tętniczego w wywiadzie, kontroli cukrzycy i stosowanych leków hipotensyjnych. W grupie leczonej istotnie zmniejszyło się ryzyko powikłań nerkowych cukrzycy (nowo rozpoznana nefropatia lub nasilenie już istniejącej, mikroalbuminuria). Uzyskano istotne obniżenie śmiertelności całkowitej o 14% oraz 18-procentową redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Indapamid u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym po 80. roku życia Badanie HYVET (HYpertension in the Very Eldery Trial), które przeprowadzono w grupie pacjentów po 80. roku życia, miało na celu ocenę wpływu podawania indapamidu o przedłużonym uwalnianiu na zmniejszenie śmiertelności, częstości udaru mózgu oraz zmniejszenie częstości epizodów sercowonaczyniowych. Badanie było randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Do badania włączono osoby po 80. roku życia z nadciśnieniem tętniczym. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo i grupy leczonej indapamidem o przedłużonym uwalnianiu 1,5 mg. Jeśli pacjent podczas kolejnych wizyt nie osiągał wartości docelowej BP (150/80 mm Hg), w grupie leczonej otrzymywał perindopril, zaś w drugiej grupie zwiększoną dawkę placebo (ryc. 11). Pierwszorzędowym punktem końcowym ocenianym w badaniu był udar mózgu i zgon spowodowany udarem. Średnie SBP obniżyło się o 29,5 ± 15 mm Hg, a DBP o 12,9 ± ± 9,5 mm Hg w grupie leczonej i odpowiednio o 14,5 ± ± 18,5 mm Hg i 6,8 ± 10,5 mm Hg w grupie otrzymującej placebo (ryc. 12). W grupie leczonej w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego odnotowano 30-procentową redukcję zdarzeń (ryc. 13). Wynika z tego, że aktywne leczenie przez dwa lata 1000 pacjentów zapobiegłoby 11 udarom lub leczenie 94 pacjentów zapobiegłoby 1 udarowi. Podczas badania w grupie leczonej wystąpiła 21-procentowa redukcja zgonów z wszystkich przyczyn (ryc. 14), a liczba udarów zakończonych zgonem uległa 39-procento- B13

14 nadciśnienie tętnicze rok 2009, Suplement B Rycina 12. Redukcja ciśnienia tętniczego w badaniu HYVET Rycina 13. Krzywe Kaplana-Meiera udarów zakończonych i niezakończonych zgonem w badaniu HYVET wemu zmniejszeniu (ryc. 15). Liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych została obniżona o 23%, a liczba niewydolności serca zakończonych i niezakończonych zgonem o 64% (ryc. 16). Liczba wszystkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub udar, zawał serca, niewydolność krążenia) uległa 34-procentowej redukcji. W trakcie trwania 2-letniej obserwacji nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami w zakresie stężenia potasu, kwasu moczowego, glukozy i kreatyniny w osoczu krwi. Na podstawie wyników badania HYVET wykazano, że leczenie hipotensyjne oparte na indapamidzie o przedłużonym uwalnianiu 1,5 mg z możliwością skojarzenia z perindoprilem istotnie obniża ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, a jednocześnie zmniejsza częstość przypadków niewydolności serca u pacjentów powyżej 80. roku życia. Obserwacje z tego badania po raz kolejny potwierdzają neutralne działanie metaboliczne indapamidu. Terapia hipotensyjna osób najstarszych badanie HYVET przynosi odpowiedź na kluczowe pytania Pacjenci najstarsi, czyli ci, którzy przekroczyli 80. rok życia, to ostatnia grupa wiekowa pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, co do której istniały po- B14

15 Paweł Uruski, Indapamid Rycina 14. Krzywe Kaplana-Meiera śmiertelności całkowitej w badaniu HYVET Rycina 15. Krzywe Kaplana-Meiera udarów zakończonych zgonem w badaniu HYVET ważne wątpliwości, czy korzyści terapii hipotensyjnej przeważają nad ryzykiem. Przedstawione na kongresie ACC (American College of Cardiology) w Chicago i opublikowane niemal jednocześnie w prestiżowym periodyku medycznym New England Journal of Medicine wyniki badania HYVET stanowiły próbę rozstrzygnięcia tych wątpliwości i udzielenia ostatecznej odpowiedzi na pytania, czy pacjentów po 80. roku życia powinno się leczyć hipotensyjnie, jeżeli tak, to w jaki sposób. Badanie zakończyło się sukcesem, przewidywanym w świetle ogłoszonej przed kilkoma miesiącami decyzji Komitetu Sterującego o wcześniejszym zakończeniu badania, ale nieoczekiwanym z uwagi na wyniki dotychczasowych, nielicznych badań, subanaliz i metaanaliz dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Aktywne leczenie diuretykiem tiazydopodobnym indapamidem o przedłużonym uwalnianiu z możliwością dołączenia inhibitora konwertazy angiotensyny (perindoprilu) spowodowało w trakcie średnio 2-letniej obserwacji istotne statystycznie zmniejszenie śmiertelności całkowitej o 21%, liczby udarów mózgu zakończonych zgonem o 39% i nowych przypadków niewydolności krążenia o 64%. Wywołało także bardzo silny trend w kierunku redukcji ryzyka wszystkich udarów mózgu B15

16 nadciśnienie tętnicze rok 2009, Suplement B Rycina 16. Krzywe Kaplana-Meiera niewydolności serca w badaniu HYVET (30%) i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (23%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Autorzy publikacji obliczyli, że 2-letnie stosowanie indapamidu o przedłużonym uwalnianiu w kombinacji z perindoprilem przez 40 pacjentów u większości z nich (73%) ratowało jedno ludzkie życie, a zastosowanie takiego leczenia u 94 pacjentów pozwalało uniknąć jednego epizodu udaru mózgu. Badanie HYVET zasługuje jednak na szerszy komentarz ze względu na wagę postawionych przez twórców tego badania pytań, na częściowo nieoczekiwane wyniki, które przewartościowują naszą dotychczasową wiedzę o leczeniu hipotensyjnym osób najstarszych, a także ze względu na złożoność zagadnienia terapii hipotensyjnej w tej grupie wiekowej, co daje możliwość różnej interpretacji uzyskanych wyników i ich implementacji do praktyki klinicznej. Jakie podstawowe dylematy leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów po 80. roku życia istniały przed badaniem HYVET? Badania epidemiologiczne prowadzone u osób młodych oraz w średnim wieku zgodnie wskazują, że najmniejszą liczbę przypadków choroby wieńcowej i najniższe wskaźniki śmiertelności sercowo-naczyniowej obserwuje się u pacjentów z niskimi wartościami ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Niektóre badania sugerowały jednak, że ta dodatnia zależność między ciśnieniem tętniczym a śmiertelnością sercowo-naczyniową ulega osłabieniu lub nawet odwróceniu u osób w bardzo zaawansowanym wieku. W badaniach fińskich z 1990 roku ciśnienie tętnicze w zakresie /70 99 mm Hg wiązało się z najniższą śmiertelnością u letnich osób. Podobne wyniki przyniosła analiza Boshuizena i wsp., w której lepsze przeżycie osób w wieku 85 lat i starszych stwierdzono w przypadku wyższych wyjściowo wartości ciśnienia. Warto pamiętać, że nadciśnienie tętnicze jest obserwowane u 80% osób w tej grupie wiekowej, co sprawia, że analizy takie mogą być obarczone dużym marginesem błędu. A zatem kanon wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego widoczny wraz ze wzrostem SBP, DBP i ciśnienia tętna nie jest tak jednoznaczny u osób po 80. roku życia. Wątpliwości epidemiologiczne znajdowały swoje potwierdzenie w badaniach klinicznych dotyczących wpływu terapii hipotensyjnej na ryzyko sercowo-naczyniowe. O ile korzyści z leczenia nadciśnienia w populacji pacjentów w podeszłym wieku (> 65. roku życia) w postaci redukcji udarów i zdarzeń sercowo- -naczyniowych zostały dobrze udokumentowane w wielu badaniach i metaanalizach w ciągu ostatnich kilkunastu lat, to większość z tych badań wykluczała pacjentów w wieku 80 lat i starszych lub rekrutowała ich w zbyt małej liczbie, aby wykazać istotne korzyści u najstarszych pacjentów. W badaniu EWPHE (European Working Party on Hypertension in the Elderly Trial) wśród pacjentów w wieku powyżej 60 lat tylko 155 z 840 przekroczyło 80. rok życia. Nie wykazano żadnych korzyści z leczenia pacjentów tej grupy wiekowej, a nawet liczba zgonów z powodów sercowo-naczyniowych była nieco większa wśród osób aktywnie leczonych w stosunku do grupy otrzymującej placebo. Podobnie w badaniu STOP-Hypertension (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), w którym spośród 1627 pacjentów w wieku lat zaledwie 269 miało powyżej 80 lat, nie wykazano istotnych korzyści z leczenia B16