Skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności pierwotnej u pacjentów nieprzyjmujących leków nasennych i przyjmujących je w przeszłości

Transkrypt

1 Skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności pierwotnej 41 Skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności pierwotnej u pacjentów nieprzyjmujących leków nasennych i przyjmujących je w przeszłości ADAM WICHNIAK 1,2, ALEKSANDRA WIERZBICKA 1, ANNA SOBAŃSKA 1, EUGENIA SZATKOWSKA 1, KRYSTYNA CZASAK 1, IWONA MUSIŃSKA 1, WOJCIECH JERNAJCZYK 1 Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie: 1 Ośrodek Medycyny Snu, Zakład Neurofizjologii Klinicznej, kierownik: p.o. dr med. W. Jernajczyk; 2 III Klinika Psychiatryczna, kierownik: prof. dr hab. med. M. Jarema Skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności pierwotnej u pacjentów nieprzyjmujących leków nasennych i przyjmujących je w przeszłości Wichniak A. 1,2, Wierzbicka A. 1, Sobańska A. 1, Szatkowska E. 1, Czasak K. 1, Musińska I. 1, Jernajczyk W. 1 Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie: 1 Ośrodek Medycyny Snu, Zakład Neurofizjologii Klinicznej, wichniak@ipin.edu.pl; 2 III Klinika Psychiatryczna Leczenie farmakologiczne bezsenności pierwotnej często trwa dłużej niż cztery tygodnie, przez który to czas wolno stosować leki nasenne. Leki przeciwdepresyjne stanowią alternatywę dla leków nasennych stosowanych w długotrwałym leczeniu bezsenności. Celem badania było porównanie skuteczności leczenia trazodonem bezsenności pierwotnej u pacjentów przyjmujących leki nasenne w przeszłości i nieprzyjmujących ich. Materiał i metody. 28 pacjentów (9 m., 19 k., śr. wieku 55,9±11,8) było leczonych przez trzy miesiące trazodonem w dawce mg. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci byli obserwowani przez 7 dni bez leków w celu wykluczenia uzależnienia od leków nasennych. Przed leczeniem (dzień 0) i po zakończeniu każdego miesiąca leczenia (dzień 30., 60. i 90.) wypełniano: ateńską skalę bezsenności (AIS), skalę niepełnosprawności Sheehana, skalę ogólnego wrażenia klinicznego (CGI) oraz kwestionariusz oceny snu Leeds (LSEQ). Dodatkowo pacjenci wypełniali dzienniczki snu, dwukrotnie wykonywano 7-dniowe badanie aktygraficzne. Wyniki. Leczenie trazodonem zmniejszyło liczbę punktów w skali AIS (13,5±2,4 vs. 6,3±4,3 pkt.; p<0,001) oraz wydłużyło czas snu (5,1±1,3 vs. 6,1± 0,9 godz.; p<0,001) i skróciło czas zasypiania (82,0±69,2 vs. 45,9±41,2 min; p<0,01), co wynika z dzienniczków snu. Nie obserwowano przy tym istotnych różnic między pacjentami leczonymi i nieleczonymi lekami nasennymi w przeszłości. Korzystny wpływ trazodonu na stan kliniczny pacjentów obserwowano również w pozostałych skalach. Jedynym narzędziem, które nie wykazało istotnej zmiany w trakcie leczenia, była aktygrafia. Wniosek. Trazodon poprawia jakość snu i funkcjonowanie pacjentów niezależnie od tego, czy przyjmowali oni wcześniej leki nasenne. Słowa kluczowe: bezsenność pierwotna, aktygrafia, leczenie farmakologiczne, trazodon Pol. Merk. Lek., 2007, XXIII, 133, 41 The effectiveness of treatment with trazodone in patients with primary insomnia without and with prior history of hypnotics use Wichniak A. 1,2, Wierzbicka A. 1, Sobańska A. 1, Szatkowska E. 1, Czasak K. 1, Musińska I. 1, Jernajczyk W. 1 Institute of Psychiatry and Neurology in Warsaw, Poland: 1 Sleep Disorders Center, Department of Clinical Neurophysiology, wichniak@ipin.edu.pl; 2 Third Department of Psychiatry The treatment of primary insomnia frequently lasts longer than four weeks, the maximal time allowed for daily hypnotics use. Antidepressants are important alternative for long-term insomnia treatment. The aim of the study was compared the efficacy of trazodone in the treatment of patients with primary insomnia with and without prior history of hypnotics use. Material and methods. 28 patients (9 M/ 19 F, mean age 55.9±11.8) were treated with trazodone, dose mg/d, for three months. Before the start of the treatment the patients were observed for seven days without pharmacological treatment to exclude the hypnotics dependency. The Athens Insomnia Scale (AIS), the Sheehan Disability Scale (SDS), the Clinical Global Impression (CGI), the Leeds Sleep Questionnaire (LSEQ) were completed before (Day 0) and after each month of treatment (Day 30, 60, 90). Additionally the patients completed the sleep diaries and two actigraphic recordings for seven days were performed. Results: The treatment with trazodone decreased the score in the AIS (13.5±2.4 vs. 6.3±4.3 points; p<0.001), increased the sleep time (5.1±1.3 vs. 6.1±0.9 hours; p<0.001) and decreased the sleep latency (82.0 ± 69.2 vs. 45.9±41.2 minutes; p<0.01) from sleep diaries. No significant differences were observed between the patients with and without prior history of hypnotics use. Significant improvement was observed also in all other used scales. Only the actigraphic recordings provided no significant changes during the trazodone treatment. Conclusion. Trazodone improves sleep quality and daytime functioning independently from prior history of hypnotics use. Key words: primary insomnia, actigraphy, pharmacological treatment, trazodone Pol. Merk. Lek., 2007, XXIII, 133, 41 Znajomość najważniejszych przyczyn wywołujących bezsenność oraz zasad ich rozpoznawania i leczenia jest przydatna w praktyce każdego lekarza ze względu na częstość występowania tego schorzenia. Rozpowszechnienie bezsenności w populacji ogólnej w krajach rozwiniętych wynosi około 10-35%. Przebieg choroby u o około połowy pacjentów polega na nawracających, przygodnych i krótkotrwałych zaburzeniach snu, u pozostałych pacjentów bezsenność ma charakter przewlekły, trwając bez przerw miesiącami, a nawet latami [14]. Bezsenność przygodna, o czasie trwania wynoszącym klika dni, i bezsenność krótkotrwała, o czasie trwania do 4 tygodni, powstają najczęściej w związku ze stresującym wydarzeniem życiowym, istotną zmianą życiową lub krótką i przemijającą chorobą somatyczną. Im dłużej trwają zaburzenia snu, im częściej pacjent relacjonuje, że bezsenność jest obecna niezależnie od okoliczności życiowych, tym bardziej należy podejrzewać obecność innego schorzenia. Do najczęstszych przyczyn bezsenności przewlekłej zalicza się choroby i zaburzenia psychiczne, uzależnienia oraz przewlekłe schorzenia somatyczne, zwłaszcza te przebiegające z bólem, zaburzeniami

2 42 A. Wichniak i wsp. metabolicznymi lub hormonalnymi. Bezsenność pierwotna, niezwiązana z obecnością innych zaburzeń, występuje tylko u około 15% chorych zgłaszających się do lekarza z powodu bezsenności przewlekłej [19]. Należy pamiętać, że rozpoznanie bezsenności jest zasadne tylko wtedy, gdy obecność zaburzeń snu wpływa na samopoczucie i (lub) funkcjonowanie pacjenta w czasie dnia. Jeżeli ten warunek nie jest spełniony, prawdopodobną przyczyną są nadmierne oczekiwania pacjenta związane z jakością snu. O ile klasyfikacja ICD-10 nie definiuje precyzyjnie długości czasu zasypiania i czasu snu, od którego rozpoznajemy zaburzenia zasypiania i utrzymania snu, opierając się jedynie na subiektywnych odczuciach pacjenta, o tyle w protokołach badawczych granice takie są precyzyjnie określane. W badaniach nad skutecznością leków nasennych trudności z zasypianiem definiuje się najczęściej jako czas zasypiania powyżej 45 minut, występujący co najmniej 4 razy w tygodniu. O rozpoznaniu zaburzeń utrzymania snu decyduje natomiast czas snu wynoszący poniżej 6-6,5 godziny, obecny co najmniej 4 razy w tygodniu. W praktyce oznacza to, że leki nasenne mają udowodnioną skuteczność tylko u pacjentów o takim obrazie snu [1]. Skuteczne leczenie bezsenności zawsze wymaga prawidłowego rozpoznania i leczenia jej przyczyny. Im dłużej trwają zaburzenia snu, tym ważniejsze są interwencje niefarmakologiczne, mające na celu zwalczenie czynników utrwalających bezsenność. Do głównych czynników prowadzących do utrwalania się zaburzeń snu zaliczamy zmianę trybu życia na oszczędzający, tzn. przedłużanie czasu spędzanego w łóżku i zmniejszanie aktywności fizycznej w ciągu dnia. Prowadzi to do zmniejszenia biologicznego zapotrzebowania na sen, który staje się bardziej płytki i przerywany. Podstawową interwencją mającą na celu zapobieganie temu zjawisku jest wprowadzenie zasad higieny snu oraz monitorowanie czasu spędzanego przez pacjenta w łóżku w dłuższym, kilkutygodniowym okresie, np. w formie dzienniczka snu. Kolejnym czynnikiem utrwalającym zaburzenia snu może być pojawienie się lęku związanego z obecnością zaburzeń snu. Prowadzi to do nadmiernego napięcia psychicznego, gdy pacjent kładzie się do łóżka, co wydłuża okres zasypiania i zwiększa liczbę przebudzeń. Podstawową interwencją są tutaj działania edukacyjne. U wybranych pacjentów celowa może być interwencja indywidualna lub grupowa w ramach programów poznawczo-behawioralnych leczenia bezsenności. Zaniedbywanie interwencji niefarmakologicznych w leczeniu bezsenności, obok braku prawidłowego rozpoznania przyczyny bezsenności, jest jednym z najczęstszych powodów niepowodzenia leczenia [28]. Leczenie farmakologiczne bezsenności będące podstawową formą leczenia przygodnych i krótkotrwałych jej postaci, w bezsenności przewlekłej jest tylko leczeniem uzupełniającym. Przepisanie leku nasennego w pierwszych tygodniach leczenia ma na celu przerwanie błędnego koła bezsenności. Następnie leki nasenne powinny być podawane z coraz dłuższymi przerwami, tylko w okresach zaostrzeń choroby lub przed ważnymi dla pacjenta wydarzeniami życiowymi. W przypadku chorych, którzy wymagają stałego podawania leków nasennych, należy rozważyć odejście od leku typowo nasennego, tzn. benzodiazepinu i leków nasennych drugiej generacji: zolpidemu, zopiklonu i zaleplonu, działających w mechanizmie GABA-ergicznym (GABA, kwas gamma-amminomasłowy), i zastosowanie leków promujących sen na drodze innych mechanizmów. Do leków takich zaliczamy niektóre leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne i leki przeciwhistaminowe. Stosowanie innych niż GABA-ergiczne leków promujących sen, nawet przez długi okres, nie grozi powstaniem tolerancji i uzależnienia. Dane na temat korzystnego wpływu na sen wybranych leków przeciwdepresyjnych i neuroleptyków pochodzą jednak głównie z badań pacjentów z zaburzeniami psychicznymi. Zbyt mało jest badań na temat stosowania leków innych niż GABA-ergiczne u pacjentów z bezsennością pierwotną. W związku z tym jedynymi lekami obecnie zarejestrowanymi do leczenia bezsenności pierwotnej są benzodiazepiny i leki nasenne II generacji. Maksymalny czas ciągłego stosowania tych leków w bezsenności pierwotnej zgodnie z warunkami rejestracji wynosi 4 tygodnie [23, 27]. W praktyce klinicznej zachowanie tak krótkiego okresu stosowania leków nasennych jest często bardzo trudne, konieczne są zatem badania innych leków promujących sen, które mogłyby być stosowane w leczeniu bezsenności przed dłuższy okres. Do leków takich zaliczamy m.in. trazodon, który jest sedującym lekiem przeciwdepresyjnym. Mechanizm działania trazodonu obejmuje hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny, blokowanie receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz blokowanie receptorów adrenergicznych alfa1 [4]. Celem badania było porównanie skuteczności trzymiesięcznego leczenia trazodonem bezsenności pierwotnej u pacjentów nieprzyjmujących leków nasennych i przyjmujących je w przeszłości. MATERIAŁ I METODY Protokół badania został zaakceptowany przez Komisję Bioetyczną działającą przy Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie. Do badania byli włączani pacjenci zgłaszający się do Poradni Zaburzeń Snu Instytutu, którzy wyrazili świadomą zgodę i stwierdzono u nich obecność bezsenności pierwotnej według kryteriów ICD-10. Obecność wtórnych postaci bezsenności wykluczano na podstawie wywiadu klinicznego, obejmującego choroby somatyczne, psychiczne, oraz wywiadu w kierunku bezsenności powodowanej czynnikami egzogennymi (np.: złą higieną snu lub złymi warunkami dla snu), innymi pierwotnymi zaburzeniami snu (np.: zespół niespokojnych nóg, okresowe ruchy kończyn podczas snu, zaburzenia oddychania podczas snu) lub przyjmowaniem leków i substancji o niekorzystnym wpływie na sen. Jeśli pacjenci nie mieli wykonanych wcześniej badań okresowych, przeprowadzono badania dodatkowe, np.: laboratoryjne, EKG, czynności tarczycy. Szczególną uwagę poświecono wykluczeniu zaburzeń afektywnych i lękowych. Wszyscy pacjenci proszeni byli o wypełnienie inwentarza depresji Becka (BDI) [15]. W przypadku zwiększonego wyniku (>12 punktów) pacjenci byli kwalifikowani do badania tylko wtedy, gdy zaprzeczyli trwałemu charakterowi objawów depresyjnych, np. oświadczyli, że te objawy są obecne tylko, gdy się nie wyśpię, po przespanej nocy jestem radosna/y, mam energię i na wszystko ochotę. Do udziału w badaniu zakwalifikowano 32 pacjentów, którzy po włączeniu do badania przez tydzień pozostawali bez leczenia farmakologicznego promującego sen. Okres ten służył wykluczeniu obecności uzależnienia u tych badanych, którzy przyjmowali wcześniej leki nasenne, oraz potwierdzeniu, na podstawie dzienniczka snu, diagnozy bezsenności. W trakcie tego tygodniowego okresu z badania wyłączono czterech pacjentów z powodu powrócenia dwóch z nich do przyjmowania leków nasennych w wyniku nasilonego pogorszenia stanu klinicznego, wskazującego na uzależnienie od leków nasennych. U dwóch pacjentów diagnoza bezsenności nie została potwierdzona z powodu czasu snu bez leków promujących sen, wynoszącego znacznie powyżej siedmiu godzin. Pozostałych 28 pacjentów poddano leczeniu farmakologicznemu trazodonem i traktowano jako grupę objętą leczeniem (grupa ITT intent to treat group). W grupie tej 16 pacjentów (57%, 5 m./ 11 k., śr. wieku 55,0 ± 14,1 lat) nie przyjmowało wcześniej leków nasennych, 12 pacjentów (43%, 4 m./ 8 k., śr. wieku 57,1 ± 8,3 lat) było leczonych przed włączeniem do badania lekami nasennymi: zolpidemem (n=5), zopiklonem (n=3), estazolamem (n=3) i nitrazapamem (n=1). Leczenie trazodonem (Trittico CR, Angelini, Włochy) rozpoczynano od dawki 50 mg dwie godziny przed położeniem się do łóżka, po dwóch tygodniach leczenia dawka trazodonu mogła zostać zwiększona do 100 mg/d. W drugim i trzecim miesiącu leczenia dopuszczalny zakres dawek wynosił mg podawanych jedną do trzech godzin przed położeniem się do łóżka. Przed rozpoczęciem leczenia (dzień 0) oceniano wyjściowe nasilenie cho-

3 Skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności pierwotnej 43 roby. Pacjenci byli proszeni o wypełnienie następujących skal: ateńskiej skali bezsenności (AIS) oraz skali niepełnosprawności Sheehana. Dodatkowo lekarz oceniał stan pacjenta przy użyciu skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI). Ateńska skala bezsenności zawiera 8 pytań odnośnie do: częstości i nasilenia zaburzeń zasypiania, utrzymania snu, przebudzenia porannego, jakości snu, samopoczucia i funkcjonowania w czasie dnia. Przy każdym pytaniu pacjent zakreśla odpowiedź w skali 0-3 pkt. Zakres normy wynosi do 6 pkt. O obecności istotnych klinicznie zaburzeń snu świadczy wynik powyżej 10 pkt. [22]. Skala niepełnosprawności Sheehana jest 3-punktową skalą, dotyczącą zaburzeń funkcjonowania w: czasie pracy (nauki), życiu towarzyskim, życiu rodzinnym (obowiązki domowe). Zaburzenia funkcjonowania w każdym z trzech obszarów pacjent określa w skali 0-10 punktów [21]. Wymienione skale były ponownie wypełniane po pierwszym miesiącu leczenia (dzień 30.), po dwóch (dzień 60.) oraz po trzech miesiącach leczenia (dzień 90.). Podczas wszystkich wizyt następujących po dniu 0 pacjenci dodatkowo wypełniali kwestionariusz oceny snu Leeds (LSEQ), który zawiera 10 analogowych skal umożliwiających ocenę subiektywnej odpowiedzi pacjenta na leczenie [24]. Podczas całego badania pacjenci prowadzili dzienniczki snu, notując każdego dnia subiektywny czas snu i czas zasypiania. Dodatkowo podczas tygodnia przed rozpoczęciem leczenia oraz pod koniec pierwszego miesiąca leczenia wykonywano badanie aktygraficzne za pomocą aktygrafów firmy Cambridge Neurotechnology. Badanie to polega na umieszczeniu na nadgarstku niedominującej ręki pacjenta aktygrafu, który pacjent nosi tak jak zegarek. Aktygraf dokonuje pomiarów aktywności ruchowej, a zapisana informacja po zakończeniu badania jest poddawana analizie w komputerze. Wyznaczane na podstawie aktygrafii parametry ciągłości snu w ponad 80% pokrywają się z parametrami wyznaczanymi podczas badania polisomnograficznego [18]. Analiza statystyczna została wykonana przy użyciu dwuczynnikowej analizy wariancji (ANOVA). Jako czynnik grupujący stosowano przyjmowanie lub nieprzyjmowanie leków nasennych, jako czynnik z powtarzanymi pomiarami stosowano dzień wizyty. Istotność statystyczną przyjęto na poziomie p<0,05. Dane pacjentów, którzy nie ukończyli badania, analizowano przez przeniesienie ostatniej obserwacji na kolejne wizyty (metoda LOCF last observation carried forward). WYNIKI Badanie zostało ukończone przez 23 pacjentów (82,1%). Z 5 pacjentów, którzy przerwali leczenie, jedna osoba powróciła do przyjmowania leków nasennych, jedna osoba przerwała leczenie z powodu zawrotów głowy, jedna osoba nie zgłosiła się na żadną wizytę kontrolną i kontakt z nią został utracony, jedna osoba samodzielnie przerwała leczenie w drugim miesiącu po tym, jak ustąpiły objawy choroby, a jedna osoba została wyłączona z badania z powodu wystąpienia epizodu depresyjnego. Liczba pacjentów, którzy wypadli z badania, była porównywalna w grupie nieprzyjmującej wcześniej leków nasennych (BLN bez leków nasennych) i w grupie przyjmującej wcześniej leki nasenne (LN lek nasenny) 18,8% vs. 16,7%. Średnia dawka trazodonu stosowana w obu grupach wynosiła w dniu 30., 60., 90. odpowiednio: grupa BLN 63,3±22,9, 65,0±24,2, 63,5±21,9; grupa LN 77,3±26,1, 85,7±24,4; 80,0±35,0; różnice były nieistotne statystycznie. Leczenie trazodonem spowodowało istotną poprawę wszystkich głównych parametrów świadczących o skuteczności terapii (tab. 1). punkty bez leków nasennych (BLN) lek nasenny (LN) AIS0 AIS30 AIS60 AIS90 Ryc. 1. Średnia liczba punktów ±SEM w ateńskiej skali bezsenności (AIS) w trakcie leczenia trazodonem. Istotną poprawę obserwowano już po pierwszym miesiącu leczenia (p<0,001). Poprawa utrzymywała się przez cały trzymiesięczny okres leczenia (p<0,001). Nie obserwowano istotnych różnic między pacjentami przyjmującymi (LN) leki nasenne i nieprzyjmującymi ich (BLN) w przeszłości. AIS0, AIS30, AIS60, AIS90 liczba punktów w AIS w dniu 0, 30, 60, 90. Fig. 1. Mean score ±SEM in the Athens Insomnia Scale (AIS) during the treatment with trazodone. Significant improvement of the AIS score had already been observed after the first month of treatment (p<0.001). The improvement was sustained thorough the whole three months long treatment period (p<0.001). No significant differences were observed between patients with (LN) and without (BLN) prior history of hypnotics use. AIS0, AIS30, AIS60,AIS90 AIS score on day 0, 30, 60, 90. Tabela 1. Wyniki leczenia trazodonem w: ateńskiej skali bezsenności (AIS); skali niepełnosprawności Sheehana: podskale 1 praca (nauka), 2 życie towarzyskie, 3 życie rodzinne (obowiązki domowe); skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI); czas snu i czas zasypiania z dzienniczków snu oraz czas snu, latencji snu, wydajności snu i fragmentacji snu obliczone na podstawie 7-dniowego badania aktygraficznego. Aktygrafię wykowywano tylko przed rozpoczęciem leczenia i po pierwszym miesiącu od rozpoczęcia leczenia Table 1. Results of the treatment with trazodone in the Athens Insomnia Scale (AIS), the Sheehan Disability Scale (SDS): subscales: 1 work/school, 2 social life, 3 family life and home responsibilities, the Clinical Global Impression (CGI), in sleep time and sleep latency obtained from sleep diaries, and in sleep time, sleep latency, sleep efficiency and sleep fragmentation obtained from actigraphy. The actigraphic recordings were performed only before and one month after the start of treatment with trazodone Dzień 0. Dzień 30. Dzień 60. Dzień 90. Różnica do dnia 0 AIS 13,5±2,4 8,3±4,1 7,0±4,4 6,3±4,3 p<0,001 CGI 5,0±0,9 2,8±1,2 2,6±1,4 2,2±1,4 p<0,001 Sheehan1 3,0±2,6 1,8±2,2 1,5±2,0 1,2±1,8 p<0,001 Sheehan2 3,1±2,5 1,8±2,2 1,6±2,0 1,4±1,8 p<0,001 Sheehan3 3,3±2,7 2,1±2,2 1,4±2,0 1,4±2,0 p<0,001 Czas snu 5,1±1,3 5,8±1,2 6,0±0,8 6,1±0,9 p<0,001 Czas zasypiania 82,0±69,2 60,4±57,8 53,6±47,2 45,9±41,2 p<0,01 Akt-czas snu 357,7±87,9 369,7±88,3 ns Akt-latencja snu 26,6±31,1 19,6±15,4 ns Akt-wydajność snu 76,3±16,8 79,8±16,6 ns Akt-fragmentacja snu 28,4±15,5 25,8±12,6 ns

4 44 A. Wichniak i wsp. Poprawę obserwowano zarówno w skali AIS, jak i w czasie snu i czasie zasypiania obliczanych na podstawie dzienniczka snu. Zmniejszenie punktacji w skali AIS pod koniec 3- miesięcznego okresu leczenia wyniosło 7,4±4,2 punktu w grupie BLN i 6,8±5,6 punktu w grupie LN, różnica nieistotna statystycznie między grupami (ryc. 1). Nie obserwowano również istotnych różnic między grupami w wydłużeniu czasu snu: grupa BLN 1,2±1,2, grupa LN 0,9±1,0 godz. (ryc. 2) oraz skróceniu latencji snu: odpowiednio 49,8±70,7 oraz 19,2±35,5 min. Poprawę obserwowano we wszystkich podskalach skali Sheehena (tab. 1), ponownie nie znajdując różnic między grupami (zmniejszenie punktacji dla grupy BLN i LN odpowiednio: Sheehan1: 1,9±2,3 i 1,7±2,5; Sheehan2: 1,4±1,6 i 2,2±2,4; godziny bez leków nasennych (BLN) lek nasenny (LN) Czas 0 Czas 30 Czas 60 Czas 90 Ryc. 2. Średni czas czasu snu ±SEM z dzienniczków snu w trakcie leczenia trazodonem. Istotne wydłużenie czasu snu obserwowano już po pierwszym miesiącu leczenia (p<0,01). Wydłużenie czasu snu utrzymywało się przez cały trzymiesięczny okres leczenia (p<0,001). Nie obserwowano istotnych różnić między pacjentami przyjmującymi lek nasenny (LN) i nieprzyjmującymi go (BLN) w przeszłości. Czas0, Czas30, Czas60, Czas90 średni czas snu w ciągu tygodnia przed dniem 0, 30, 60, 90. Fig. 2. Mean sleep time ±SEM obtained from the sleep diaries during the treatment with trazodone. Significant increase of sleep time had already been observed after the first month of treatment (p<0.01). The increase of sleep time was sustained thorough the whole three months long treatment period (p<0.001). No significant differences were observed between patients with (LN) and without (BLN) prior history of hypnotics use. Czas0, Czas30, Czas60, Czas90 mean sleep time during the week before day 0, 30, 60, 90. Sheehan3: 2,0±2,6 i 1,6±3,0). Nasilenie choroby oceniane przez lekarza w skali CGI istotnie zmalało w trakcie leczenia; zmniejszenie punktacji wyniosło 2,6±1,6 w grupie BLN i 3,1±1,7 w grupie LN, różnica nieistotna statystycznie. W skali LSEQ obserwowano istotne korzystne zmiany w trakcie leczenia trazodonem we wszystkich objętych skalą obszarach, z wyjątkiem pytania trzeciego. Podobnie jak w pozostałych pomiarach, różnice między grupami BLN i LN były również w skali LSEQ nieistotne statystycznie (tab. 2). Jedynym narzędziem, które nie wykazało istotnej zmiany w trakcie leczenia trazodonem, były pomiary aktygraficzne, które nie wykazały istotnych różnic w latencji i czasie snu ani między dniem 0. i 30., ani między grupami BLN i LN. Objawy niepożądane w trakcie leczenia trazodonem zgłosiło 10 pacjentów (6 pacjentów z grupy BLN 37,5%, 4 z grupy LN 33,3%; różnica nieistotna statystycznie), zgłaszając łącznie 13 potencjalnych działań ubocznych lub niepożądanych trazodonu. Zgłaszane działania uboczne i niepożądane obejmowały: senność poranną (n=4), zawroty lub ból głowy (n=4), suchość śluzówek (n=1), wahania ciśnienia tętniczego krwi (n=2). U jednej osoby wystąpił epizod depresyjny w trzecim miesiącu leczenia, nie stwierdzono przy tym obecności czynnika wyzwalającego. U jednego pacjenta wystąpiła neuropatia niedokrwienna nerwu wzrokowego w pierwszym miesiącu leczenia, z którego to powodu pacjent był hospitalizowany cztery dni w oddziale okulistycznym. Zdarzenie to zostało ocenione przez okulistę i psychiatrę prowadzącego leczenie jako niemające związku z leczeniem trazodonem, pacjent kontynuował leczenie. Z pozostałych 12 zgłoszonych zdarzeń w 6 zdarzeniach działania uboczne dotyczyły tyko kilku pierwszych dni leczenia lub były tak nieznaczne, że nie podejmowano żadnych zmian odnośnie do leczenia i dawkowania leku, u 3 pacjentów z nadmierną sennością poranną konieczna była redukcja dawki trazodonu. Podobnie redukcja dawki była konieczna u jednej z osób zgłaszających bóle głowy. Kolejna osoba, zgłaszająca zawroty głowy, samodzielnie zakończyła leczenie i została wyłączona z badania. Pacjentka, u której wystąpił epizod depresyjny, również została wyłączona z badania. OMÓWIENIE W badaniu ocenialiśmy skuteczność trzymiesięcznego leczenia trazodonem bezsenności pierwotnej w zależności od przyj- Tabela 2. Wyniki leczenia trazodonem w kwestionariuszu oceny snu Leeds (LSEQ ) po pierwszym i trzecim miesiącu leczenia w grupie pacjentów nieleczonych (BLN) i leczonych (LN) lekiem nasennym w przeszłości. Wyniki są przedstawione w milimetrach od 0 do 100 obliczonych na podstawie zaznaczeń pacjentów na 10-centymetrowych skalach analogowych, których bieguny zawierały określenia przedstawione w kolumnie pierwszej. Im bardziej zaznaczenie odbiega od wartości 50, tym zmiana jest większa. Table 2. Results of the treatment with trazodone in the Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ) after the first and third month of the treatment in patients without (BLN) and with (LN) prior history of treatment with hypnotics. Results are shown in millimeters from 0 to 100 derived from marks made by the patients on 10 cm long visual analog scales (VAS). The terms describing the poles of VAS are shown in column one. The more the mark differs from the value 50 the greater the change. Kwestionariusz oceny snu Leeds (LSEQ) Dzień 30. Dzień 90. Różnica Różnica do między dnia 0 grupami BLN LN BLN LN Zasypianie: trudniej niż zwykle łatwiej niż zwykle 73±23 77±14 75±23 87±11 p<0,001 ns Zasypianie: szybciej niż zwykle wolniej niż zwykle 32±29 26±19 24±25 12±11 p<0,001 ns Zasypianie: czułem się mniej śpiący niż zwykle czułem się bardziej śpiący niż zwykle 48±32 46±32 44±32 58±37 ns ns Sen: bardziej niespokojny spokojniejszy niż zwykle 81±11 78±15 80±16 79±16 p<0,001 ns Sen: mniej okresów bezsenności więcej okresów bezsenności 18±11 23±25 17±14 11±8 p<0,001 ns Budzenia się: łatwiej niż zwykle trudniej niż zwykle 34±18 34±20 26±21 21±19 p<0,001 ns Budzenie się: dłużej niż zwykle krócej niż zwykle 64±20 61±21 69±24 60±32 p<0,01 ns Samopoczucie w ciągu tygodnia: zmęczony czujny 62±22 68±24 62±29 71±22 p<0,005 ns Samopoczucie teraz: czujny zmęczony 38±23 38±32 31±26 28±23 p<0,005 ns Równowaga i koordynacja po obudzeniu: bardziej niezdarny mniej niezdarny niż zwykle 63±19 69±25 64±25 68±26 p<0,001 ns

5 Skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności pierwotnej 45 mowania lub nieprzyjmowania leków nasennych w przeszłości. Trazodon okazał się lekiem skutecznym w leczeniu bezsenności pierwotnej. Leczenie spowodowało istotną poprawę objawów stanowiących diagnostyczne kryteria bezsenności według ICD-10, które to objawy uwzględnione są w ateńskiej skali bezsenności [22]. W dzienniczkach snu pacjenci odnotowali istotne wydłużenie całkowitego czasu snu, średnio o godzinę, oraz istotne skrócenie czasu potrzebnego na zaśnięcie, średnio o 36,1 minut. Poprawie jakości snu w trakcie leczenia trazodonem towarzyszyła poprawa funkcjonowania w czasie dnia w trzech głównych obszarach funkcjonowania człowieka, tzn. w aktywności zawodowej lub szkolnej, w życiu towarzyskim oraz w życiu rodzinnym i obowiązkach domowych. Skuteczność trazodonu była porównywalna u pacjentów nigdy wcześniej nieleczonych lekami promującymi sen oraz u pacjentów leczonych wcześniej typowymi lekami nasennymi. W badanej grupie osób przyjmującej wcześniej leki nasenne nie było jednak pacjentów od tych leków uzależnionych. Prezentowane badanie jest jednym z nielicznych badań skuteczności leczenia trazodonem w bezsenności pierwotnej. Wcześniejsze badania koncentrowały się głównie na wpływie trazodonu na objawy zespołu depresyjnego i jakość snu pacjentów z depresją [7]. Wykazały one, że trazodon, oprócz skutecznego działania przeciwdepresyjnego zaczynającego się od dawki mg/d, jest również lekiem o bardzo korzystnym wpływie na sen. W trakcie leczenia trazodonem u pacjentów z depresją stwierdzano zarówno subiektywną poprawę snu, opisywaną przez pacjentów w dzienniczkach i skalach oceny snu, jak również istotne korzystne zmiany architektury snu obserwowane w badaniach polisomnograficznych. Normalizacja architektury snu pacjentów z depresją w trakcie leczenia trazodonem obejmowała poprawę wszystkich trzech obszarów zaburzeń architektury snu stwierdzanych w depresji. Trazodon korzystnie wpływał na ciągłość snu, skracając czas do zaśnięcia (latencję snu), zmniejszał liczbę wybudzeń oraz zwiększał całkowity czas snu. Trazodon wywierał również korzystny wpływ na poszczególne stadia snu, zmniejszając ilość snu płytkiego (stadia 1 i 2 snu NREM) na korzyść zwiększenia ilości snu głębokiego (stadia 3 i 4 NREM) [13, 20]. Zwiększenie ilości snu głębokiego jest cechą różniącą trazodon od pochodnych benzodiazepiny, które poprawiają ciągłość snu przez zwiększenie przede wszystkim ilości płytkiego snu NREM, podczas gdy ilość bardziej wartościowego biologicznie snu głębokiego ulega zmniejszeniu [2]. Trazodon powodował również normalizację, czyli wydłużenie latencji snu REM u pacjentów z depresją. Skrócenie latencji snu REM jest uważane za jeden z biologicznych markerów podatności na zaburzenia depresyjne [8]. W odróżnieniu od trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD) trazodon nie powoduje supresji snu REM [13, 20]. Cenne są obserwacje, że promujący efekt trazodonu na sen jest obecny już w dawkach znacznie mniejszych niż te stosowane w depresji, często już od dawki 50 mg/d, a nawet 25 mg/d u pacjentów w wieku podeszłym. W odróżnieniu od leków nasennych trazodon należy jednak podawać nie tuż przed snem, ale 1-2 godziny przed położeniem się do łóżka. Obserwacje odnośnie do korzystnego wpływu trazodonu nie tylko na ciągłość snu, ale i na jego głębokość i to już w małych dawkach sprawiły, że zaczął on być coraz częściej stosowany w celu poprawy jakości snu pacjentów z depresją, leczonych aktywizującymi lekami przeciwdpresyjnymi, np. fluoksetyną i wenlafaksyną. Oba te leki należą obecnie do jednych z częściej stosowanych leków przeciwdepresyjnych, powodując, niestety jako jedno z działań ubocznych pogorszenie jakości snu [6]. Początkowo, w celu łagodzenia tego niepożądanego działania, zalecano stosowanie leków nasennych drugiej generacji: zolpidemu, zopiklonu i zaleplonu. Obecnie przeważa pogląd, że ze względu na czas trwania leczenia przeciwdepresyjnego, wynoszący co najmniej 6 miesięcy, tak długie podawanie leków nasennych nie powinno być stosowane. Coraz więcej zwolenników ma podanie w takiej sytuacji drugiego leku przeciwdepresyjnego o działaniu sedatywnym, np.: trazodonu, mianseryny lub mirtazapiny. W przypadku łączenia dwóch leków przeciwdepresyjnych możliwe jest jednak pojawienie się interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, zalecane jest zatem zaczynanie leczenia zawsze od najmniejszej możliwej dawki dodatkowego leku przeciwdepresyjnego. Obserwacje dotyczące korzystnego wpływu trazodonu na sen pacjentów z depresją sprawiły, że mimo braku rejestracji do leczenia innych niż depresja zaburzeń psychicznych coraz częściej jest on stosowany w innych wskazaniach. Promujące działanie na sen trazodonu wykazano w zaburzeniach lękowych, w szczególności w zaburzeniu stresowym pourazowym (PTSD post-traumatic stress disorder). W zaburzeniu tym trazodon działa korzystnie, normalizując architekturę snu oraz zmniejszając liczbę koszmarów sennych [26]. Trazodon z powodzeniem stosowano również w celu łagodzenia zaburzeń snu i objawów odstawiennych u pacjentów uzależnionych od alkoholu, u których stosowanie tradycyjnych leków nasennych działających w mechanizmie GABA-ergicznym jest przeciwwskazane [9]. Leczenie trazodonem w celu promowania snu, łagodzenia stanów niepokoju, pobudzenia i zaburzeń zachowania stosowano również u pacjentów z zespołami otępiennymi o różnej etiologii [10, 11]. U osób w wieku podeszłym, ze względu na zwiększone ryzyko upadków wynikające z działania miorelaksującego oraz pogorszenia funkcji poznawczych wynikającego z działania amnestycznego, stosowanie benzodiazepin jest przeciwwskazane. Trazodon jest również często wymieniany w zaleceniach do leczenia bezsenności w schizofrenii [5], mimo że większość danych dotyczących stosowania trazodonu w zaburzeniach psychotycznych dotyczy pacjentów w wieku podeszłym. Wydaje się, że wprowadzanie tego leku do zaleceń leczenia schizofrenii jest powodowane ostrożnością w przewlekłym stosowaniu benzodiazepin u tych chorych. W nielicznych badaniach osób zdrowych oraz chorych na bezsenność pierwotną bez obecności objawów depresyjnych lub innych zaburzeń psychicznych stwierdzono, że trazodon prowadził do istotnej poprawy oceny przez pacjentów jakości ich snu. Długość snu i latencja snu nie ulegały tak wyraźnej poprawie jak w zaburzeniach depresyjnych lub też nie obserwowano w ogóle istotnej zmiany [12]. Wytłumaczeniem mogą być wyniki badań polisomnograficznych wskazujące na to, że u osób zdrowych trazodon zwiększa ilość snu wolnofalowego [25], sprawiając, że sen jest odbierany jako głębszy, dający więcej wypoczynku. W dwumiesięcznym badaniu z wykorzystaniem polisomnografii u sześciu pacjentów z bezsennością bez objawów depresji, spełniających jedynie kryteria dystymii, wykazano, że trazodon poprawiał ocenę jakości snu relacjonowaną przez pacjentów, której towarzyszyło istotne wydłużenie snu głębokiego w zapisie polisomnograficznym. Nie obserwowano jednak ani wydłużenia czasu snu, ani skrócenia latencji snu. Poprawa doświadczana przez pacjentów polegała więc głównie na tym, że spali oni intensywniej, ale nie dłużej [16]. Wyniki uzyskane w naszym badaniu stanowią potwierdzenie tej wcześniejszej obserwacji. Badania aktygraficzne wykonane po pierwszym miesiącu leczenia nie wykazały wydłużenia czasu snu ani skrócenia latencji snu, mimo że pacjenci doświadczali poprawy klinicznej już w tym okresie. Być może powtórzenie badania aktygraficznego w ostatnim miesiącu leczenia pozwoliłoby zarejestrować zmiany również odnośnie do obiektywnie mierzonego czasu snu pacjentów. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych w leczeniu bezsenności budzi często obawy u lekarzy niebędących psychiatrami z powodu potencjalnego zagrożenia interakcjami z innymi lekami, jak również z powodu ewentualnych działań niepożądanych. Obawy te, wywodzące się z czasów stosowania klasycznych leków psychotropowych, takich jak: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, lit, karbamazepina, klasyczne neuroleptyki z grupy pochodnych fenotiazy-

6 46 A. Wichniak i wsp. ny, butyrofenonu, tioksantenu, nie przekładają się na leki psychotropowe kolejnych generacji. Trazodon jest lekiem o wykazanej znacznie lepszej tolerancji niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) [17]. Brak działania cholinolitycznego powoduje, że w odróżnieniu od TLPD może być stosowany u chorych na jaskrę, przerost gruczołu krokowego, zaburzenia rytmu serca, miastenię oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych, wynikających ze zmniejszenia aktywności układu cholinergicznego, np. u pacjentów z chorobą Alzheimera. Do najczęstszych opisywanych działań ubocznych trazodonu zaliczamy senność, uczucie zmęczenia, bóle i zawroty głowy, osłabienie, nudności, suchość błon śluzowych jamy ustnej, przy czym wpływ leku na układ krążenia, suchość śluzówek i zawroty głowy wydaje się być zależny od jego działania blokującego receptory adrenergiczne alfa1. Z blokowania tych receptorów wynika również inne ważne działanie niepożądane trazodonu, którym jest możliwość powodowania przez ten lek priapizmu. Priapizm występuje z częstością 1: :20000 u leczonych trazodonem pacjentów [3]. Z punktu widzenia leczenia bezsenności lekami przeciwdepresyjnymi ważny jest fakt, że dawki leków przeciwdepresyjnych stosowane w leczeniu bezsenności są od 3 do 6 razy mniejsze od dawek tych leków stosowanych w leczeniu depresji. W związku z tym leki przeciwdepresyjne są przeważnie dobrze tolerowane przez pacjentów z bezsennością pierwotną. W prezentowanym badaniu przerwanie leczenia z powodu nietolerancji leku było konieczne tyko u jednego pacjenta. Na podkreślenie zasługuje fakt wystąpienia epizodu depresyjnego u jednego z leczonych pacjentów. Zwraca on uwagę na to, że ocena stanu psychicznego pacjentów leczonych z powodu bezsenności jest konieczna nie tylko w momencie stawiania diagnozy, ale również okresowo w trakcie leczenia. WNIOSKI 1. Trazodon okazał się skuteczny w leczeniu bezsenności pierwotnej niezależnie od tego, czy pacjenci przyjmowali leki nasenne czy też nie przyjmowali ich wcześniej. 2. Efekt trazodonu promujący sen i poprawiający funkcjonowanie w czasie dnia utrzymywał się przez cały trzymiesięczny okres leczenia. 3. Działanie trazodonu promujące sen polega głównie na poprawie jakości snu. Długość snu i czas zasypiania ulegały poprawie w subiektywnej ocenie pacjentów. Pomiary aktygraficzne wykonane w pierwszym miesiącu leczenia nie wykazały istotnej zmiany. PIŚMIENNICTWO 1. Belanger L., Vallieres A., Ivers H. i wsp.: Meta-analysis of sleep changes in control groups of insomnia treatment trials. J. Sleep Res., 2007, 16, Borbely A.A., Mattmann P., Loepfe M. i wsp.: Effect of benzodiazepine hypnotics on all-night sleep EEG spectra. Hum. Neurobiol., 1985, 4, de Jonghe F., Swinkels J.A.: The safety of antidepressants. Drugs, 1992, 43 Suppl 2, Haria M., Fitton A., McTavish D.: Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic potential in other disorders. Drugs Aging, 1994, 4, Jarema M., Kiejna A., Landowski J. i wsp.: Standardy leczenia farmakologicznego schizofrenii. Psychiatr. Pol., 2006, 40, Kaynak H., Kaynak D., Gozukirmizi E. i wsp.: The effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants. Sleep Med., 2004, 5, Krysiak K., Jarema M.: Depresja i bezsenność. Wiad. Psych., 2006, 9, Kupfer D.J.: REM latency: a psychobiologic marker for primary depressive disease. Biol. Psychiatry, 1976, 11, Le Bon O., Murphy J.R., Staner L. i wsp.: Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of trazodone in alcohol post-withdrawal syndrome: polysomnographic and clinical evaluations. J. Clin. Psychopharmacol., 2003, 23, Lebert F., Pasquier F., Petit H.: Behavioral effects of trazodone in Alzheimer s disease. J. Clin. Psychiatry, 1994, 55, Lebert F., Stekke W., Hasenbroekx C. i wsp.: Frontotemporal dementia: a randomised, controlled trial with trazodone. Dement. Geriatr. Cogn Disord., 2004, 17, Montgomery I., Oswald I., Morgan K. i wsp.: Trazodone enhances sleep in subjective quality but not in objective duration. Br. J. Clin. Pharmacol., 1983, 16, Mouret J., Lemoine P., Minuit M.P. i wsp.: Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects--a polygraphic study. Psychopharmacology (Berl), 1988, 95 Suppl, S37-S Ohayon M.M.: Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med. Rev., 2002, 6, Parnowski T., Jernajczyk W.: Inwentarz depresji Beck a w ocenie nastroju osób zdrowych i chorych na choroby afektywne. Psychiatr. Pol., 1977, 11, Parrino L., Spaggiari M.C., Boselli M. i wsp.: Clinical and polysomnographic effects of trazodone CR in chronic insomnia associated with dysthymia. Psychopharmacology (Berl), 1994, 116, Rakel R.E.: The greater safety of trazodone over tricyclic antidepressant agents: 5-year experience in the United States. Psychopathology, 1987, 20 Suppl 1, Sadeh A., Acebo C.: The role of actigraphy in sleep medicine. Sleep Med. Rev., 2002, 6, Sateia M.J., Nowell P.D.: Insomnia. Lancet, 2004, 364, Scharf M.B., Sachais B.A.: Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients. J. Clin. Psychiatry, 1990, 51 Suppl, Sheehan D.V., Harnett-Sheehan K., Raj B.A.: The measurement of disability. Int. Clin. Psychopharmacol., 1996, 11 Suppl 3, Soldatos C.R., Dikeos D.G., Paparrigopoulos T.J.: Athens Insomnia Scale: validation of an instrument based on ICD-10 criteria. J. Psychosom. Res., 2000, 48, Szelenberger W.: Standardy leczenia bezsenności Polskiego Towarzystwa Badań nad Snem. Sen, 2003, 3, Tarrasch R., Laudon M., Zisapel N.: Cross-cultural validation of the Leeds sleep evaluation questionnaire (LSEQ) in insomnia patients. Hum. Psychopharmacol., 2003, 18, Ware J.C., Pittard J.T.: Increased deep sleep after trazodone use: a double-blind placebo-controlled study in healthy young adults. J. Clin. Psychiatry, 1990, 51 Suppl, Warner M.D., Dorn M.R., Peabody C.A.: Survey on the usefulness of trazodone in patients with PTSD with insomnia or nightmares. Pharmacopsychiatry, 2001, 34, Wichniak A., Murawiec S., Jernajczyk W.: Farmakologiczne leczenie bezsenności. Psychiatr. Pol., 2006, 40, Wichniak A., Wierzbicka A., Sobańska A. i wsp.: Niefarmakologiczne metody leczenia bezsenności. Wiad. Psych., 2005, 1, Otrzymano 1 kwietnia 2007 r. Adres: Adam Wichniak, III Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa, al. Sobieskiego 9, tel. (0 22) , faks (0 22) , wichniak@ipin.edu.pl