Wpływ leków przeciwdepresyjnych na sen u pacjentów z depresją ze szczególnym uwzględnieniem trazodonu 5

Transkrypt

1 Wpływ leków przeciwdepresyjnych na sen u pacjentów z depresją ze szczególnym uwzględnieniem trazodonu 5 Wpływ leków przeciwdepresyjnych na sen u pacjentów z depresją ze szczególnym uwzględnieniem trazodonu w porównaniu z agomelatyną, amitryptyliną, doksepiną, mianseryną i mirtazapiną ADAM WICHNIAK 1, ALEKSANDRA WIERZBICKA 2 Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie: 1 III Klinika Psychiatryczna, kierownik: prof. dr hab. med. M. Jarema; 2 Zakład Neurofizjologii Klinicznej, Ośrodek Medycyny Snu, kierownik: dr med. W. Jernajczyk Wpływ leków przeciwdepresyjnych na sen u pacjentów z depresją ze szczególnym uwzględnieniem trazodonu w porównaniu z agomelatyną, amitryptyliną, doksepiną, mianseryną i mirtazapiną Wichniak A. 1, Wierzbicka A. 2 Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie: 1 III Klinika Psychiatryczna; 2 Zakład Neurofizjologii Klinicznej, Ośrodek Medycyny Snu Zaburzenia snu należą do typowych objawów depresji i są jednym z kryteriów diagnostycznych epizodu depresyjnego. Znajomość wpływu leku przeciwdepresyjnego na sen jest ważnym aspektem oceny jego profilu działania. Szybka poprawa jakości snu jest szczególnie pożądana u chorych na depresję ze współistniejącą bezsennością, lękiem, napięciem i myślami samobójczymi. Celem pracy była ocena wpływu trazodonu na sen w przypadku występowania depresji w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi promującymi sen: agomelatyną, amitryptyliną, doksepiną, mianseryną i mirtazapiną. Oceny tej dokonano na podstawie analizy piśmiennictwa. Sedatywne leki przeciwdepresyjne, w tym trazodon, są uważane za środki stosowane w leczeniu z wyboru depresji z agitacją, lękiem, niepokojem i bezsennością. Są one również wprowadzane w małych dawkach jako leki promujące sen, będąc alternatywą dla leków nasennych i uspokajających. Postępowanie takie zapobiega uzależnieniu od leków nasennych. Dodatkowo promowanie snu w wyniku blokowania receptorów serotoninowych 5-HT2 przyczynia się nie tylko do poprawy ciągłości snu, lecz zwiększa także jego głębokość. Trazodon i mirtazapina w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwdepresyjnymi nie hamują snu REM. Leki przeciwdepresyjne wywierają zróżnicowany wpływ na sen. W leczeniu depresji sedatywne leki przeciwdepresyjne należy stosować w pełnych, zalecanych dawkach. Jeśli jednak są one używane tylko w celu promowania snu jako leczenie dodatkowe, należy je podawać w małych dawkach oraz odpowiednio wcześnie. Zbyt późne wprowadzanie sedatywnych leków przeciwdepresyjnych oraz w zbyt dużych dawkach to najczęstsze przyczyny niepowodzenia leczenia bezsenności za pomocą tych leków. Słowa kluczowe: depresja, bezsenność, leczenie, sedatywne leki przeciwdepresyjne Pol. Merk. Lek., 2011, XXX, 181, 5 The effects of antidepressants on sleep in depressed patients with particular reference to trazodone in comparison to agomelatine, doxepin, mianserine and mirtazapine Wichniak A. 1, Wierzbicka A. 2 Institute of Psychiatry and Neurology, Warsaw, Poland: 1 Third Department of Psychiatry; 2 Department of Clinical Neurophysiology Disturbed sleep is a core symptom of depression and is among diagnostic criteria for depressive episode. Effects of an antidepressant drug on sleep are important for its clinical profile. Rapid improvement of sleep quality is particularly indicated in depressed patients with insomnia, anxiety, agitation and suicidal thoughts. The aim of the study was to evaluate the effects of trazodone on sleep in depressed patients in comparison to other sleep promoting antidepressants: agomelatine, amitriptyline, doxepin, mianserine and mirtazapine according to analysis of scientific publications. Sedative antidepressants including trazodone are regarded as treatment of choice in depression with agitation, anxiety or insomnia. They are also frequently used in low dose to promote sleep, as an alternative to hypnotics. Such approach to treatment of insomnia in depressed patients protects them against dependence on hypnotic drugs. Additionally, the antagonistic action of antidepressants on serotonergic 5-HT2 receptors improves not only the sleep continuity, but promotes also slow wave sleep. Trazodone and mirtazapine in comparison to many other antidepressants do not suppress REM sleep. Antidepressants have different effects on sleep. In treatment of depression sedative antidepressants should be administered in the full, recommended dose. However, if they are administered as concomitant treatment only to promote sleep, low doses are indicated. Too late administration time and too high dose are the most common factors related to failure of insomnia treatment with these drugs. Key words: depression, insomnia, treatment, sedative antidepressants Pol. Merk. Lek., 2011, XXX, 1810, 5 Zaburzenia snu należą do typowych objawów depresji i są jednym z kryteriów diagnostycznych epizodu depresyjnego. W badaniach polisomnograficznych u chorujących na depresję stwierdza się liczne nieprawidłowości struktury snu, obejmujące zaburzenia jego ciągłości i głębokości oraz nieprawidłowości snu REM (tab. 1) [3]. Zmiany te są powodem skarg pacjentów na bezsenność oraz męczące marzenia senne. Objawy te występują w zależności od nasilenia depresji u 60-90% pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. W chorobie afektywnej dwubiegunowej bezsenność zaobserwowano u około 60% pacjentów, natomiast 20-30% chorych zgłasza wydłużenie czasu snu, trudności z wybudzeniem się rano oraz nadmierną senność w ciągu dnia [1, 17]. U chorych na depresję ze współistniejącą bezsennością, lękiem, napięciem i myślami samobójczymi (zwłaszcza na depresję agitowaną) szybka normalizacja zaburzeń snu jest istotnym czynnikiem zmniejszającym ryzyko dokonania próby samobójczej [24]. Bezsenność jest objawem prodromalnym nawrotu depresji u 56,2% chorych [28]. Jest ona rów-

2 6 A. Wichniak, A. Wierzbicka Tabela 1. Zmiany struktury snu w depresji [3] Table 1. Changes of sleep architecture in depression [3] Nieprawidłowości/zmiany stwierdzane Objawy kliniczne/ skargi w badaniu polisomnograficznym pacjentów Zaburzenia ciągłości snu: bezsenność, problemy wydłużenie latencji snu z zaśnięciem, częste przebudzenia, zwiększenie liczby wybudzeń zbyt wczesne budzenie się przedwczesne budzenie się skrócenie czasu snu Zaburzenia głębokości snu: sen płytki, niedający wypoczynku, skrócenie czasu trwania snu niemożność zaśnięcia głębokim głębokiego (stadium 3 i 4 NREM); snem przesunięcie snu głębokiego z pierwszego do drugiego cyklu snu Zmiany wzorca snu REM: męczące sny, koszmary senne skrócenie latencji snu REM; zwiększenie ilości snu REM; zwiększenie liczby szybkich ruchów gałek ocznych; zwiększenie gęstości szybkich ruchów gałek ocznych; skrócenie średniej latencji ruchów gałek ocznych nież najczęstszym symptomem rezydualnym depresji u pacjentów leczonych aktywizującymi lekami przeciwdepresyjnymi, na przykład w podtrzymującym leczeniu depresji fluoksetyną może występować u 30-40% pacjentów [14]. Zapobieganie i leczenie bezsenności jest także ważnym elementem pierwotnej profilaktyki zachorowania na depresję. Epizod bezsenności trwający ponad dwa tygodnie zwiększa ryzyko wystąpienia dużej depresji w ciągu trzech i pół roku czterokrotnie [6]. Ryzyko zachorowania na depresję u osób zgłaszających przewlekłą bezsenność, stwierdzaną zarówno w pierwszym wywiadzie oraz po roku, było 39,8 razy większe niż u osób bez zaburzeń snu [11]. Celem opracowania była analiza danych z piśmiennictwa dotyczących wpływu trazodonu na sen w depresji w porównaniu z innymi dostępnymi w Polsce lekami przeciwdepresyjnymi promującymi sen: agomelatyną, amitryptyliną, doksepiną, mianseryną i mirtazapiną. LECZENIE DEPRESJI I WSPÓŁISTNIEJĄCYCH ZABURZEŃ SNU Sedatywne leki przeciwdepresyjne, w tym trazodon, są uważane za leczenie z wyboru depresji z agitacją, lękiem, niepokojem i bezsennością [16, 39]. W depresji trazodon powinien być stosowany w pełnych przeciwdepresyjnych dawkach, tzn mg/d (w lecznictwie zamkniętym do 600 mg/d). Tak dawkowany wywiera silne działanie przeciwdepresyjne i promujące sen, istotnie skracając czas zasypiania oraz wydłużając sen już w pierwszych dniach leczenia [25, 42]. Leczenie trazodonem jest wskazane również u tych pacjentów, którzy byli leczeni przeciwdepresyjnie innym sedatywnym lekiem przeciwdepresyjnym, ale konieczne było przerwanie terapii z powodu niepełnej skuteczności lub działań niepożądanych, np. przyrostu masy ciała i (lub) wystąpienia zaburzeń metabolicznych (częste objawy niepożądane leczenia mianseryną lub mirtazapiną) lub ze względu na objawy niepożądane związane z działaniem cholinolitycznym (częste objawy uboczne leczenia amitryptyliną i doksepiną) (ryc.) [16]. W postaciach depresji bez agitacji i niepokoju, a mimo to przebiegających z bezsennością, przeszkodą w stosowaniu sedatywnych leków przeciwdepresyjnych może być nadmierna sedacja związana z koniecznością podania leku w ciągu dnia (trazodon, doksepina, amitryptylina) lub z długim okresem półtrwania środka podawanego wieczorem (mianseryna i mirtazapina). W przypadku trazodonu warto wówczas rozważyć podawanie dawki dziennej nie w godzinach przedpołudniowych, lecz dopiero około godziny Alternatywnym sposobem postępowania u chorych na depresję i współistniejącą bezsenność, u których sedacja w ciągu dnia nie jest wskazana, jest stosowanie leków przeciwdepresyjnych pozbawionych działania sedatywnego (np.: citalopram, escitalopram, fluwoksamina, sertralina, tianeptyna) lub w depresji z zahamowaniem, apatią i wycofaniem społecznym wprowadzenie aktywizujących leków przeciwdepresyjnych (bupropion, fluoksetyna, milnacipran, paroksetyna, reboksetyna, wenlafaksyna). Sedatywne leki przeciwdepresyjne są w takim przypadku stosowane jako dodatkowe w celu promowania snu, będąc alternatywą dla leków nasennych i uspokajających, aby chronić pacjentów przed uzależnieniem od leków nasennych. NIE Bezsenność istotna klinicznie? TAK Dobra jakość snu SSRI SNRI NRI, Buproprion Sedatywny lek przeciwdepresyjny Ustąpienie bezsenności Kontynuuj leczenie Wystąpienie bezsenności lub Utrzymywanie się bezsenności Kontynuuj leczenie Opcja 1: Dodatkowa interwencja zolpidem, zaleplon, zopiklon benzodiazepina trazodon mirtazapina sedatywny TLPD + terapia behawioralna Opcja 2: Zmiana leczenia mirtazapina, mianseryna trazodon sedatywny TLPD + terapia behawioralna Ryc. Algorytm leczenia depresji z współistniejącymi zaburzeniami snu [16] Fig. Algorithm for treatment of patients with depression associated with insomnia [16]

3 Wpływ leków przeciwdepresyjnych na sen u pacjentów z depresją ze szczególnym uwzględnieniem trazodonu 7 Tabela 2. Parametry farmakokinetyczne leków przeciwdepresyjnych promujących sen Table 2. Pharmacokinetics of antidepressant used to promote sleep Lek Tmaks [h] T1/2 [h] Metabolizm Zalecana dawka [mg] Zalecana dawka (mg) średni i przedział przeciwdepresyjna promująca sen Agomelatyna główny: 1A2, * dodatkowy: 2C9, C19 Amitryptylina (10-50), główny: 2D6, 2C19; nortryptylina (20-100) dodatkowy: 1A2, 3A4 Doksepina (8-24) główny: 2D6, 2C19; dodatkowy: 1A2, 3A4 Mianseryna (6-39) główny: 2D6, 2C19; dodatkowy: 1A2, 3A4 Mirtazapina 2 25 (13-40) 3A4, 2D6, 1A ,5-15 Trazodon CR 4 12 (3-14) 3A4, 2D * Agomelatyna nie była badana jako lek stosowany tylko i wyłącznie w celu promowania snu. Jest to możliwe, ponieważ dawki sedatywnych leków przeciwdepresyjnych stosowane w promowaniu snu są znacznie mniejsze niż dawki obowiązujące w leczeniu przeciwdepresyjnym (tab. 2). Dla trazodonu wynoszą one mg/d [23, 41]. Pozwala to na podawanie tych leków łącznie z innymi środkami przeciwdepresyjnymi bez istotnego pogorszenia tolerancji na leczenie oraz bez ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego, choć powikłanie takie było opisywane w przypadku łączenia z lekami z grupy SSRI i SNRI zarówno trazodonu [36], jak i mirtazapiny [2, 8]. Agomelatyna nie była dotychczas badana pod tym kątem w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Przez psychiatrów amerykańskich trazodon jest najczęściej stosowanym lekiem w celu przeciwdziałania bezsenności w trakcie leczenia lekami z grupy SSRI [9]. W Europie w przypadku tego wskazania często są stosowane również małe dawki mirtazapiny, w Polsce także mianseryny. Skuteczność trazodonu jako dodatkowego leku mającego na celu promowanie snu była opisywana w terapii następującymi lekami przeciwdepresyjnymi: bupropionem i fluoksetyną [26], inhibiotami monoaminoaksydazy [15, 27], wenlafaksyną [4], SSRI i wenlafaksyną [18] oraz citalopramem i fluoksetyną [32]. Alternatywą dla leczenia skojarzonego (niesedatywny lek przeciwdepresyjny w pełnej dawce przeciwdepresyjnej oraz mała dawka sedatywnego leku przeciwdepresyjnego w celu promowania snu) jest wprowadzenie agomelatyny. Jest to pierwszy lek przeciwdepresyjny, który promuje sen, nie powodując sedacji. Z dostępnych badań wynika, że profil działania agomelatyny na objawy depresji, lęku uogólnionego, lęku społecznego i inne objawy lękowe jest podobny do wpływu wenlafaksyny oraz leków z grupy SSRI. W odróżnieniu jednak od tych leków, agomelatyna wywiera korzystne działanie na sen oraz nie powoduje typowych dla leków o oddziaływaniu monoaminergicznym skutków ubocznych [10]. Nie ma dotychczas prac porównujących agomelatynę z sedatywnymi lekami przeciwdepresyjnymi. Doświadczenia własne z Poradni Zaburzeń Snu Instytutu Psychiatrii i Neurologii wskazują, że zmiana leczenia trazodonem, mianseryną, mirtazapiną na terapię agomelatyną sprawia więcej trudności niż zmiana leczenia lekami przeciwdepresyjnymi z grup SSRI i SNRI na agomelatynę. WPŁYW SEDATYWNYCH LEKÓW PRZECIWDEPRESYJNYCH NA SEN Wpływ sedatywnych leków przeciwdepresyjnych na sen można ocenić według kryteriów odnoszących się do leków nasennych (tab. 3). Szybkość działania nasennego sedatywnych leków przeciwdepresyjnych jest mniejsza od szybkości działania typowych leków nasennych (zaleplonu, zolpidemu i zopiklonu). Kierując się czasem uzyskania maksymalnego stężenia sedatywnych leków przeciwdepresyjnych w surowicy, należy stwierdzić, że większość z nich stosowana w celu Tabela 3. Kryteria oceny leków nasennych i promujących sen Table 3. Criteria for the assessment of hypnotics and sleep-promoting drugs Szybkie działanie Brak wpływu na sprawność w ciągu dnia Skuteczna indukcja i utrzymanie snu Naturalny profil snu Brak działań niepożądanych Brak rozwoju tolerancji Brak ryzyka uzależnienia Brak objawów odstawiennych Brak interakcji z innymi lekami Zastosowanie niezależnie od wieku Duża rozpiętość terapeutyczna promowania snu powinna być przyjmowana 2-3 godzinny przed oczekiwanym zaśnięciem (tab. 2). Dopiero po stwierdzeniu szybszej odpowiedzi chorego na zastosowany lek można ten czas skrócić (dla trazodonu CR zwykle do 1-2 godzin). Zbyt późne przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych, podawanie ich w sposób podobny do leków nasennych (czyli minut przed snem), jest jednym z głównych powodów niepowodzeń w ich stosowaniu w zaburzeniach zasypiania. Trazodon CR różni się od innych sedatywnych leków przeciwdepresyjnych mniejszym ryzykiem powodowania porannej sedacji. Wpływ sedatywnych leków przeciwdepresyjnych na sprawność w ciągu dnia zależy od siły sedatywnego działania (blokowania receptorów serotoninowych 5-HT2, histaminowych H1 i muskarynowych M1), stosowanej dawki oraz okresu półtrwania leku (tab. 2). Trazodon CR z okresem półtrwania wynoszącym 12 godzin i stosunkowo selektywnym profilem działania znacznie rzadziej powoduje sedację poranną niż mianseryna i mirtazapina, jak również leki trójpierścieniowe. Może powodować jednak większą senność następnego dnia rano niż leki nasenne: zaleplon (t1/2 = 1 godzina) i zolpidem (t1/2 = 2-3 godziny), lecz nie zopiklon (t1/2 = 5-8 godzin). Zagrożenie sedacją poranną w przypadku stosowania trazodonu CR jest mniejsze niż w odniesieniu do większości benzodiazepin, które nadal często są stosowane w Polsce w leczeniu zaburzeń snu (np. estazolam). Stopień sedacji zależy również od stosowanej dawki. Duża dawka leku przeciwdepresyjnego uruchamia dodatkowe mechanizmy jego działania (np. noradrenergiczne w przypadku mirtazapiny, mianseryny i leków trójpierścieniowych), które nie mają korzystnego wpływu na sen. Z tych powodów, jeśli sedatywny lek przeciwdepresyjny jest podawany tylko w celu promowania snu, a nie jako lek przeciwdepresyjny, powinien być zażywany w małych dawkach. Zalecanie dużych dawek jest drugim, obok zbyt późnego podawania leku, czynnikiem powodującym niepowodzenia w leczeniu zaburzeń snu sedatywnymi lekami przeciwdepresyjnymi. Szczególne miejsce wśród leków przeciwdepresyjnych promujących sen zajmuje agomelatyna. Promuje ona sen nie poprzez działanie sedatywne, lecz wywierając wpływ na rytm

4 8 A. Wichniak, A. Wierzbicka okołodobowy oraz oddziałując agonistycznie na receptory melatoninowe M1 i M2 oraz antagonistycznie na receptory serotoninowe 5-HT2C. Dodatkowo ma krótki czas półtrwania. Poza tym agomelatyna nie zaburza funkcjonowania w ciągu dnia [34]. Wpływ leków przeciwdepresyjnych na zasypianie i utrzymanie snu jest podobny do działania leków nasennych, choć w pierwszych dniach leczenia przeważnie nie aż tak silny. Wszystkie leki przeciwdepresyjne wywierają korzystny wpływ na sen dzięki leczeniu schorzenia podstawowego (depresji). Korzystnymi mechanizmami oddziaływania większości leków przeciwdepresyjnych na sen są również normalizacja nadmiernej aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza oraz poprawa napędu. Większa aktywność, zwłaszcza fizyczna, w ciągu dnia zwiększa homeostatyczne zapotrzebowanie na sen oraz wzmacnia rytm okołodobowy, co prowadzi do poprawy jakości snu. Do mechanizmów, w wyniku których leki przeciwdepresyjne mogą pogłębiać zaburzenia snu, zalicza się zwiększenie przekaźnictwa noradrenergicznego i dopaminergicznego oraz aktywizację receptorów serotoninowych 5-HT2. Działanie takie wykazują leki przeciwdepresyjne z grup TLPD, przede wszystkim impramina, dezypramina, protryptylina, SSRI, SNRI, NRI i buproprion (tab. 4). Nie są one zalecane do stosowania w depresji z nasiloną bezsennością. U pozostałych chorych na depresję powinny być podawane w godzinach porannych. W pierwszych dniach (tygodniach) ich stosowania, jeśli wystąpi bezsenność, należy rozważyć podanie leków nasennych lub uspokajających. W leczeniu podtrzymującym z zastosowaniem tych leków bezsenność może nadal utrzymywać się aż u 30-40% chorych [14]. Celowe może być wówczas dołączenie sedatywnego leku przeciwdepresyjnego w dawce promującej sen. Sedatywne leki przeciwdepresyjne wpływają na sen poprzez dwa dodatkowe mechanizmy: blokowanie receptorów histaminowych H1 oraz receptorów serotoninowych 5-HT2 (tab. 5). Blokowanie receptorów H1 powoduje silną sedację i wyraźną poprawę jakości snu już w pierwszych dniach leczenia [43]. W dłuższej pespektywie czasowej działanie przeciwhistaminowe może jednak powodować nadmierną sedację, która prowadzi do mniejszej aktywności fizycznej w ciągu dnia i w następstwie do pogorszenia jakości snu w wyniku zmniejszenia homeostatycznego na niego zapotrzebowania. Tabela 4. Wpływ leków przeciwdepresyjnych na sen [22] Table 4. The effects of antidepressants on sleep [22] Lek Latencja Ciągłość Sen Sen REM Inne snu snu głęboki Agomelatyna, brak sedacji Amitryptylina Doksepina Klomipamina Mianseryna, poranna sedacja, RLS Mirtazapina poranna sedacja, RLS Moklobemid Reboksetyna SSRI Trazodon, Wenlafaksyna Ciągłość snu obejmuje takie parametry, jak: wydajność snu, jego długość, liczba wybudzeń, czuwanie wtrącone. Efekt wpływu leków przeciwdepresyjnych na ciągłość snu i sen REM jest największy w pierwszych dniach leczenia, następnie się zmniejsza, natomiast efekt wpływu na sen głęboki zwiększa się wraz z ustępowaniem objawów zespołu depresyjnego. Trazodon i agomelatyna wydłużają sen tylko u osób z całkowitym czasem snu poniżej 7-7,5 godzin. Tabela 5. Względne powinowactwo leków przeciwdepresyjnych do wybranych neurotransporterów i neuroprzekaźników [33] Table 5. Relative potency of antidepressants in blocking serotonin and norepinephrine reuptake and selected neurotransmitter receptors [33] Lek Hamowanie wychwytu Blokowanie receptorów zwrotnego noradrenaliny serotoniny 5-HT2 alfa1 M1 H1 Amitryptylina Doksepina + 0/ Mianseryna 0/ Mirtazapina 0/ Trazodon /+ 5-HT2 receptory serotoninowe 5-HT2; alfa1 receptory adrenergiczne alfa1; M1 receptory muskarynowe M1; H1 receptory histaminowe H1. Antagonizm wobec receptorów H1 jest związany również z większym apetytem i przyrostem masy ciała. Jest to szczególny problem w przypadku leczenia mianseryną i mirtazapiną. Zwiększenie masy ciała podczas 4-12 tygodni leczenia tymi lekami wynosiło 1,28-2,20 kg w porównaniu z 0,94-0,54 kg w trakcie leczenia trazodonem [44]. Promowanie snu w wyniku blokowania receptorów serotoninowych 5-HT2 przyczynia się nie tylko do poprawy ciągłości snu, lecz zwiększa również jego głębokość. Warto podkreślić, że leki nasenne, szczególnie benzodiazepiny, mają niekorzystny wpływ na głębokość snu, indukując głównie płytki sen NREM (czyli stadium 2) [5, 20, 46]. Trazodon spośród sedatywnych leków przeciwdepresyjnych najsilniej blokuje receptory 5-HT2A, istotnie poprawiając głębokość snu. Kolejną korzystną jego cechą jest to, że nie powoduje supresji snu REM, co ma miejsce podczas leczenia lekami przeciwdepresyjnymi z grupy TLPD, SSRI, SNRI. Ilości snu REM nie zmniejsza również agomelatyna i mirtazapina. Mianseryna i mirta zapina natomiast, obok korzystnego wpływu na sen, mogą indukować jego zaburzenia. U 8-28% pacjentów leczonych tymi lekami opisywano objawy zespołu niespokojnych nóg [19, 38]. Poza wpływem na neurotransportery i neuroprzekaźniki, co jest korzystne w leczeniu depresji i bezsenności, sedatywne leki przeciwdepresyjne oddziałują również na inne szlaki neuroprzekaźnikowe, co sprawia, że nie mogą być stosowane u wszystkich chorych, powodując działania niepożądane. Trazodon nie wpływa na receptory muskarynowe. W przeciwieństwie do sedatywnych leków z grupy TLPD może być stosowany u chorych na jaskrę, przerost gruczołu krokowego, z zaburzeniami przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, otępieniami i zaburzeniami funkcji poznawczych zależnymi od układu cholinergicznego. Mianseryna i mirtazapina mogą być podawane tym pacjenom z zachowaniem ostrożności. Wpływ trazodonu na receptory adrenergiczne może powodować hipotonię ortostatyczną, zawroty głowy i odruchową tachykardię. Jest on również związany z ryzykiem wywołania bolesnych erekcji priapizmu, które waha się od 1 na do 1 na około leczonych mężczyzn [48]. Występują one u tych pacjentów od 2 do 6 razy częściej niż w ogólnej populacji mężczyzn. Najczęstsze działania niepożądane trazodonu to senność, zawroty głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, suchość w ustach, zmęczenie, ból głowy, bezsenność, spadek ciśnienia, zamazane widzenie, nerwowość i pobudzenie. Trazodon, podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, nie powoduje uzależnienia, a zakończenie terapii nie wiąże się przeważnie z wystąpieniem objawów odstawiennych. W odróżnieniu od leków z grupy TLPD, które z powodu działania cholinolitycznego rzadziej są podawane w wieku podeszłym, trazodon podobnie jak mianseryna i mirtazapina może być stosowany u pacjentów w wieku powyżej 65. r.ż. Mimo obaw, że lek ten może powodować u tych chorych hipotonię, badania porównawcze w populacji geriatrycznej z zastosowaniem czterech innych leków przeciwdepresyjnych:

5 Wpływ leków przeciwdepresyjnych na sen u pacjentów z depresją ze szczególnym uwzględnieniem trazodonu 9 amitryptyliny, imipraminy, mianseryny i fluoksetyny wykazały równoważną skuteczność przeciwdepresyjną oraz lepszą lub porównywalną tolerancję, a także mniej działań niepożądanych, zwłaszcza w układzie autonomicznym i sercowo-naczyniowym [12]. W badaniu obejmującym 2428 pensjonariuszy domów opieki trazodon powodował mniejszy wzrost ryzyka upadkami niż inne badane leki przeciwdepresyjne. Względne ryzyko dla TLPD wynosiło 2,0, dla SSRI 1,8, dla trazodonu - 1,2 w porównaniu z osobami nieprzyjmującymi leków przeciwdepresyjnych [45]. Trazodon jest lekiem o dużej rozpiętości terapeutycznej. Zdarzenia śmiertelne są bardzo rzadkie, nawet przy znacznym przedawkowaniu. Związane są z polipragmazją. Opisano pełne wyzdrowienie po przyjęciu od do mg trazodonu. Śmiertelność po celowym lub przypadkowym przedawkowaniu leku jest minimalna i porównywalna z benzodiazepinami [7]. Jest to cecha istotnie różniąca ten środek od leków przeciwdepresyjnych z grupy TLPD. Najważniejsze objawy przedawkowania trazodonu to: uczucie senności, utrata świadomości, nudności, wymioty, suchość błon śluzowych jamy ustnej, zaburzenia oddychania i drgawki. Interakcje trazodonu z innymi lekami są rzadkie. W połączeniu ze środkami adrenolitycznymi, np. przeciwpsychotycznymi, może występować hipotonia ortostatyczna. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie trazodonu i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO), choć połączenia takie były opisywane [15, 27], lub stosowanie leku w ciągu dwóch tygodni od ich odstawienia. Nie zaleca się także podawania inhibitorów MAO w ciągu tygodnia po odstawieniu omawianego leku. Niezmiernie rzadko połączenie trazodonu z lekami serotoninergicznymi wywołuje zespół serotoninowy [36]. ZASTOSOWANIE LEKU W LECZENIU BEZSENNOŚCI WSPÓŁISTNIEJĄCEJ Z INNYMI SCHORZENIAMI Poza zarejestrowanym wskazaniem (leczenie zespołów depresyjnych o różnej etiologii, w tym depresji przebiegającej z lękiem) trazodon jest stosowany w leczeniu bezsenności współistniejącej z licznymi innymi schorzeniami psychicznymi. Korzystny jego wpływ na sen opisywano w przypadku chorych: z alkoholowym zespołem abstynencyjnym dawka trazodonu 100 mg/d [37] i mg/d [21]; z dystymią dawka leku do 150 mg/d [30] i 100 mg/d [41]; w trakcie odstawiania benzodiazepin w oddziale geriatrycznym dawka 50 mg/d [31] ; z zespołem stresu pourazowego dawka mg, 70% pacjentów dawka mg, średnia dawka 212 mg/d [47], oraz mg/d, średnia dawka 300 mg/d [13]; z depresją poudarową dawka 300 mg/d [35]; z zaburzeniami somatoformicznymi dawka 100 mg [40]; z bezsennością pierwotną dawka 100 mg/d [50] oraz mg/d [49]; dzieci i młodzieży z bezsennością [29]. PODSUMOWANIE Korzystny wpływ na sen jest ważnym aspektem działania leku przeciwdepresyjnego. Dostępne w Polsce tego typu leki wykazują zróżnicowany wpływ na sen. Spośród leków przeciwdepresyjnych o działaniu promującym sen trazodon wyróżnia krótszy okres półtrwania w porównaniu z mirtazapiną i mianseryną. W związku z tym powoduje mniejszą sedację kolejnego dnia niż oba te leki. Leczenie trazodonem w porównaniu z terapią mianseryną i mirtazapiną nie jest również związane z przyrostem masy ciała. Od amitryptyliny i doksepiny lek ten różni się brakiem działania cholinolitycznego. W związku z tym nie hamuje snu REM i może być bezpieczniejszy, niż oba wymienione leki, w przypadku stosowania u chorych na jaskrę, z zaburzeniami przewodnictwa serca oraz u pacjentów w podeszłym wieku. W leczeniu depresji sedatywne leki przeciwdepresyjne należy stosować w pełnych, zalecanych dawkach. Jeśli jednak są one wprowadzane tylko w celu promowania snu jako leczenie dodatkowe w depresji lub w innych niż depresja schorzeniach, np. bezsenności, należy je podawać w małych dawkach oraz odpowiednio wcześnie. Zbyt późne podawanie sedatywnych leków przeciwdepresyjnych oraz stosowanie zbyt dużych dawek to najczęstsze przyczyny niepowodzenia leczenia nimi bezsenności. PIŚMIENNICTWO 1. Abad V.C., Guilleminault C.: Sleep and psychiatry. Dialogues. Clin Neurosci., 2005; 7; Benazzi F.: Serotonin syndrome with mirtazapine-fluoxetine combination. Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1998; 13; Benca R.M., Obermeyer W.H., Thisted R.A. et al.: Sleep and psychiatric disorders. A meta-analysis. Arch. Gen. Psychiatry, 1992; 49; Bertschy G., Ragama-Pardos E., Muscionico M. et al.: Trazodone addition for insomnia in venlafaxine-treated, depressed inpatients: a seminaturalistic study. Pharmacol. Res., 2005; 51; Borbely A.A., Mattmann P., Loepfe M. et al.: Effect of benzodiazepine hypnotics on all-night sleep EEG spectra. Hum. Neurobiol., 1985; 4; Breslau N., Roth T., Rosenthal L. et al.: Sleep disturbance and psychiatric disorders: a longitudinal epidemiological study of young adults. Biol. Psychiatry, 1996; 39; de Jonghe F., Swinkels J.A.: The safety of antidepressants. Drugs, 1992; 43 (supl. 2); Dimellis D.: Serotonin syndrome produced by a combination of venlafaxine and mirtazapine. World J. Biol. Psychiatry, 2002; 3; Dording C.M., Mischoulon D., Petersen T.J. et al.: The pharmacologic management of SSRI-induced side effects: a survey of psychiatrists. Ann. Clin. Psychiatry, 2002; 14; Eser D., Baghai T.C., Moller H.J.: Agomelatine: The evidence for its place in the treatment of depression. Core. Evid., 2010; 4; Ford D.E., Kamerow D.B.: Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders. An opportunity for prevention? JAMA, 1989; 262; Haria M., Fitton A., McTavish D.: Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic potential in other disorders. Drugs Aging, 1994; 4; Hertzberg M.A., Feldman M.E., Beckham J.C. et al.: Trial of trazodone for posttraumatic stress disorder using a multiple baseline group design. J. Clin. Psychopharmacol., 1996; 16; Iovieno N., van N.A., Clain A. et al.: Residual symptoms after remission of major depressive disorder with fluoxetine and risk of relapse. Depress. Anxiety., 2011; 28; Jacobsen F.M.: Low-dose trazodone as a hypnotic in patients treated with MAOIs and other psychotropics: a pilot study. J. Clin. Psychiatry, 1990; 51; Jindal R.D., Thase M.E.: Treatment of insomnia associated with clinical depression. Sleep Med. Rev., 2004; 8; Kaplan K.A., Harvey A.G.: Hypersomnia across mood disorders: a review and synthesis. Sleep Med. Rev., 2009; 13; Kaynak H., Kaynak D., Gozukirmizi E. et al.: The effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants. Sleep Med., 2004; 5; Kim S.W., Shin I.S., Kim J.M. et al.: Factors potentiating the risk of mirtazapine-associated restless legs syndrome. Hum. Psychopharmacol., 2008; 23; Landolt H.P., Finelli L.A., Roth C. et al.: Zolpidem and sleep deprivation: different effect on EEG power spectra. J Sleep Res., 2000; 9; Le Bon O., Murphy J.R., Staner L. et al.: Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of trazodone in alcohol post-withdrawal syndrome: polysomnographic and clinical evaluations. J. Clin. Psychopharmacol., 2003; 23; Le B.O.: Contribution of sleep research to the development of new antidepressants. Dialogues. Clin Neurosci., 2005; 7; Mashiko H., Niwa S., Kumashiro H. et al.: Effect of trazodone in a single dose before bedtime for sleep disorders accompanied by a depressive state: dose-finding study with no concomitant use of hypnotic agent. Psychiatry Clin. Neurosci., 1999; 53; McCall W.V., Blocker J.N., D'Agostino R. Jr. et al.: Insomnia severity is an indicator of suicidal ideation during a depression clinical trial. Sleep Med., 2010; 11; Mouret J., Lemoine P., Minuit M.P. et al.: Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects a polygraphic study. Psychopharmacology (Berl), 1988; 95 (supl.); S37-S Nierenberg A.A., Adler L.A., Peselow E. et al.: Trazodone for antidepressant-associated insomnia. Am. J. Psychiatry, 1994; 151; Nierenberg A.A., Keck P.E. Jr.: Management of monoamine oxidase inhibitor-associated insomnia with trazodone. J. Clin. Psychopharmacol., 1989; 9;

6 10 A. Wichniak, A. Wierzbicka 28. Ohayon M.M., Roth T.: Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders. J. Psychiatr. Res., 2003; 37; Owens J.A., Rosen C.L., Mindell J.A. et al.: Use of pharmacotherapy for insomnia in child psychiatry practice: A national survey. Sleep Med., 2010; 11; Parrino L., Spaggiari M.C., Boselli M. et al.: Clinical and polysomnographic effects of trazodone CR in chronic insomnia associated with dysthymia. Psychopharmacology (Berl), 1994; 116; Petrovic M., Pevernagie D., Van Den N.N. et al.: A programme for shortterm withdrawal from benzodiazepines in geriatric hospital inpatients: success rate and effect on subjective sleep quality. Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999; 14; Prapotnik M., Waschgler R., Konig P. et al.: Therapeutic drug monitoring of trazodone: are there pharmacokinetic interactions involving citalopram and fluoxetine? Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2004; 42; Preskorn S.H., Flockhart D.: 2004 Guide to Psychiatric Drug Interactions. Primary Psychiatry, 2004; 11; Quera-Salva M.A., Lemoine P., Guilleminault C.: Impact of the novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep-wake cycles in depressed patients. Hum. Psychopharmacol., 2010; 25; Raffaele R., Rampello L., Vecchio I. et al.: Trazodone therapy of the poststroke depression. Arch. Gerontol. Geriatr., 1996; 22 (supl. 1); Reeves R.R., Bullen J.A.: Serotonin syndrome produced by paroxetine and low-dose trazodone. Psychosomatics, 1995; 36; Roccatagliata G., Albano C., Maffini M. et al.: Alcohol withdrawal syndrome: treatment with trazodone. Int. Pharmacopsychiatry, 1980; 15; Rottach K.G., Schaner B.M., Kirch M.H. et al.: Restless legs syndrome as side effect of second generation antidepressants. J. Psychiatr. Res., 2008; 43; Rybakowski J., Dudek D., Jaracz J.: Choroby afektywne. W: Standardy leczenia farmakologicznego niektórych zaburzeń psychicznych. Jarema M. (red.). Gdańsk: Via Medica; Saletu B., Prause W., Anderer P. et al.: Insomnia in somatoform pain disorder: sleep laboratory studies on differences to controls and acute effects of trazodone, evaluated by the Somnolyzer 24 x 7 and the Siesta database. Neuropsychobiology, 2005; 51; Saletu-Zyhlarz G.M., Abu-Bakr M.H., Anderer P. et al.: Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and psychometric comparison with normal controls and acute therapeutic trials with trazodone. Neuropsychobiology, 2001; 44; Scharf M.B., Sachais B.A.: Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients. J. Clin. Psychiatry, 1990; 51 (supl.); Schmid D.A., Wichniak A., Uhr M. et al.: Changes of sleep architecture, spectral composition of sleep EEG, the nocturnal secretion of cortisol, ACTH, GH, prolactin, melatonin, ghrelin, and leptin, and the DEX-CRH test in depressed patients during treatment with mirtazapine. Neuropsychopharmacology, 2006; 31; Serretti A., Mandelli L.: Antidepressants and body weight: a comprehensive review and meta-analysis. J. Clin. Psychiatry, 2010; 71; Thapa P.B., Gideon P., Cost T.W. et al.: Antidepressants and the risk of falls among nursing home residents. N. Engl. J Med., 1998; 339; Trachsel L., Dijk D.J., Brunner D.P. et al.: Effect of zopiclone and midazolam on sleep and EEG spectra in a phase-advanced sleep schedule. Neuropsychopharmacology, 1990; 3; Warner M.D., Dorn M.R., Peabody C.A.: Survey on the usefulness of trazodone in patients with PTSD with insomnia or nightmares. Pharmacopsychiatry, 2001; 34; Warner M.D., Peabody C.A., Whiteford H.A. et al.: Trazodone and priapism. J. Clin. Psychiatry, 1987; 48; Wichniak A., Wierzbicka A., Sobanska A. et al.: Skuteczność trazodonu w leczeniu bezsenności pierwotnej u pacjentów nieprzyjmujących leków nasennych i przyjmujących je w przeszłości. Pol. Merkur Lekarski, 2007; 23; Zavesicka L., Brunovsky M., Horacek J. et al.: Trazodone improves the results of cognitive behaviour therapy of primary insomnia in non-depressed patients. Neuro. Endocrinol. Lett., 2008; 29; Adres do korespondencji: dr med. Adam Wichniak, III Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie, Warszawa, ul. Sobieskiego 9,tel , faks , wichniak@ipin.edu.pl