Wpływ stosowania leków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej na gospodarkę lipidową, podstawowe parametry wątrobowe i koagulologiczne

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2011 Volume 47 Number Praca oryginalna Original Article Wpływ stosowania leków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej na gospodarkę lipidową, podstawowe parametry wątrobowe i koagulologiczne The effect of contraceptives and hormone replacement therapy on lipid metabolism, the basic parameters of liver and coagulation Ewa Małolepsza 1, Lilla Pawlik-Sobecka 2, Izabela Kokot 2, Sylwia Płaczkowska 2 1 Diagnostyczne Laboratorium Dydaktyczne, 2 Zakład Praktycznej Nauki Zawodu Analityka, Akademia Medyczna we Wrocławiu Streszczenie W chwili obecnej egzogenne hormony płciowe są powszechnie stosowane jako jedna z form antykoncepcji lub też służą celom terapeutycznym w postaci hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Celem badania było określenie następstw stosowania egzogennych hormonów płciowych, poprzez wykazanie różnic istotnych statystycznie w zakresie parametrów odzwierciedlających czynność wątroby, gospodarki lipidowej a także podstawowych badań koagulologicznych. Do badania zakwalifikowano 73 ochotniczki w wieku od 18. do 65. roku życia, które podzielono na dwie grupy badane i odpowiadające im grupy kontrolne. Od każdej z kobiet pobierano krew żylną do dwóch probówek: z aktywatorem krzepnięcia oraz 3,2% cytrynianem sodu. W uzyskanej surowicy oznaczono stężenie bilirubiny, cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji HDL oraz LDL, trójglicerydów oraz aktywność enzymów wątrobowych, t.j.: transaminaza asparaginianowa, transaminaza alaninowa, gammaglutamylotranspeptydaza, fosfataza alkaliczna. W osoczu oznaczono wskaźnik protrombinowy PT/INR i stężenie D-dimerów (DD). Wykazano znamienny wzrost stężenia TG (p=0,01), cholesterolu frakcji HDL (p=0,02) i DD (p<0,05) w grupie kobiet stosujących przynajmniej rok antykoncepcję hormonalną w porównaniu do grupy kontrolnej. Natomiast w grupie kobiet przyjmujących hormonalną terapię zastępczą zaobserwowano obniżenie stężenia bilirubiny (p<0,05) oraz trójglicerydów w porównaniu z grupą kontrolną. Antykoncepcja hormonalna ma działanie prozakrzepowe, czego wyrazem jest znaczący wzrost stężenia DD w grupie badanej młodych kobiet, z kolei HTZ wpływa korzystnie na profil lipidowy kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym. Summary Currently exogenous hormones are commonly used as a form of contraception or to serve a therapeutic purpose as a hormone replacement therapy (HRT). The aim of the study was to determine the degree of harmfulness of exogenous sex hormones by defining the statistically significant differences in parameters reflecting liver function, lipid and coagulation basic tests. 73 female volunteers aged from 18 to 65 years were involved in the study. They were divided into two investigated groups and the corresponding control groups. From each of women venous blood was collected into two tubes: with clotting activator and 3,2% sodium citrate. Concentration of bilirubin, total cholesterol, HDL and LDL cholesterol, triglicerydes (TG) and activity of liver enzymes, i.e.: asparagine transaminase, alanine transaminase, gammaglutamylotranspeptidase, alkaline phosphatase were determined in obtained serum. International Normalized Ratio (INR) and D-dimer concentration were marked in plasma. It showed a significant increase of concentration of TG (p=0,01), HDL cholesterol (p=0,02) and DD (p<0,05) among the women using hormonal contraception at least for one year compared to the control group. We observed decrease bilirubin (p<0,05) and triglicerydes in the group of women taking hormone replacement therapy compared to the control group. Hormonal contraception has prothrombotic effects, which is expressed by a significant increase in the concentration of DD in the study group of young women, while HRT has a beneficial effect on lipid profile among women aged peri- and postmenopausal. Słowa kluczowe: antykoncepcja hormonalna, hormonalna terapia zastępcza, parametry biochemiczne, testy koagulologiczne Key words: hormonal contraception, hormone replacement therapy, biochemical markers, coagulation tests Praca naukowa wykonana ze środków przeznaczonych na działalność statutową (numer projektu: ST-295) w latach

2 Wpływ stosowania leków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej na gospodarkę lipidową, podstawowe... Wstęp Hormony płciowe wydzielane przez jajniki, stanowią dwie uzupełniające się grupy związków regulujących pracę narządów rodnych. Pierwsza z nich to niejednolita grupa C-18 steroidów objęta nazwą estrogenów, pobudzająca proliferację komórkową i wzrost organów rozrodczych oraz innych tkanek związanych z rozrodem. Naturalnym zadaniem estrogenów w okresie prokreacji jest przygotowanie macicy do przyjęcia zapłodnionej komórki jajowej. Ponadto estrogeny wpływają na biosyntezę tłuszczów, białek, zasad purynowych i pirymidynowych, a także zwiększają syntezę białka wiążącego steroidy płciowe (SHBG), kortyzol i tyroksynę [7]. Powodują obniżenie stężenia frakcji LDL cholesterolu przy jednoczesnym wzroście stężenia HDL-cholesterolu, hamując rozwój blaszki miażdżycowej w naczyniach krwionośnych [7, 26]. Przeciwdziałają osteoporozie hamując osteolizę i pobudzając procesy kościotworzenia. Wpływają na rozmieszczenie tkanki tłuszczowej o typie gynoidalnym oraz przyczyniają się do zatrzymywania wody w organizmie. Estrogeny wykazują również działanie prozakrzepowe, głównie poprzez zwiększenie stężenia czynników II, VII, IX, X z jednoczesnym obniżeniem stężenia fibrynogenu i antytrombiny III [7]. Endogenne estrogeny wykazują swoje działanie poprzez specyficzne receptory: alfa (ERα) i beta (ERβ), różniące się strukturą i funkcją. ERα i ERβ rozmieszczone są we wszystkich narządach organizmu człowieka. Estrogeny wiążą się z nimi z jednakowym powinowactwem. Aktywacja receptorów polega na wiązaniu ligand-receptor i może odbywać się na dwóch płaszczyznach: genomowej oraz nie-genomowej. W tej pierwszej estrogeny przechodzą przez błonę lipidową i wiążą się z receptorami zlokalizowanymi w jądrze komórkowym, aktywując lub hamując transkrypcję określonych genów. Z kolei efekt natychmiastowy (droga nie-genomowa), polega na szybkiej aktywacji receptorów znajdujących się w błonach komórkowych powodując uwolnienie przekaźników wewnątrzkomórkowych, takich jak jony wapnia, kinazy czy tlenek azotu (NO), które są odpowiedzialne za działanie wazodylatacyjne estrogenów [12, 20]. Nadrzędną rolą progesteronu, jako głównego przedstawiciela drugiej grupy hormonów płciowych, jest utrzymanie już istniejącej ciąży lub jeśli w danym cyklu nie nastąpiło zapłodnienie - regulacja miesięcznych zmian błony śluzowej narządów rodnych kobiety. Progesteron wykazuje również działanie metaboliczne. Wpływa na wzrost syntezy glukagonu, obniża hipoglikemizujące działanie insuliny oraz podwyższa temperaturę ciała. Ponadto wykazuje działanie diuretyczne i antyandrogenne [7]. Egzogenne hormony płciowe przyjmowane przez kobiety pełnią różne funkcje. Najczęściej są stosowane w wieku prokreacyjnym jako środki antykoncepcyjne lub w celu regulacji długości i częstotliwości cyklu menstruacyjnego [7, 27]. Przyjmowanie preparatów hormonalnych przez kobiety w wieku około- i pomenopauzalnym służy uzupełnieniu brakujących hormonów płciowych oraz ograniczeniu objawów wypadowych [18, 21, 31]. W 1938 roku zsyntetyzowano pierwszy niesterydowy preparat o aktywności estrogennej dietylostilbestrol, lecz dopiero w latach powstała pierwsza tabletka antykoncepcyjna [1], której zadaniem było wprowadzenie organizmu kobiety w stan imitujący ciążę (sztucznie osiągnięte wysokie stężenie hormonów płciowych we krwi hamuje owulację). Od momentu przedstawienia pierwszej tabletki antykoncepcyjnej, zaszły trzy główne ewolucje środków antykoncepcyjnych, dotyczące: 1) stężenia i typu hormonów, 2) określenia czasu stosowania i dawkowania oraz 3) form środków antykoncepcyjnych dróg podania [20]. Obecnie na rynku istnieje wiele preparatów farmaceutycznych zawierających hormony płciowe w różnych postaciach, stąd ich przyjmowanie odbywać się może na wiele sposobów [1]. Najbardziej rozpowszechnioną formą jest doustna tabletka antykoncepcyjna (DTA) [6, 28, 29]. Przy założeniu 28-mio dniowego cyklu menstruacyjnego, kobieta powinna przyjmować tabletkę antykoncepcyjną przez trzy kolejne tygodnie, robiąc tydzień przerwy na menstruację [20]. Coraz częściej stosuje się jednak przezskórne plastry hormonalne oraz pierścienie dopochwowe, które mniej obciążają wątrobę niż pigułka (ominięcie tzw. pierwszej fazy metabolizmu wątrobowego) [3, 17, 20]. Preparaty hormonalne mogą być również podawane w innych formach, takich jak: zastrzyki, globulki, kremy czy kapturki [1]. Pierwotnym założeniem przy stosowaniu środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) była monoterapia estrogenowa [7, 26]. Z czasem wykazano, że podawanie wyłącznie nadmiaru estrogenów sprzyja powstawaniu zmian nowotworowych macicy i gruczołów piersiowych [11]. W związku z tym dokonano modyfikacji w składzie, która polegała na dołączeniu do monoestrogenowych preparatów syntetycznych form gestagenów i progestagenów [6,8]. W ten sposób zredukowano onkogenne działanie estrogenów, ale jednocześnie ograniczono ich prozdrowotne działanie, co prowadzi do zaburzeń gospodarki lipidowej, nadciśnienia oraz zakrzepic [5, 19]. W niniejszej pracy skoncentrowano się na wpływie hormonów egzogennych na gospodarkę lipidową, funkcję wątroby oraz układ krzepnięcia organizmu kobiety. Materiały i metody Do badania zakwalifikowano 73 kobiety w przedziale wiekowym od 18-tego do 65 tego roku życia. Respondentki, po zapoznaniu się z tematyką badań wyraziły pisemną zgodę na ich przeprowadzenie oraz wypełniły autorską ankietę w celu zakwalifikowania do określonej grupy. Na podstawie zastosowanych kryteriów, ochotniczki podzielono na dwie grupy badane. Pierwszą grupę stanowiło 25 kobiet w wieku od roku życia, przyjmujących minimum przez rok hormonalne środki antykoncepcyjne. Natomiast w skład drugiej grupy badanej wchodziło 11 kobiet w wieku od lat stosujących hormonalną terapię zastępczą. Grupy kontrolne obejmowały ochotniczki w wieku adekwatnym do badanych i wynosiły odpowiednio 25 zdrowych kobiet nie zażywają- 404

3 E. Małolepsza i inni Rycina 1. Średnie stężenie D-dimerów w osoczu kobiet z grupy badanej i kontrolnej dla przedziału wiekowego lat. cych środków antykoncepcyjnych i 12 kobiet nie stosujących HTZ. Badania trwały od 2008 do 2011 roku. Od każdej z kobiet, będących na czczo, pobierano z żyły łokciowej dwie próbki krwi: pierwszą na badania koagulologiczne, drugą w celu uzyskania surowicy do badań biochemicznych. Probówkę z aktywatorem krzepnięcia odstawiano na 30 minut w temperaturze pokojowej, następnie wirowano w warunkach 2000g/10min, aby otrzymać surowicę. W uzyskanych próbkach oznaczano profil lipidowy, tj. stężenie cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu frakcji HDL oraz LDL i trójglicerydów (TG). Ponadto oceniono wydolność wątroby poprzez badanie stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych, takich jak: transaminaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT), gammaglutamylotranspeptydaza (GGTP), fosfataza alkaliczna (ALP). Parametry biochemiczne oznaczano na aparacie Konelab 20i firmy biomerieux przy użyciu odczynników firmy Thermo Scientific. Próbki do badań z zakresu hemostazy pobrano do probówek z 3,2% cytrynianem sodu, wymieszano i natychmiast odwirowano (2000g/10min w temp pok.), uzyskując ubogopłytkowe osocze. W tym materiale oznaczano wskaźnik protrombinowy (PT/INR) przy użyciu koagulometru Coag Chrom 3003 firmy Bio-Ksel oraz stężenie D dimerów (DD) z wykorzystaniem aparatu minividas firmy biomeriex. Część praktyczną pracy (od pobrania próbek do wykonania oznaczeń) zrealizowano w Diagnostycznym Laboratorium Dydaktycznym mieszczącym się przy Zakładzie Praktycznej Nauki Zawodu Analityka Wydziału Farmaceutycznego z Oddziałem Analityki Medycznej Akademii Medycznej we Wrocławiu. Wyniki badań opracowano statystycznie wykorzystując program Statistica 9.1 PL, przyjmując poziom istotności p<0,05. Wyniki oznaczeń grupy badanej w odniesieniu do grupy kontrolnej analizowano testem t-studenta dla prób niezależnych, poprzedzonym testem normalności (Shapiro-Wilka) oraz jednorodności wariancji (Leveana). W przypadku braku normalności, dla porównania wyników pomiędzy grupami stosowano test nieparametryczny Kołmogorowa-Smirnowa. Wyniki Pierwszą grupę kontrolną stanowiły zdrowe kobiety wieku lat, których wyniki badań laboratoryjnych mieściły się w zakresach referencyjnych obowiązujących w Diagnostycznym Laboratorium Dydaktycznym. Odpowiednia grupa badana, stosująca przynajmniej 1 rok antykoncepcję hormonalną, wykazywała różnice istotne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną dla: D dimerów (p<0,05) ryc.1, trójglicerydów (p=0,01) oraz cholesterolu frakcji HDL (p=0,02) wymienione parametry były podwyższone w grupie badanej. Dla pozostałych oznaczeń (tj. PT/INR, cholesterol całkowity, cholesterol frakcji LDL, transaminaza asparaginianowa, transaminaza alaninowa, fosfataza alkaliczna, gammaglutamylotranspeptydaza, bilirubina) nie wykazano różnic istotnych statystycznie. Grupę kontrolną dla wieku lat stanowiło 12 kobiet, które nie przyjmowały hormonalnej terapii zastępczej. Różnice istotne statystycznie pomiędzy grupą badaną a kontrolną dla tego przedziału wiekowego, stwierdzono jedynie w przypadku średniego stężenia bilirubiny (p<0,05), wyższego w grupie kontrolnej tabela I. Natomiast pomimo braku istotności statystycznej, wykazano dość dużą różnicę w średnim stężeniu D-dimerów, które w grupie badanej wyniosło 365,64 ng/ml (od 146,62 do 1005,52 ng/ml), z kolei w grupie kontrolnej 303,55 ng/ml (od 200,45 do 480,7 ng/ml). W przypadku pozostałych oznaczanych parametrów nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy grupą badaną a kontrolną z przedziału wiekowego lat. Doustna antykoncepcja hormonalna jest najczęściej stosowaną metodą u kobiet z pierwszej grupy wiekowej. Aplikację transdermalną stosowało 6 kobiet, zaliczonych do grupy przyjmujących hormonalną terapię zastępczą. Trzy spośród nich zadeklarowały w ankiecie rodzinne obciążenie miażdżycą (TG mg/dl), u pozostałych kobiet przyjmujących transdermalną HTZ, triglicerydy mieściły się w zakresie mg/dl. Otrzymane wyniki średnich wartości oznaczanych parametrów dla każdej grupy, wraz z odchyleniami standardowymi, przedstawia tabela I. Dyskusja Hemostazę w organizmie człowieka cechuje zachowanie równowagi pomiędzy układem krzepnięcia i fibrynolizy oraz regulującymi tę zależność inhibitorami. Zachwianie równowagi na korzyść układu krzepnięcia może doprowadzić do wystąpienia zakrzepów w naczyniach krwionośnych i do rozwoju żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej (ŻChZZ). W diagnostyce tego procesu chorobowego, oprócz technik obrazowych, takich jak: flebografia kontrastowa, USG-CD czy tomografia spiralna, duże znaczenie odgrywają testy koagulologiczne, wśród których zalecanym markerem wystąpienia ŻChZZ jest stężenie D dimerów [24]. Stosowanie DTA związane jest z około dwukrotnie wyższym ryzykiem rozwoju choroby zatorowo-zakrzepowej niż w przypadku HTZ. Interesujący jest fakt, iż kobiety po 405

4 Wpływ stosowania leków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej na gospodarkę lipidową, podstawowe... Tabela I Średnie wartości stężenia/aktywności wraz z odchyleniem standardowym oznaczanych parametrów w grupie kontrolnej i badanej dla pierwszego i drugiego przedziału wiekowego z obliczonym poziomem istotności. Średnia ±SD Poziom istotności Parametr Wiek Wiek [p] Grupa badana Grupa kontrolna Grupa badana Grupa kontrolna Wiek Wiek INR 1,09 ±0,09 1,10±0,10 1,04±0,08 1,09±0,12 0,80 0,28 DD [ng/ml] 292,23±161,60 184,81±63,20 365,64±259,5 303,55±91,38 <0,05 0,26 CH [mg/dl] 178,64±29,68 168,20±38,61 190,22±42,94 207,33±32,80 >0,1 0,18 TG [mg/dl] 94,40±31,26 71,88±26,72 86,67±79,58 114,33±56,42 0,01 >0,1 HDL [mg/dl] 68,36±13,62 58,32±16,54 61,56±26,41 64,92±16,06 0,02 0,70 LDL [mg/dl] 91,56±29,18 96,28±33,94 119,67±39,20 119,50±24,24 0,60 0,99 AST [U/L] 19,68±6,54 18,96±5,22 18,67±3,45 19,75±2,93 0,67 0,45 ALT [U/L] 15,08±5,60 15,20±9,64 20,56±7,41 20,92±10,46 >0,1 >0,1 ALP [U/L] 65,04±18,87 72,04±22,77 88,00±19,53 87,42±30,05 >0,1 0,96 GGTP [U/L] 18,64±6,74 19,52±5,36 28,22±10,61 22,50±9,40 >0,1 >0,1 BIL [mg/dl] 0,77±0,44 0,82±0,25 0,53±0,18 0,83±0,40 0,05<p<0,1 <0, roku życia, palące papierosy i stosujące doustną antykoncepcję hormonalną wykazują 7 mio krotnie wyższe ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego niż kobiety niepalące stosujące DTA [2, 15]. Natomiast, w przypadku kobiet przyjmujących doustną antykoncepcję hormonalną, będących heterozygotycznymi nosicielkami mutacji Leiden, ryzyko wystąpienia ŻChZZ wzrasta aż krotnie [16, 22]. Wprowadzenie suplementacji estrogenowej w momencie pojawienia się objawów wypadowych, minimalizuje ryzyko choroby niedokrwiennej serca i zgonu [15]. Stosowaniu środków hormonalnych przez kobiety towarzyszy przesunięcie hemostazy w kierunku zakrzepicy, czego następstwem jest wzrost stężenia D-dimerów [24]. W naszych badaniach młode kobiety stosujące środki antykoncepcyjne wykazują 1,5-krotnie wyższe średnie stężenie DD w porównaniu do średniej kobiet w grupie kontrolnej. Natomiast w badanej grupie kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą nie wykazano statystycznie istotnych różnic w zakresie badań koagulologicznych. Należy jednak zaznaczyć, iż grupa była nieliczna, w tym część kobiet zgłaszała w wywiadzie rodzinne występowanie miażdżycy. Ponadto większość ochotniczek z przedziału wiekowego lat, zarówno z grupy kontrolnej jak i badanej, zaznaczyło w ankiecie nadwagę, która jest jednym z czynników predykcyjnych rozwoju ŻChZZ [24]. Mogło to być jedną z przyczyn braku istotności statystycznej dla DD w tej grupie, gdyż istnieją prace, w których wykazano znaczący wzrost stężenia DD u kobiet przyjmujących hormonalną terapię zastępczą [23, 24]. W badaniach własnych, zarówno wśród kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną, jak i HTZ, nie wykazano różnic istotnych statystycznie dla wskaźnika protrombinowego PT/ INR. Co prawda Stachowiak i wsp. otrzymali istotnie statystyczny spadek INR w trzecim miesiącu stosowania HTZ (p<0,05), jednak po 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii nie wykazano różnic pomiędzy grupą badaną a kontrolną [23]. Potwierdza to tezę, iż u kobiet stosujących HTZ rzadko obserwuje się zmiany w testach odzwierciedlających całą kaskadę krzepnięcia (APTT, PT/INR czy TT). Natomiast charakterystyczne są zmiany dla pojedynczego czynnika krzepnięcia, na przykład obniżenie aktywności VII czynnika krzepnięcia u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą [22, 23]. Zaobserwowano również znamienny wzrost średniego stężenia fibrynogenu oraz trombiny u kobiet w wieku pomenopauzalnym, stosujących przynajmniej 3 lata terapię hormonalną, z równoczesnym spadkiem stężenia antytrombiny III [12, 16]. Wpływ syntetycznych preparatów estrogenowo-progestagenowych jest wypadkową ich działania na metabolizm lipidów i zależy od rodzaju stosowanego progestagenu, proporcji estrogeny/progestagen i drogi podania koniugatu. Stężenie cholesterolu frakcji LDL jest proporcjonalnie wyższe u kobiet stosujących tabletki antykoncepcyjne o dużej zawartości progesteronu i niższej proporcji estrogeny/progesteron. Stężenie trójglicerydów jest wyższe w przypadku stosowania tabletek o dużej zawartości estrogenów i/lub niskiej zawartości progestagenów. Stężenie cholesterolu frakcji HDL wzrasta wraz z podwyższeniem dawki estrogenów i obniżeniem dawki progesteronu [6]. W naszych badaniach kobiety stosujące DTA uzyskały wyższe stężenie HDL-cholesterolu (p=0,02) z równoczesnym podwyższeniem stężenia TG w porównaniu do grupy kontrolnej (p=0,01). Natomiast przy hormonalnej terapii zastępczej nie zaobserwowano w tym zakresie różnic statystycznie istotnych (choć w grupie badanej średnie stężenie TG było niższe niż w grupie kontrolnej). Udowodniono, że przezskórne podanie estrogenów w HTZ nie powoduje istotnych zmian w stężeniu TG, a nawet obserwuje się ich spadek. Korzystniejszy wpływ na metabolizm trójglicerydów przy zastosowaniu terapii transdermalnej, został również wykazany w naszej pracy badawczej, co jest zgodne z wynikami prac Wilczaka i wsp. [2, 31]. Monoterapia estrogenowa u kobiet w wieku około- i pomeno- 406

5 E. Małolepsza i inni pauzalnym, obniża stężenie aterogennej frakcji LDL, VLDL, apolipoproteiny B oraz indukuje wzrost stężenia HDL cholesterolu, zmniejszającego ryzyko wystąpienia miażdżycy [13, 14, 31]. Jednak efekt zastosowanej terapii jest przede wszystkim zależny od miejsca podania hormonów. Przy doustnym stosowaniu estrogenów, dochodzi do ich farmakologicznej akumulacji w wątrobie, co indukuje zmiany metaboliczne narządu porównywalne do następstw hepatotropowych występujących u kobiet w ciąży [9]. Szczególnie niekorzystny jest wzrost stężenia trójglicerydów z równoczesnym obniżeniem wielkości cząsteczek LDL-cholesterolu, stąd u kobiet z hipertriglicerydemią zalecana jest aplikacja transdermalna, omijająca wątrobę [2, 9, 31]. U kobiet stosujących doustną formę HTZ dochodzi do podwyższenia stężenia lipoproteiny A [2, 31]. Z kolei Perry i wsp. pomimo zaobserwowanego znamiennego spadku średniego stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu frakcji LDL, wykazali także obniżenie stężenia apolipoproteiny A i lipoproteiny (a) przy jednoczesnym wzroście apolipoproteiny B. Należy tu jednak zaznaczyć, że grupę badaną stanowiły kobiety w wieku pomenopauzalnym stosujące złożony doustny preparat walerianianu-estradiolu i noretysteronu. Niestety, średnie stężenie cholesterolu frakcji HDL również uległo obniżeniu, choć wskaźnik TC/HDL wzrósł [16]. Oceniając parametry wydolności wątroby, statystycznie istotne różnice wykazano jedynie dla stężenia bilirubiny u kobiet stosujących HTZ (p<0,05). Kobiety przyjmujące w tym wieku hormony egzogenne, wykazywały niższe stężenie bilirubiny niż kobiety w grupie kontrolnej (pomimo cholestatycznego działania terapii hormonalnej) [7]. Podobnego spostrzeżenia dokonał zespół Szlendak-Sauer u zdrowych młodych kobiet przyjmujących niskoestrogenową DTA z drospirenonem, w Klinice Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego [29]. Również w naszych badaniach w grupie kobiet przyjmujących środki antykoncepcyjne średnie stężenie bilirubiny (0,77 mg/dl) było niższe niż w adekwatnej grupie kontrolnej (0,82 mg/dl), choć nie wykazano istotności statystycznej dla tych różnic. Innym istotnym parametrem wydolności wątroby, jest przynajmniej przejściowy wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) [6, 29]. W badaniach własnych, zarówno w grupie kobiet młodych stosujących antykoncepcję, jak i kobiet w okresie menopauzalnym - przyjmujących HTZ, nie zaobserwowano różnic istotnych statystycznie w porównaniu z grupami kontrolnymi. Pozostałe enzymy wątrobowe: AST, ALP i GGTP nie wykazywały różnic istotnych statystycznie w obu grupach badanych w porównaniu do odpowiedniej grupy kontrolnej. W ostatnich latach u kobiet przyjmujących hormony płciowe zaobserwowano wzrost stężenia markerów przewlekłego stanu zapalnego, takich jak: białko CRP, IL 6, sicam, selektyna E. Wspomniane czynniki są predykatorami rozwoju chorób układu sercowo naczyniowego, szczególnie u osób z obciążającym wywiadem w kierunku choroby zatorowozakrzepowej [4,25]. Sumino i wsp. opisali wpływ pomenopauzalnej, transdermalnej terapii hormonalnej na wyżej wymienione naczyniowe markery stanu zapalnego. W przypadku ICAM-1, VCAM-1, selektyny E oraz MCP-1 wykazano znaczne obniżenie stężenia tych parametrów już po roku stosowania terapii. Natomiast w przypadku CRP, nie zaobserwowano różnic istotnych statystycznie [25]. Terapia transdermalna, niezależnie od czynników ryzyka, nie ma wpływu na stężenie CRP, natomiast u kobiet stosujących doustną HTZ obserwuje się wysokie stężenie tego białka, szczególnie przy suplementacji estrogenami końskimi [4, 25]. Na tej podstawie przypuszcza się, iż estrogenowo zależny wzrost stężenia białka CRP ma ścisły związek z wątrobowym metabolizmem egzogennych estrogenów obecnych m.in. w DTA, jednak ten mechanizm nie jest do końca poznany [25,30]. Nunomura i wsp. zaobserwowali, iż wysokie stężenie estrogenów u samic szczurów nie wpływa na wątrobową ekspresję mrna białka CRP, co może świadczyć o alternatywnym (poza wątrobowym) mechanizmie regulującym stężenie CRP [10]. Jednocześnie, podczas stosowania HTZ, spada wytwarzanie endoteliny-1 z równoczesnym wzrostem produkcji tlenku azotu i prostacykliny (PGI 2 ) przez śródbłonek naczyniowy [22, 23]. Jest to następstwo bezpośredniej aktywacji receptorów estrogenowych obecnych w naczyniach krwionośnych, która zmniejsza ilość niebezpiecznych incydentów sercowo naczyniowych. Fizjologicznie, estrogeny ograniczają także proces agregacji płytek krwi oraz indukują wzrost aktywności cyklooksygenazy-2 [20]. Są to nowe kierunki badawcze w określaniu następstw stosowania egzogennych hormonów płciowych przez kobiety. Przedstawione powyżej wyniki badań własnych wskazują, że przynajmniej roczne stosowanie środków hormonalnych, nie wpływa w znaczący sposób na podstawowe parametry laboratoryjne. Wskazuje to na potrzebę wprowadzenia nowych markerów oceniających wpływ stosowania egzogennych hormonów płciowych na homeostazę organizmu kobiety. Wnioski Hormonalna antykoncepcja ma działanie prozakrzepowe, czego wyrazem jest znaczący wzrost stężenia DD w grupie badanej kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną w porównaniu do grupy kontrolnej. Stosowanie DTA zaburza prawidłowo funkcjonującą gospodarkę lipidową młodych kobiet. Przynajmniej roczne przyjmowanie hormonów egzogennych podwyższa stężenie cholesterolu frakcji HDL, lecz równocześnie powoduje wzrost stężenia TG. Interesującym faktem jest, iż hormonalna terapia zastępcza trwająca minimum rok, obniża stężenie bilirubiny w surowicy krwi u kobiet w wieku około- i pomenopauzalnym. W chwili obecnej preparaty hormonalne nie wywierają istotnych zmian w podstawowych parametrach biochemicznych i koagulologicznych (wyniki znajdują się w zakresach referencyjnych dla określonej grupy wiekowej). Celowe byłoby monitorowanie zmian tych parametrów w czasie oraz wprowadzenie nowych markerów ryzyka niepożądanych skutków ubocznych DTA i HTZ. 407

6 Wpływ stosowania leków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej na gospodarkę lipidową, podstawowe... Pismiennictwo 1. Dębski R. Antykoncepcja - metody zapobiegania niepożądanej ciąży. Część II: Medyczne (nienaturalne) metody zapobiegania niepożądanej ciąży. Ginekol Pol 2007; 78: Dębski R. Hormonalna terapia zastępcza a choroby naczyń tętniczych. Prz Menopauz, 2006; 5: Dębski R, Karowicz-Bilińska A. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego na temat przezskórnej antykoncepcji hormonalnej. Ginekol Pol 2010; 81: Eilertsen AL, Hoibraaten E, Os I et al. The effects of oral and transdermal hormone replacement therapy on C-reactive protein levels and other inflammatory markers in women with high risk of thrombosis. Maturitas 2005; 52: Filipecki S. Zakrzepica żył głębokich - częstość występowania, czynniki ryzyka, podstawy rozpoznawania i leczenia. Przew Lek 2000; 5: Kamiński K, Wojdan R. Wpływ norgestimatu i dezogestrelu na gospodarkę lipidową oraz wybrane enzymy wątrobowe w surowicy krwi kobiet stosujących hormonalną doustną antykoncepcję. Ginekol Prakt 2000; 8: Konturek S. Fizjologia rozrodu. Fizjologia Człowieka. Węgierska D. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2000; Mazurek A, Kuć P. Progestageny w hormonalnej terapii zastępczej i antykoncepcji. Prz Menopauz 2003; 4: Modena MG, Sismondi P, Mueck AO i wsp. New evidence regarding hormone replacement therapies is urgently required transdermal postmenopausal hormone therapy differs from oral hormone therapy in risks and benefits. Maturita, 2005; 52: Nunomura W, Takakuwa Y, Higashi T. Changes in serum concentration and mrna level of rat C-reactive protein. Biochim Biophys Acta 1994; 1227: Opala T, Rabiega D. Hormonalna terapia zastępcza a nowotwory trzonu macicy. Prz Menopauz 2003; 1: Ouyang P, Michos ED, Karas RH. Hormone Replacement Therapy and the Cardiovascular System: Lessons Learned and Unanswered Questions. J Am Coll Cardiol 2006; 47: Owens D, Collins PB, Johnson A, et al. Lipoproteins and lowdose estradiol replacement therapy in postmenopausal Type 2 diabetic patients: the effect of addition of norethisterone acetate. Diabet med 2000; 17: Pakalski A, Pertyński T. Hormonalna terapia zastępcza - współczesne poglądy. Przew Lek 2001; 1/2: Paszkowski T, Wrona W. Przejście z doustnej antykoncepcji hormonalnej na terapię zastępczą u pacjentek premenopauzalnych. Prz Menopauz 2006; 6: Perry W, Wiseman RA. Combined oral estradiol valerate-norethisterone treatment over 3 years in postmenopausal women: effect on lipids, coagulation factors, haematology and biochemistry. Maturitas, 2002; 42: Radowicki S, Skórzewska K. Porównanie skuteczności oraz tolerancji przezskórnej i doustnej antykoncepcji hormonalnej. Ginekol Pol 2005; 76: Ruszkowska B, Małecka B. Hormonalna terapia zastępcza a objawy zespołu klimakterycznego. Family Med Prim Care Rev 2009; 11: Rybak Z, Garcarek J. Zakrzepica żyły biodrowej i udowej u dwudziestodwuletniej kobiety stosującej doustną antykoncepcję hormonalną. Przegl Fleb 2005; 13: Shufelt CL, Bairey Merz CN. Contraceptive Hormone Use and Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53: Sobstyl M, Wertel I, Bednarek W i wsp. Hormonalna terapia zastępcza - aktualne wskazania. Lekarz 2011; 6: Stachowiak G, Pakalski A, Połać I i wsp. Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas doustnej antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej. Prz Menopauz 2004; 1: Stachowiak G, Połać I, Stefańczyk L i wsp. Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na wybrane parametry układu krzepnięcia i fibrynolizy u kobiet z żylakami kończyn dolnych. Pol Merk Lek 2003; 90: Stefańczyk L, Owczarek D, Stachowiak G i wsp. Ocena stanu fibrynolizy ustrojowej u kobiet w okresie menopauzy z zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych. Prz Menopauz 2004; 3: Sumino H, Ichikawa S, Ohyama Y, et al. Effect of transdermal hormone replacement therapy on the monocyte chemoattractant protein-1- concentrations and other vascular inflammatory markers and on endothelial function in postmenopausal women. Hypertens Res 2005; 28: Surkont G, Wlaźlak E, Suzin J. Kontrowersje wokół hormonalnego leczenia zastępczego (HLZ) - praktyczne aspekty ostatnio opublikowanych wyników badania The women s Heath Initiative (WHI). Ginekol Prakt 2003; 11: Szamatowicz M, Spaczyński M. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w sprawie antykoncepcji. Ginekol Prakt 2003; 11: Szlendak-Sauer K, Radowicki S, Skórzewska K. Wpływ stosowania złożonej, niskoestrogenowej tabletki antykoncepcyjnej zawierającej drospirenon na gospodarkę wodno-elektrolitową u młodych kobiet. Ginekol Pol 2009; 80: Szlendak-Sauer K, Radowicki S, Skórzewska K. Wpływ stosowania nowej, niskoestrogenowej tabletki antykoncepcyjnej zawierającej drospirenon na profil lipidowy, gospodarkę węglowodanową i czynność wątroby. Ginekol Pol 2009; 80: Vongpatanasin W, Tuncel M, Wang Z i wsp. Differential effects of oral versus transdermal estrogen replacement therapy on C- reactive protein in postmenopausal women. J Am Coll Cardiol 2003; 41: Wilczak M, Kampioni M. Analiza porównawcza wpływu doustnej i przezskórnej hormonalnej terapii zastępczej na profil lipidowy kobiet w okresie postmenopauzalnym. Prz Ginek Położ 2005; 5: Zaakceptowano do publikacji: Adres do korespondencji: Zakład Praktycznej Nauki Zawodu Analityka, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej Akademia Medyczna we Wrocławiu Wrocław, ul. Grunwaldzka 2 tel. (71) , fax (71) lillap@poczta.onet.p l 408