Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR) jako problem kliniczny

Transkrypt

1 Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 3, zeszyt 4, , 2010 Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR) jako problem kliniczny ELWIRA AGATA JASIŃSKA 1, ALICJA WASILUK 2 Streszczenie Praca omawia problem wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu. Autorzy podają istniejące definicje, omawiają etiologię, metody rozpoznania, następstwa oraz próby profilaktyki i leczenia hipotrofii płodu. Słowa kluczowe: IUGR, hipotrofia, SGA Definicja Określenie wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR) zostało wprowadzone w 1961 roku przez Warkany ego i odnosi się do płodu, który nie zdołał wykorzystać swojego potencjału wzrastania w trakcie życia płodowego [1]. IUGR/FGR (intrauterine or fetal growth restriction) można rozpoznać, gdy dwukrotnie wykonane pomiary płodu w łonie matki wykazują zbyt wolne tempo wzrastania płodu i/lub, gdy masa ciała/długość ciała urodzeniowa dziecka jest mniejsza niż!2 SD (lub <10 centyla) w stosunku do wieku płodowego [2]. Termin SGA (small for gestational age), oznacza noworodka hipotroficznego i odnosi się do masy i/lub długości ciała noworodka. Rozpoznanie SGA stawiane jest, gdy urodzeniowa masa ciała i/lub urodzeniowa długość ciała noworodka jest mniejsza niż!2sd (lub <10 centyla) dla wieku płodowego [3]. Niektórzy autorzy [4, 5] przyjmują za wartość graniczną 5, 3, a nawet 2 centyl. W grupie dzieci SGA mogą znaleźć się zarówno noworodki urodzone z IUGR, jak również noworodki konstytucjonalnie małe. Tak więc pojęcie IUGR i SGA są zbliżone do siebie, ale nie są synonimami [3]. Większość noworodków hipotroficznych wykazuje określony stopień wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania, jednak pewien odsetek noworodków z masą ciała poniżej 10 centyla jest predysponowany do małej masy z przyczyn genetycznych lub uwarunkowań rasowych. Ocenia się, że 30-70% płodów, których masa ciała jest szacowana poniżej 10. centyla dla wieku płodowego, jest uwarunkowana konstytucjonalnie [6]. Może także wystąpić sytuacja, w której noworodek z masą ciała zawartą między 10. a 90. centylem, wykazuje cechy IUGR. Ponad 80% noworodków hipotroficznych rodzi się przedwcześnie, pozostałe to noworodki urodzone po 37. tygodniu ciąży z cechami niedoboru masy ciała [1]. Częstość występowania IUGR Częstość występowania IUGR wynosi około 3-10% wśród noworodków żywo urodzonych w krajach rozwiniętych. W krajach rozwijających się problem hipotrofii sięga 15-20% [7]. Wykazano, że 52% żywych urodzeń jest związanych z IUGR, a 10% umieralności okołoporodowej jest konsekwencją wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu [8]. Typy wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu Według teorii Winicka [6] wyróżnia się trzy główne fazy w rozwoju komórkowym płodu: 1) Do 16. tygodnia ciąży wzrost płodu dokonuje się głównie na drodze hiperplazji komórkowej. 2) Od 17. do 31. tygodnia ciąży jest to okres zarówno hipertrofii, jak i hiperplazji komórek płodu. 3) Po 31. tygodniu ciąży we wzroście płodu dominuje faza hipertrofii komórkowej, polegająca na zwiększaniu objętości komórek. Do zahamowania wzrostu płodu może dojść w dowolnym okresie ciąży. W fazie zarodkowej następuje głównie zwiększenie liczby komórek (rozrost), natomiast w środkowym trymestrze ciąży zachodzi również zwiększanie się komórek (przerost), a tempo podziałów komórkowych ulega stabilizacji. W późnym okresie ciąży tempo to maleje, mimo że komórki nadal powiększają swoje rozmiary. Dlatego też zjawiska ograniczające wzrost płodu, zachodzące we wczesnym okresie ciąży, wywołują globalne zahamowanie wzrostu, natomiast później dochodzi do wstrzymania rozwoju tylko niektórych tkanek np. tkanki tłuszczowej, mięśniowej, a oszczędzane są inne narządy np. mózg i serce [9]. Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu dzieli się na dwa typy [1]: 1 Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku 2 Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

2 256 E.A. Jasińska, A. Wasiluk Typ symetryczny (hipoplastyczny lub głęboki). Występuje w około 25% przypadków i charakteryzuje się wczesnym początkiem. W tym typie czynniki patologiczne oddziałują na płód od wczesnego okresu ciąży. Płody mają proporcjonalnie mniejsze wartości obwodu brzucha (AC) i główki (HC) oraz wymiarów kości długich. U noworodków występują zarówno niedobory masy ciała, jak i długości urodzeniowej. Klinicznie stwierdza się prawidłowo rozwiniętą tkankę tłuszczową oraz dobrze napiętą skórę. Glikemia, proteinogram i hematokryt są na ogół w normie [10]. Pourodzeniowe nadganianie wzrostu (catch-up) w tej grupie jest obserwowane rzadko na skutek trwałego obniżenia potencjału wzrostowego [11]. Jest on najczęściej związany z nieprawidłowościami chromosomalnymi, wadami genetycznymi, wrodzonymi błędami metabolizmu, narażeniem na szkodliwe czynniki chemiczne oraz infekcje wewnątrzmaciczne [12]. Typ asymetryczny (hipotroficzny). Rozpoczyna się w drugiej połowie ciąży. Wartość AC jest bardziej zmniejszona niż HC. Klinicznie stwierdza się małą masę urodzeniową ciała przy względnie prawidłowym obwodzie głowy i długości ciała noworodka. Noworodek przybiera charakterystyczny wygląd, ma nieproporcjonalnie dużą głowę, zapadnięty brzuch, brak tkanki tłuszczowej oraz długie i chude kończyny [13]. Deficyt masy zależy tu od wielkości komórek, a nie ich liczby. Jest on związany z zaburzeniem wzrostu komórek, co skutkuje wyraźnym ograniczeniem wzrastania narządów, które intensywnie rozwijają się w tym okresie. U płodu są już wtedy rozwinięte mechanizmy kompensacyjne, pozwalające na redystrybucję krwi do mózgu, serca i nadnerczy oraz ograniczenie przepływu w pozostałych narządach jamy brzusznej, skórze i układzie kostnym [1]. Często stwierdza się podwyższony hematokryt, hipoglikemię i hipoproteinemię [10]. Potencjał wzrostowy jest zwykle prawidłowy. W tej grupie noworodków obserwowane jest często pourodzeniowe doganianie wzrostu (catch-up) [11]. Do hipotrofii nieproporcjonalnej dochodzi przede wszystkim w przypadku powstania nasilonych zmian w łożysku, utrudniających łożyskową wymianę gazową. Pojawia się najczęściej w związku z nadciśnieniem tętniczym, wadami serca, chorobami nerek, nikotynizmem i przewlekłym niedożywieniem matki [14]. Niektórzy autorzy [15] wyróżniają trzeci typ IUGR. Dotyczy on grup noworodków z ciąż o prawidłowym przebiegu, gdzie w końcowym okresie ciąży dochodzi do nagłego ograniczenia dostępu substancji odżywczych dla płodu. Noworodki takie rodzą się z prawidłową długością ciała i obwodem głowy, ale ze znacznym niedoborem masy ciała na skutek ubytku tkanki tłuszczowej.do oceny rodzaju hipotrofii wykorzystuje się wskaźnik wagowy Ponderal Index (PI). PI wyliczany jest według wzoru: ciężar urodzeniowy (g) 100 długość potylicowo-piętowa (cm) Uważa się, że PI jest najważniejszym kryterium rozpoznawania IUGR u noworodków z masą urodzeniową ciała poniżej 2500 g oraz jest lepszym kryterium niż masa w prognozowaniu umieralności okołoporodowej i długoterminowego rozwoju. W przypadkach IUGR symetrycznego PI pozostaje w normie, zaś w asymetrycznym wartości PI są obniżone [11]. Etiologia IUGR IUGR ma etiologię wieloczynnikową. Przyjmuje się, że hipotrofia płodowa może być następstwem każdej ciąży Tabela 1. ryzyka wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu płodowe matczyne łożyskowe środowiskowe genetyczne: zaburzenia genetyczne zaburzenia chromosomalne rasowe, etniczne, różnice w populacjach płeć żeńska wady wrodzone Infekcje wrodzone (TORCH) Wrodzone bloki metaboliczne Ciąża mnoga genetyczne: niski wzrost Choroby matki: cukrzyca nadczynność tarczycy choroby układy krążenia choroby nerek astma toczeń układowy zespół antyfosfolipidowy Terapia lekowa: $-blokery leki przeciwdrgawkowe steroidy cyklosporyna Nieprawidłowa budowa macicy Wiek matki <16 lub >35 r.ż. Stan przedrzucawkowy Nieprawidłowa budowa i niewydolność łożyska: odklejenie łożyska krwiak pojedyncza tętnica pępowinowa nieprawidłowe usytuowanie pępowiny zawał zakrzepica żyły pępowinowej Niski status socjoekonomiczny matki Nieprawidłowe odżywianie matki (niskie BMI lub masa ciała) Uzależnienia nikotynizm alkoholizm opiaty kokaina amfetamina

3 Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR) jako problem kliniczny 257 wysokiego ryzyka prowadzącej do zaburzeń hemostazy jednostki płodowo-łożyskowej, a w efekcie do niewydolności łożyska [16]. Mechanizmy odpowiedzialne za zahamowanie wzrostu płodu można sklasyfikować jako czynniki płodowe, matczyne, łożyskowe i środowiskowe [17]. U podstaw wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu leży obniżony przepływ w obszarze krążenia maciczno-łożyskowego i płodowo-łożyskowego. Zmniejszony przepływ utrudnia wymianę matczyno-płodową, powodując przewlekłe niedotlenienie i zahamowanie jego wzrostu. Upośledzenie krążenia łożyskowego spowodowane jest zakrzepicą i patologiczną budową kosmków w przebiegu ciąży obciążonej IUGR. Stwierdzono, że w przypadkach wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania liczba naczyń w kosmkach jest mniejsza, naczynia mają mniej rozgałęzień, są węższe, występują liczne pętle, a w podścielisku kosmka przeważa kolagen i α-aktyna kurczliwe białko mogące obniżać przepływ śródkosmkowy krwi [18]. Do zmian zakrzepowych w obrębie kosmków predysponuje stan przedrzucawkowy, trombofilia wrodzona i zespół antyfosfolipidowy. Prawdopodobną przyczyną jest także obniżone stężenie łożyskowego czynnika wzrostu i inhibitora fibrynolizy typu PAI-2 oraz zwiększona apoptoza komórek łożyska i obecność reaktywnych form tlenu. Nowoodkrytym czynnikiem biorącym udział w procesie rozwoju IUGR jest prokoagulant PM [19]. PM stanowią fragmenty komórek trofoblastu, które uległy apoptozie lub fragmenty wydzielane przez płytki krwi, monocyty, neutrofile i śródbłonki naczyniowe. Inicjują one proces krzepnięcia w krążeniu maciczno-łożyskowym i nadkrzepliwość we krwi matki [20]. Rozpoznanie IUGR Rozpoznanie hipotrofii jest możliwe dopiero po urodzeniu noworodka, na podstawie oceny zewnętrznych cech fizykalnych i oceny neurologicznej. Do oceny zewnętrznej i neurologicznej dojrzałości noworodka służy skala Ballarda-Dubowitza oparta na 11 cechach zewnętrznych i 10 kryteriach neurologicznych. Na jej podstawie w 95% można określić wiek płodowy noworodka z dokładnością do 1,5 tygodnia. Wyniki uzyskane z oceny wg skali Ballarda-Dubowitza oraz pomiary noworodków umieszczone na siatkach centylowych pozwalają dokonać podziału na wcześniaki, noworodki donoszone lub przenoszone oraz zaliczyć noworodka do grupy hipotroficznych, eutroficznych lub hipertroficznych [21]. Możliwe jest rozpoznanie wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu w okresie ciąży, jednak ponad 50% przypadków IUGR jest rozpoznawane dopiero po porodzie [9]. W okresie ciąży ocena czynników ryzyka, badanie kliniczne ciężarnej z oceną przyrostu masy ciała i wysokości dna macicy stanowią wstępne badanie przesiewowe w kierunku IUGR. Zalecane postępowanie diagnostyczne dla ustalenia ciężkości IUGR obejmuje prowadzenie regularnych badań ultrasonograficznych z oceną przepływów naczyniowych w macicy, łożysku i krążeniu płodowym. Podstawową metodą oceniającą wzrost płodu jest diagnostyka ultrasonograficzna. Nadrzędną rolę odgrywa dokładna ocena wieku ciążowego i terminu porodu w trakcie wykonanego w I trymestrze ciąży badania USG. Ocena wieku ciążowego na podstawie pomiaru CRL w przedziale tyg. jest niezwykle przydatna, bowiem błąd metody w tym okresie wynosi 4-7 dni. Ultrasonografia w II i III trymestrze ciąży umożliwia ocenę tempa wzrastania płodu. Dokonując seryjnych pomiarów wymiaru dwuciemieniowego (BPD), obwodu główki (HC), obwodu brzuszka (AC) i długości kości udowej (FL) można rozpoznać hipotrofię płodu. W celu potwierdzenia rozpoznania trzeba wykonać co najmniej 2-krotnie pomiary w odstępie około 2-3 tygodni, ponieważ IUGR jest procesem dynamicznym i pojedyncze badanie nie pozwala na rozróżnienie wymiarów i wzrastania. Pomocna jest ocena indeksu płynu owodniowego (AFI). Zmniejszenie ilości płynu owodniowego może być pierwszym sygnałem rozwijającego się wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu, bowiem małowodzie stwierdza się u 85% płodów z IUGR [22]. Przydatnym parametrem w ocenie ultrasonograficznej jest wymiar poprzeczny móżdżku CER, który jest najbardziej stabilnym pomiarem wieku płodowego, niezależnym od opóźnienia wzrostu płodu [8]. Przy użyciu odpowiednich wzorów z uzyskanych wymiarów na podstawie wzorów matematycznych oblicza się masę płodu. Stwierdzono, że najmniejszy błąd uzyskuje się przy użyciu wzoru Hadlocka [23]. Badania dopplerowskie dostarczają coraz dokładniejszych danych prognozujących pogarszanie się stanu płodu. Adaptację hemodynamiczną płodu z IUGR (tzw. centralizacja krążenia), mająca na celu ochronę mózgu, serca i nadnerczy, można podzielić na cztery etapy. W pierwszym nie obserwuje się jeszcze zmian patologicznych w badaniu dopplerowskim. Pod koniec tego okresu opór przepływu wzrasta w tętnicach pępowinowych i naczyniach obwodowych płodu, a spada w naczyniach mózgu. W okresie wczesnej centralizacji wzrastają opory przepływu w tętnicach pępowinowych, aorcie i tętnicach nerkowych. Dochodzi do hipoksemii na obwodzie, natomiast zwiększa się przepływ w naczyniach mózgowych i obniża się częstość pracy serca płodu. W trzecim etapie tzw. zaawansowanej centralizacji, obserwuje się dalszy wzrost oporów przepływu w tętnicach pępowinowych i aorcie oraz maksymalne rozszerzenie naczyń mózgowych. Ostatni czwarty etap, czyli dekompensacja, objawia się spadkiem objętości wyrzutowej serca z obecnym przepływem zwrotnym w aorcie i tętnicach pępowinowych, wzrostem gradientu ciśnień w prawym przedsionku podczas skurczu oraz obserwowany jest zwrotny przepływ w przewodzie żylnym z nasileniem przepływu wstecznego w żyle głównej dolnej [1]. Zachodzące zmiany w układzie krążenia

4 258 E.A. Jasińska, A. Wasiluk płodu można monitorować oceniając przepływy w badaniu dopplerowskim. Wskaźnikami najczęściej monitorowanymi są: indeks pulsacji (PI), indeks oporu (RI) oraz wskaźnik skurczowo-rozkurczowy (S/D). Naczyniem, w którym po raz pierwszy zastosowano płodowe monitorowanie przepływu krwi i które pozostaje najczęściej poddawane rutynowej ocenie, jest tętnica pępowinowa. Wraz z rozwojem ciąży obserwuje się spadek wartości wskaźników PI, RI oraz S/D jako oznakę malejącego oporu w łożyskowym przepływie krwi. W ciąży o przebiegu nieprawidłowym, powikłanej IUGR, stwierdza się podwyższone wartości wskaźników PI, RI oraz S/D w tętnicy pępowinowej, a w skrajnych przypadkach może dojść do zaniku lub odwrócenia prędkości końcoworozkurczowej w tym naczyniu. Drugim naczyniem, rutynowo poddawanym kontroli metodą duplex doppler, a pomocnym w monitorowaniu krążenia maciczno-łożyskowego, jest tętnica maciczna. W ciążach powikłanych nadciśnieniem tętniczym indukowanym ciążą oraz wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu obserwuje się w pierwszej połowie ciąży zaburzenia w inwazji trofoblastu do naczyń podłożyskowych. Manifestują się one obniżeniem przepływu rozkurczowego w tętnicy macicznej oraz występowaniem wczesnorozkurczowego wcięcia tzw. notch w kształcie krzywej charakteryzującej przepływ krwi, co jest wskaźnikiem wysokiego oporu w krążeniu maciczno-łożyskowym. Do oceny stanu płodu wykorzystuje się także badanie dopplerowskie tętnic mózgu oraz ocenę wskaźnika mózgowo-łożyskowego, będącego współczynnikiem między wskaźnikiem przepływu w tętnicy środkowej mózgu a wskaźnikiem przepływu w tętnicy pępowinowej [1]. Arduini i wsp. badając płody z wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu, stwierdzili, że maksymalny spadek oporności w tętnicach mózgowych poprzedza o co najmniej dwa tygodnie pojawienie się nieprawidłowych zmian w KTG, podczas gdy istotne zmiany wskaźnika PI w tętnicach pępowinowych występują bezpośrednio przed zaburzeniami w zapisie KTG [24]. Celem bardziej szczegółowej oceny niedotlenienia oraz wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu bada się także inne naczynia tętnicze płodu takie jak aorta, tętnice nerkowe, tętnicę śledzionową, tętnicę wątrobową, tętnicę krezkową górną oraz tętnice kończyn dolnych płodu. W ostatnich latach pojawiły się doniesienia na temat monitorowania przepływu krwi w nadnerczach płodu oraz w naczyniach wieńcowych. Nadnerczowy efekt centralizacji krążenia może utrzymać się dłużej niż mózgowa centralizcja krążenia, natomiast uwidocznienie przepływu wieńcowego stanowi późny objaw zagrożenia życia płodu. Do biochemicznych markerów związanych z IUGR należy α-fetoproteina (AFP), estriol (E3), ludzki laktogen łóżyskowy (HPL) oraz gonadotropina kosmówkowa (HCG). Najbardziej czułym markerem jest AFP, której wzrost w surowicy ciężarnej o 2,5 razy w stosunku do wartości charakterystycznej dla danego wieku ciążowego, przy braku wad płodu podnosi od 5 do 10 razy ryzyko wystąpienia IUGR [6]. Obecnie trwają badania nad nowymi technikami o wyższej czułości i swoistości w wykrywaniu wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu. Obiecujące wydają się techniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego, badanie dopplerowskie napływu krwi do poszczególnych narządów, kordocenteza i badania neurologicznej i nerwowo-mięśniowej odpowiedzi na bodźce wibroakustyczne [12]. Postępowanie w przypadku rozpoznania IUGR Przebieg ciąży w przypadku hipotrofii płodu wymaga szczególnego nadzoru nad płodem ze względu na nierzadko obserwowane zjawisko obumarcia płodu po 36. tygodniu ciąży. Niezwykle istotne jest intensywne monitorowanie ciąży obejmujące NST-non-stress test, liczenie ruchów płodu, określenie profilu biofizycznego płodu (BPP) oraz badanie ultrasonograficzne z dopplerowskim badaniem przepływów naczyniowych. Wytyczne postępowania w ciąży obciążonej IUGR przedstawiono poniżej [8]: 1) IUGR z prawidłowym przepływem USG doppler w tętnicy pępowinowej (UA) oraz prawidłowym profilem biofizycznym (BPP) ocena AC/EFW, przepływu UA i BPP co 2 tygodnie. 2) IUGR z przepływem w UA: PI > 2 SD dla wieku płodowego oraz obecny prawidłowy przepływ końcoworozkurczowy; prawidłowy profil biofizycznym (BPP) wiek ciążowy > 34 tygodni: ocena przepływu w UA i BPP 2 razy w tygodniu. Decyzja o zakończeniu ciąży w zależności od wyników. Możliwa próba porodu drogami i siłami natury. wiek ciążowy < 34 tygodni: ocena przepływu w UA i BPP 2 razy w tygodniu. Podanie glikokortykosteroidów. Decyzja o zakończeniu ciąży w zależności od wyników. Możliwa próba porodu drogami i siłami natury. 3) IUGR z przepływem w UA: PI > 2 SD dla wieku płodowego oraz obecny prawidłowy przepływ końcoworozkurczowy; nieprawidłowy profil biofizyczny (BPP) wiek ciążowy > 34 tygodni: ocena przepływu w UA i BPP codziennie. Rozważyć zakończenie ciąży. Możliwa próba porodu drogami i siłami natury. wiek ciążowy < 34 tygodni: ocena przepływu w UA i BPP 2 razy w tygodniu. Podanie glikokortykosteroidów. Rozważyć zakończenie ciąży. Możliwa próba porodu drogami i siłami natury. 4) IUGR z przepływem w UA: brak przepływu końcoworozkurczowego; zwykle nieprawidłowy profil biofizyczny (BPP) wiek ciążowy > 34 tygodni: Rozważyć zakończenie ciąży, wiek ciążowy < 34 tygodni: Podanie glikokortykosteroidów. Rozważyć zakończenie ciąży. 5) IUGR z przepływem w UA: odwrócony przepływ koń-

5 Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR) jako problem kliniczny 259 cowo-rozkurczowy; zawsze nieprawidłowy profil biofizyczny (BPP) wiek ciążowy > 34 tygodni: Zakończenie ciąży wiek ciążowy < 34 tygodni: Podanie glikokortykosteroidów. Zakończenie ciąży. Profilaktyka i leczenie IUGR Obecnie nie są znane skuteczne strategie profilaktyki IUGR. Korzystne wydaje się leczenie spoczynkowe, które poprawia ukrwienie macicy oraz optymalizacja prowadzenia ostrych i przewlekłych chorób matki. Krążenie w łożysku można poprawić także za pomocą uzupełnienia niedoborów żywieniowych i diety wysokoenergetycznej [3]. Zhang w swoim badaniu wykazał istotny przyrost wymiaru dwuciemieniowego u płodów z rozpoznanym IUGR, u ciężarnych, które otrzymywały dożylne wlewy z glukozy, aminokwasów i emulsji bogatej w niezbędne kwasy tłuszczowe [25]. Jednakże stwierdzono, że wysokie spożycie białka w czasie ciąży przez kobiety zagrożone łagodnym niedożywieniem związane jest z cięższym przebiegiem IUGR, wyższą umieralnością i chorobowością okołoporodową [2]. Obecnie duże nadzieje pokłada się w terapii z użyciem hormonu wzrostu i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) % dzieci zbyt małych w stosunku do wieku ciążowego wyrównuje swoją długość ciała (catch-up growth) do normy dla zdrowych rówieśników w okresie pierwszych 2 lat życia, jednak u około 15-20% w wieku 18 lat wysokość ciała jest nadal poniżej!2sd. Przyczyną zwolnienia wzrastania tych dzieci może być obniżona wrażliwość na hormon wzrostu, częściowa oporność na IGF-1, zaburzony dobowy profil wydzielania GH: większa częstotliwość epizodów wydzielniczych, ale niższa ich amplituda oraz obniżone stężenie IGF-1 i IGF-BP3 w surowicy krwi. Ponadto opisano wiele zaburzeń genetycznych osi GH/IGF-1 oraz mutacji genu IGF-1 i GH. Hormony te podawane ciężarnym, przyczyniały się do poprawy funkcjonowania łożyska i wzrostu płodu [11]. Lampariello i wsp. [26] stwierdzili pozytywny wpływ terapii L-argininą. Aminokwas ten pobudza wydzielanie hormonu wzrostu oraz stanowi prekursor tlenku azotu czynnika, który poprzez relaksację mięśniówki naczyń poprawia przepływ krwi przez łożysko. Pozytywny efekt codziennej suplementacji aminokwasów w roztworze glukozy wykazał także Tchirikov M. i wsp. [27]. W leczeniu prenatalnym nadciśnienia płucnego najbardziej obiecujące jest zastosowanie tlenku azotu. Proponuje się także przeprowadzanie częściowej transfuzji wymiennej u płodu przy zwiększonej lepkości krwi, gdy hematokryt przekracza 65%, stosując 0,9% NaCl lub 5% albuminy [11]. Stwierdzenie podwyższonych wartości liczbowych płytek we krwi kobiet, których ciąże powikłane były wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu prawdopodobnie może mieć związek z obecnością prokoagulantu PM w krążenie łożyskowym. Wiadomo bowiem, że PM są fragmentami komórek płytkowych, a ich obecność poprzez zwiększenie predyspozycji do zakrzepicy przyczynia się do rozwoju IUGR. Sama trombocytoza jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy, dlatego przeprowadzono wiele badań oceniających skuteczność stosowania kwasu acetylosalicylowego w leczeniu hipotrofii. Działanie kwasu acetylosalicylowego opiera się na hamowaniu syntezy tromboksanu, działającego skurczowo na naczynia. W ten sposób zmienione zostają proporcje między tromboksanem a prostacykliną. Przewaga prostacykliny wywołuje rozkurcz naczyń, poprawiając przepływ przez naczynia łożyska. Kwas acetylosalicylowy działa także antyagregacyjnie na płytki krwi na drodze hamowania aktywności cyklooksygenazy płytkowej. Według niektórych autorów zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w grupach ryzyka już w pierwszym trymestrze ciąży pozwala uniknąć wystąpienia hipotrofii wewnątrzmacicznej [28]. Subtil i Vainio stwierdzili, że podawanie aspiryny w dawce 100 mg na dobę skutecznie hamuje rozwój nadciśnienia tętniczego w II trymestrze ciąży [29, 30]. Jednakże najnowsze doniesienia nie potwierdzają skuteczności kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu hipotrofii. Wykonane przez Karowicz-Bilińską i wsp. [31] badanie na grupie ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym leczonych i nieleczonych kwasem acetylosalicylowym, nie przyniosło istotnych statystycznie różnic w odsetku urodzonych noworodków hipotroficznych. W terapii wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania wykorzystuje się także tlenoterapię matki, której celem jest poprawa utlenowania płodu oraz sterydoterapię, która nasila wytwarzanie surfaktantu w płucach oraz być może przyśpiesza dojrzewanie innych narządów: jelit, serca, nadnerczy i nerek [12]. Mimo wielu badań dotyczących profilaktyki i leczenia wewnatrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu niezbędne są dalsze prace mające na celu ustalenie zagrożeń i ewentualnych korzyści wynikających z suplementacji egzogennych hormonów i czynników wzrostu. Następstwa IUGR Ze zjawiskiem wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania związane są liczne problemy kliniczne. Należą do nich [2, 11, 32, 33]: niedotlenienie okołoporodowe i związane z nim kwasica oddechowa i metaboliczna; nadciśnienie płucne i przetrwałe krążenie płodowe; zespół aspiracji smółki (MAS), ostra niewydolność nerek spowodowana niedotlenieniem; krwawienia dokomorowe (IVH); hipotermia; zaburzenia metaboliczne (obniżona sekrecja insuliny, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperglikemia, hipokalcemia); zaburzenia hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia, policytemia, nadmierna lepkość krwi);

6 260 E.A. Jasińska, A. Wasiluk perforacja przewodu pokarmowego; dysplazja oskrzelowo-płucna i infekcje oddechowe, spowodowane częstą koniecznością wykorzystania respiratoterapii; problemy infekcyjne (obniżona frakcja IgG, niedobory odporności komórkowej); problemy żywieniowe będące wynikiem przedłużonego żywienia parenteralnego i zaburzeń funkcji przewodu pokarmowego. Udowodnionymi konsekwencjami dla dzieci SGA są: Zaburzenia rozwoju neurologicznego oraz intelektualnego. Stwierdzono, że dzieci pochodzące z ciąż obciążonych wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrastania wykazują niedobory w rozwoju somatycznym i funkcji poznawczych jeszcze w 10. roku życia. Dzieci z IUGR od dzieci eutroficznych różnią się słabszą koordynacją ruchową oraz wzrokowo-ruchową, częstszymi problemami z koncentracją i wysławianiem się, słabszymi osiągnięciami w nauce oraz niższym poziomem intelektualnym zarówno w skali słownej, jak i pozawerbalnej [34]. Przetrwały niski wzrost, który dotyczy około 10% dzieci urodzonych z SGA [35]. Zwiększone w stosunku do populacyjnego ryzyko wystąpienia w wieku dojrzałym zaburzeń endokrynologicznych i metabolicznych takich jak: insulinooporność leżąca u podłoża zespołu metabolicznego, otyłość brzuszna, cukrzyca typu II, nadciśnienie oraz zwiększone ryzyko powikłań takich jak: choroba wieńcowa serca i wylewy krwi do mózgu [36]. Ponadto u dzieci urodzonych z SGA stwierdzono wcześniejsze dojrzewanie płciowe oraz zaburzenia funkcji reprodukcyjnych. Dziewczynki pochodzące z ciąż obciążonych IUGR częściej wykazują cechy hiperandrogenizacji oraz zaburzenia owulacji na podłożu zespołu policystycznych jajników (PCOS). U chłopców urodzonych z SGA częściej stwierdza się występowanie zaburzeń organogenezy męskich gonad o typie dysgenezji jąder (TDS) [37]. U noworodków z nieprawidłowym rozwojem wewnątrzmacicznym stwierdzono zaburzenia w reakcjach procesów kościotworzenia i resorpcji kości. Nieprawidłowy metabolizm kostny w okresie życia wewnątrzmacicznego może być czynnikiem rozwoju osteoporozy w dalszym życiu [38]. Opieka nad noworodkiem hipotroficznym Istotnym zagadnieniem jest także postępowanie diagnostyczne i lecznicze u noworodków urodzonych z ciąż powikłanych IUGR. Powinno ono obejmować [35]: próbę ustalenia etiologii SGA, zapobieganie hipotermii, zbadanie noworodka pod kątem wad wrodzonych oraz infekcji wewnątrzmacicznych, kontrola glikemii, hematokrytu, elektrolitów, parametrów równowagii kwasowo-zasadowej i układu krzepnięcia, regularne monitorowanie tempa wzrastania (ocena według siatek centylowych masy ciała, długości ciała, obwodu głowy i klatki piersiowej, terapia rhgh), okresową ocenę rozwoju neurologicznego, nie jest uzasadniona rutynowa ocena czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, o ile u dziecka nie współistnieje obciążenie zespołem metabolicznym w rodzinie oraz nie stosuje się leczenia rekombinowanym hormonem wzrostu (rhgh). Piśmiennictwo [1] Kamiński K., Fiegler-Rudol P., Węgrzyn P. (2005) Nieprawidłowe wzrastanie płodu (hipotrofia i hipertrofia). [W:] Położnictwo i Ginekologia. Red. Bręborowicz G., Wyd. PZWL, Warszawa. [2] Chatelain P. (2000) Children born with intra-uterine growth retardation (iugr) or small for gestational age (sga): long term growth and metabolic consequences. Endoc. Regul. 34: [3] Januś D., Starzyk J., Dziatkowiak H. (2001) Ocena wzrastania dzieci z wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrastania (IUGR) w materiale własnym doniesienia wstępne. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego 2: [4] Kiess W., Chernausek S.D., Hokken-Koelega A. (2009) Small for gestational age. Causes and consequences. Karger, Germany. [5] Alberry M., Soothill P. (2001) Management of fetal growth restriction. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 91: [6] Kornacka M.K., Bakiniec R. (2008) Noworodek z małą masą urodzeniową ciała. [W:] Podstawy neonatologii. Red. Szczapa J., Wyd. PZWL, Warszawa. [7] Barut F., Barut A., Gun B.D. i wsp. (2010) Intrauterine growth restriction an placental angiogenesis. Diagn. Pathol. 22: 24. [8] Mandruzzato G., Antsaklis A., Botet F. i wsp. (2008) Intrauterine restriction (IUGR). J. Perinat. Med. 36: [9] William W., Patti J., Marianne S. (2002) Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu. Medycyna po Dyplomie 6: [10] Korones S.B., Bada-Ellzey H.S. (1993) Płód. [W:] Podejmowanie decyzji w neonatologii. Wyd. Cleveland, Szczecin. [11] Jaworski M., Dobrowolska-Wiciak B., Lebda-Wyborny T. i wsp. (2002) Niskorosłość u dzieci z grupy wewnątrzmacicznego opóźnionego wzrastania. Nowe spojrzenie na diagnostykę i leczenie. Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego 2: [12] Patti J., Marianne S., William W. (2002) Noworodek hipotroficzny. Pediatria po dyplomie 3: [13] Podsiadło B., Caus I., Naworska B. i wsp. (2007) Hipotrofia płodu-przyczyny, sposoby prowadzenia ciąży i rozwiązanie w materiałach II Kliniki Położnictwa i Ginekologii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach. Kliniczna Perinatologia i Ginekologia 3: [14] Bomba-Opoń D.A. (2000) Zaburzenia wzrostu płodu. Nowa Medycyna-Ginekologia 8: 104. [15] dezegher F., Albertsson-Wikland K., Wilton P. i wsp. (1996) Growth hormone treatment of short children born small for gestational age: metanalysis of four independent, randomized, controlled, multicentre studies. Acta Paediatr. 417: [16] Kubicki J. (1999) Zespół wewnątrzmacicznej hipotrofii płodowej. Część I Etiopatogeneza. Nowa Medycyna 6:

7 Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (IUGR) jako problem kliniczny 261 [17] Bokiniec R. (2007) Noworodek z zahamowaniem wewnątrzmacicznego wzrostu. Klinika Pediatryczna 15: [18] Moffett-King A. (2002) Natural killer cells and pregnancy. Nature Reviews Immunology 2: [19] Uszyński M. (2003) Czy zahamowanie wzrostu płodu (zespół IUGR) może być skutkiem zaburzeń krzepnięcia? [W:] Klasyczne i nowo poznane koagulopatie położnicze. red. Uszyński M., Wyd. Urban & Partner Wrocław. [20] Greer I.A. (2001) Procoagulant microparticles: new insights and opportunities in pregnancy loss? Thromb. Haemost. 85: [21] Kirpalani H., Moore A.M., Perlman M. (2009) Klasyfikacja noworodków z ciąż pojedynczych. [W:] Podręcznik neonatologii. Red. nauk. polskiego wydania Kornacka M., Wyd. Medipage, Warszawa. [22] Bartczak P, Samulak D. (2009) Zastosowanie wybranych metod oceny stanu płodu w ciążach powikłanych hipotrofią. Gin. Prakt. 4: [23] Pietrzak Z., Chruściel G., Obuchowska L. (2007) Dokładność ultrasonograficznych formuł w szacowaniu masy płodu. Kliniczna Perinatologia i Ginekologia 43: [24] Arduini D., Rizzo G., Romanini C. (1992) Changes in pulsatillity index from fetal vesseles preceeding the onset of late decelerations in growth-retarded fetuses. Obstet. Gynecol. 79: 605. [25] Zhang I. (1997) The effects of essential acids preparation in the treatment of intrauterine growth retardation. Am. J. Perinatol. 14: [26] Lampariello I., deblasio A., Merenda A. i wsp. (1997) Use of arginine in intrauterine growth retardation (IUGR). Authors experience. Minerva Ginecol. 49: [27] Tchirikov M. (2009)Treatment of IUGR human fetuses with chronic infusions of amino acid and glucose supplementation through a subcutaneously implanted intravascular perinatal port system. 9 th World Congress of Perinatal Medicine, Berlin. [28] Kalinka J., Sieroszewski P., Hanke W. i wsp. (1999) Ocena skuteczności leczenia hipotrofii płodu przy użyciu małych dawek kwasu acetylosalicylowego. Ginekologia Polska 3: [29] Subtil D., Goeusse P., Houffin-Debarge V. (2003) Randomised comparison of uterine artery Doppler and aspirin with placebo in nulliparous woman. BJORG 110: [30] Vainio M., Riutta A., Koivisto A.M. (2004) Prostacyclin, thromboxane A and the effect of low-dose ASA in pregnancies at high risk for hypertensive disorders. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 83: [31] Karowicz-Bilińska A., Kowalska-Koprek U., Kazimierak W. i wsp. (2008) Obecność czynników ryzyka wystąpienia hipotrofii wewnątrzmacicznej a zastosowanie kwasu acetylosalicylowego. Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia 3: [32] Gortner L., Wauer R.R., Stock G.J. i wsp. (2009) IUGR postnatal mortality and morbidity 9 th World Congress of Perinatal Medicine. Berlin. [33] Gortner L. (2007) Intrauterine growth restriction and risk for arterial hypertension a causal relationship. J. Perinat. Med. 35: [34] Wendorff J. (2003) Neurologia dziecięca postępy w pediatrii w roku Medycyna Praktyczna Pediatria 2: [35] Starzyk J. (2009) Dziecko urodzone za małe w stosunku do wieku płodowego postępowanie do czasu osiągnięcia dorosłości. Uzgodnione stanowisko International Societies of Pediatric Endocrinology oraz Growth Hormone Research Society. Medycyna Praktyczna Pediatria 1: [36] Varvarigou A.A. (2010) Intrauterine growth restriction as a potential risk factor for disease onset in adulthood. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 23: [37] Saenger P., Czernichow P., Hughes I. i wsp. (2007) Small for gestational age: short stature and beyond. Endocrine Reviews 28: [38] Furmaga-Jabłońska W. (2009) Noworodek z małą masą ciała prognozy rozwojowe i zdrowotne. V Ogólnopolskie Sympozjum Neonatologiczne, Tleń. J Elwira Agata Jasińska Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytet Medyczny w Białymstoku ul. Skłodowskiej-Curie 24a, Białystok jasinskaelwira@wp.pl Intrauterine growth restriction as a clinical problem The article undertakes the problem of intrauterine fetal growth restriction. The prevalence of IUGR is about 3-10% in the general population. It has been shown that 52% of stillbirths are associated with IUGR and 10% of perinatal mortality is a consequence of the intrauterine restriction. The authors give the existing definitions, discusses the etiology, diagnosis methods, consequences and attempt to prevention and treatment of fetal intrauterine growth restriction. Key words: IUGR, hypotrophy, SGA