(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2010/03 EP B1 (51) Int. Cl. A61K9/06 A61K31/17 A61K31/60 A61K31/573 A61P17/06 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycja do zastosowania miejscowego w leczeniu łuszczycy (30) Pierwszeństwo: ES (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2007/51 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 06/2010 (73) Uprawniony z patentu: Fernández Rodríguez M. Cristina, Chapela, ES Barja Galvan Emilio, Chapela, ES PL/EP T3 (72) Twórca (y) wynalazku: Fernández Rodríguez M. Cristina, Chapela, ES Barja Galvan Emilio, Chapela, ES (74) Pełnomocnik: Kancelaria Patentowa rzecz. pat. Kamiński Zbigniew Warszawa Al. Jerozolimskie 101/18 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP B1 U-3393a/10 Kompozycja do zastosowania miejscowego w leczeniu łuszczycy Opis [0001] Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna do zastosowania miejscowego w leczeniu objawowym łuszczycy. [0002] Łuszczyca, chroniczna, nie zakaźna, zapalna choroba skóry, jest jedną z najbardziej pospolitych dolegliwości skórnych. Jest ona przedmiotem jednej piątej konsultacji dermatologicznych. Jej rozpowszechnienie obejmuje 1-2 % populacji światowej, przy czym jest zróżnicowane w zakresie ras i regionów geograficznych. Może występować w każdej grupie wiekowej. Opisywano przypadki łuszczycy u noworodków, a także u ludzi w wieku ponad 100 lat. Najbardziej jest rozpowszechniona w grupie około 30 lat, ogólnie w grupie wiekowej od 20 do 50 lat. [0003] Klasycznie łuszczycę opisuje się jako chorobę charakteryzującą się występowaniem rozrostu naskórkowego, wynikającego ze zmian w kinetyce komórkowej oraz z różnicowania powodującego nadmierną proliferację i rozrost. Różne studia i obserwacje wykazały, że w rozwoju łuszczycowych zmian chorobowych biorą udział limfocyty T. W związku z tą oraz innymi informacjami, łuszczyca jest obecnie badana jako choroba, w której występują czynniki genetyczne, środowiskowe, a zwłaszcza odpornościowe. Choroba często rozwija się u kilku członków tej samej rodziny. W różnych chromosomach zidentyfikowano wiele genów, które biorą udział w rozwoju fenotypu łuszczycy. Przez wiele lat łuszczycę uważano przede wszystkim za 1

3 chorobę naskórka. Zaobserwowano jednakże, że reaguje ona na leczenie z udziałem różnych środków immunosupresyjnych (cyklosporyna, IL-2, Anti-CD4), a także, że znika po przeszczepie kostnym od zdrowego dawcy, a pojawia się po przeszczepie od osoby chorej. Spowodowało to zmianę tego poglądu, udowadniając rolę aktywacji limfocytami T w rozwoju tej choroby. [0004] Istnieje kilka czynników wyzwalających wybuch łuszczycy, jak urazy fizyczne, infekcje bakteryjne (z powodu wytwarzania superprzeciwciał), infekcje wirusowe, sytuacje stresowe i potencjalnie leczenie. Mechanizm działania niektórych z tych czynników powoduje zainicjowanie procesu odpornościowego. [0005] Choroba charakteryzuje się występowaniem czerwonych, łuszczących się płytek, głównie na ramionach, kolanach, owłosionej skórze głowy i paznokciach. Może również zaatakować stawy (artropatia łuszczycowa). Najpoważniejszymi komplikacjami medycznymi, jakie towarzyszą łuszczycy, są artropatia łuszczycowa, erytrodermia, nawroty i podrażnienie. [0006] Wielkość zmian chorobowych spowodowanych tą dolegliwością, może różnić się znacznie, od małych grudek do dużych płytek pokrywających znaczne powierzchnie ciała, ale ich morfologia kliniczna zawsze jest podobna. U pacjentów mogą występować różne postacie choroby płytkowa, kroplista, erytrodermalna i krostkowa, ale są to odmiany tej samej jednostki chorobowej. Zakres łuszczycy oblicza się za pomocą indeksu PASI (Psoriasis Area Severity Index; wskaźnik obszaru ciężkości zmian łuszczycowych przyp. tłum.), który uwzględnia wielkość, rumień, grubość i łuski na obszarze dotkniętym chorobą. Maksymalna wartość indeksu wynosi 72, a odpowiednio do niej określa się łuszczycę jako łagodną (< 10), umiarkowaną (10 50) lub ciężką ( > 50). 2

4 [0007] Ogólnie łuszczyca ma kilka klinicznych objawów i zwykle nie powoduje ona znacznego swędzenia, za wyjątkiem występowania na dłoniach rąk, podeszwach stóp lub fałdach skórnych, gdzie może powodować miejscowy dyskomfort i swędzenie, które czasem bywa bardzo intensywne. Według danych dostarczonych przez Acciόn Psoriasis, do 75 % osób cierpiących na łuszczycę stwierdza, że jest ona dla nich istotnym problemem życiowym, gdyż pacjenci czują się społecznie izolowani z powodu estetycznego i społecznego odrzucenia, także w miejscu pracy, jak również ma ona nawet wpływ na ich zdolność do wykonywania pracy, życie seksualne, itd. Skrótowo biorąc, łuszczyca obniża jakość życia pacjentów. [0008] Istnieje kilka sposobów leczenia, które prowadzą do zniknięcia zmian chorobowych lub przynoszą znaczne polepszenie, w tym metody oddziaływania miejscowego i ogólnoustrojowego, oraz obecnie rozwijana tak zwana terapia biologiczna. W tym ostatnim przypadku, leczenie działa na mechanizmy wywołujące objawy choroby, jednakże nie można zapewnić jego długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa, a ponadto jest ono nadal bardzo kosztowne. [0009] Chociaż nie można mówić jeszcze o wyleczeniu z łuszczycy, przedmiotem obecnych terapii jest uwolnienie skóry od zmian chorobowych na możliwie najdłuższy okres czasu, co określa się jako oczyszczanie ze zmian chorobowych lub osiągnięcie remisji. Pierwszy etap w leczeniu łuszczycy jest ukierunkowany na oczyszczenie skóry, a drugi na utrzymanie jej w czystości. [0010] Jeżeli chodzi o leczenie miejscowe, obejmuje ono zastosowanie miejscowo działających kortykosteroidów, anthralin, dziegciu węglowego i pochodnych witaminy D. Kortykosteroidy stosowane miejscowo mają złożony 3

5 [0011] Pochodne witaminy D ograniczają wielkość i grubość łusek, ale nie są bardzo efektywne w zakresie zmniejszania zaczerwienienia. Chociaż są one bardzo przydatne w leczeniu podtrzymującym i nie wykazują działań ubocznych takich, jak steroidy, ich efektywność przy wyłącznym podawaniu jest bardzo ograniczona, i stosuje się je raczej łącznie z miejscowymi kortykosteroidami oraz fototerapią, co powoduje, że taka terapia nie jest bardzo efektywna ekonomicznie. Efektywność fototerapii opiera się na obserwacji korzystnego wpływu światła słonecznego (helioterapii) na chorych na łuszczycę. Istnieją trzy metody leczenia: metoda Goeckermana, w której łączy się zastosowanie dziegciu i ultrafioletu B; metoda Ingrama, w której stosuje się łącznie anthralin i ultrafiolet B; oraz terapia PUVA lub fotochemioterapia, prawdopodobnie najłatwiejsza, z wykorzystaniem psoralenów i ultrafioletu A, co pozwala osiągnąć poprawę u więcej niż 90 % pacjentów. Terapia PUVA ma skutki uboczne w toku leczenia, jak nudności lub pieczenie skóry, a także długoterminowe, zwiększające zagrożenie rozwoju nowotworów komórek łuskowatych, zwłaszcza w obszarze genitalnym u mężczyzn. Ogólnie biorąc, naświetlania promieniowaniem ultrafioletowym mogą powodować oparzenia, starzenie się skóry oraz immunosupresję, z istotnym zagrożeniem wystąpienia nowotworów skóry. 4

6 [0012] Dziegieć węglowy stosuje się głównie w przypadkach łuszczycy owłosionej skóry głowy. Nie jest on obecnie bardzo popularny z powodu nieprzyjemnego zapachu, pozostawiania plam na skórze i ubraniu oraz możliwości powodowania podrażnień. [0013] Dziegieć węglowy stosuje się jako środek o wysokim stężeniu i krótkim okresie kontaktu, gdyż powoduje podrażnienie skóry oraz plami ubrania i przedmioty. [0014] Ze stanu techniki znane są liczne kompozycje o działaniu miejscowym do leczenia łuszczycy. [0015] Z hiszpańskiego opisu patentowego nr ES (A1) znany jest miejscowy krem zawierający kompozycję mocznika i kwasu salicylowego. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych AP nr US-A znana jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego, zawierająca kwas salicylowy i dipropionian betametazonu. Z hiszpańskiego opisu patentowego nr ES (A1) znany jest krem do zastosowania miejscowego zawierający mocznik i dipropionian betametazonu. [0016] Przykładowo ze zgłoszenia nr US 2004/ A1 znana jest kompozycja farmaceutyczna do zastosowania miejscowego, która zawiera efektywną ilość 17-propionianu klobetazolu oraz efektywną ilość pochodnej hydroksylowej progesteronu. Zastosowanie propionianu klobetazolu, który jest kortykosteroidem o wysokiej skuteczności działania miejscowego (Klasyfikacja europejska według Miller i Munro, Boletin de informaciόn Farmacoterapẻutica de Navarra, tom 9, nr 2), zwiększa zagrożenie wystąpienia skutków ubocznych związanych z użyciem tego związku. Z rumuńskiego opisu patentowego nr RO B1 znana jest kompozycja antyutleniaczowa do zastosowania 5

7 miejscowego, otrzymywana z ekstraktów roślinnych, której zakres działania ogranicza się do regeneracji skóry (ograniczenie reakcji rodnikowych); podczas gdy przykładowo ze zgłoszenia patentowego nr US 2006/ A1, znana jest kompozycja do stosowania miejscowego, zawierająca prostaglandyny, którą wykorzystuje się do leczenia stanu zapalnego, ale nie do regeneracji skóry lub oczyszczania jej z łusek. W związku z powyższym, istnieje potrzeba opracowania kompozycji do stosowania miejscowego, o działaniu dotyczącym wszystkich objawów choroby, i nie posiadającej wad kompozycji znanych ze stanu techniki. [0017] Pierwszym przedmiotem wynalazku jest zatem receptura nowej kompozycji do stosowania miejscowego w leczeniu łuszczycy, która nie tylko działa terapeutycznie, wykazując czynność przeciwzapalną, antymitotyczną, immunomodulacyjną i zwężającą naczynia, ale jest skuteczna także w aspekcie wizualnym i socjalnym tej choroby, ograniczając objawy i polepszając jakość życia pacjenta cierpiącego na tę dolegliwość. [0018] Biorąc pod uwagę fakt, że przy leczeniu miejscowym wybór substancji pomocniczej lub nośnika jest równie ważny, jak substancji czynnej, ponieważ wpływa to zarówno na stabilność, jak i penetrację leku, jak również możliwość przygotowania preparatu w różnych postaciach (maść, krem, żel, płyn, aerozol) i modyfikowania jego czynności, kolejnym przedmiotem wynalazku jest receptura nowej kompozycji do stosowania miejscowego w leczeniu łuszczycy, w której stosowane nośniki i substancje pomocnicze, jak również substancje czynne, wykazują czynność synergiczną, co pozwala uzyskać optymalną skuteczność leczenia w najkrótszym możliwym czasie. 6

8 [0019] Kompozycja do stosowania miejscowego według wynalazku łączy korzystne zalety nośników i substancji czynnych, co prowadzi do uzyskania kompozycji skutecznej w leczeniu łuszczycy, przy zminimalizowaniu potencjalnych skutków ubocznych związanych z konwencjonalnym leczeniem preparatami znanymi ze stanu techniki. [0020] Kompozycja według wynalazku do podawania miejscowego w leczeniu łuszczycy zawiera następujące składniki w niżej wymienionych korzystnych proporcjach: Mocznik (od 3 do 9 %) Kwas salicylowy (od 1 do 9 %) Dipropionian betametazonu (od 0.1 do 0.9 %) Glikol propylenowy (od 1 do 9 %) Span-80 (od 3 do 12 %) Biała wazelina (od 6 do 19 %) Mirystynian izopropylowy (od 2 do 10 %) Olejek z róży piżmowej (około 2 do 3 kropli) Woda (do uzupełnienia) [0021] Nowa kompozycja według wynalazku łączy działania keratolityczne, przeciwzapalne, antyseptyczne, pielęgnacyjne, nawilżające i regeneracyjne wszystkich jej składników, co skutkuje zwiększeniem skuteczności leczenia łuszczycy. [0022] Mocznik i kwas salicylowy, zawarte w kompozycji według wynalazku, korzystnie w ilościach odpowiednio od 3 do 9 % i od 1 do 9 %, są środkami o działaniu keratolitycznym, co wpływa na usuwanie łusek i ułatwienie złuszczania w wyniku rozpuszczania wewnątrzkomórkowego spoiwa, które 7

9 mocuje łuski do warstwy rogowej tak, że korneocyty ulegają złuszczeniu. Ułatwiają one także penetrację substancji czynnych do skóry. Jeżeli chodzi o kwas salicylowy, wykazuje on również właściwości nawilżające, przeciwzapalne i antyseptyczne. [0023] Dipropionian betametazonu, zawarty w kompozycji według wynalazku, korzystnie w ilości od 0.1 do 0.9 %, jest stosowanym miejscowo kortykosteroidem o działaniu przeciwzapalnym, przeciwświądowym, zwężającym naczynia oraz immunosupresyjnym, metabolizowanym przez skórę, dla którego nie opisano dotąd wzajemnych oddziaływań z innymi lekami. Jego aktywność jest wzmacniana poprzez zamykający wpływ mirystynianu izopropylowego, którego zawartość w kompozycji według wynalazku korzystnie wynosi od 2 do 10 %, gdyż zwiększa on penetrację do warstwy rogowej. Ponadto, mirystynian izopropylowy jest środkiem pielęgnującym skórę, który zapobiega utracie wody oraz sprzyja utworzeniu lub utrzymaniu warstwy ochronnej na powierzchni międzyfazowej nośnik skóra, co polepsza jego właściwości nawilżające (środek łagodzący). [0024] Dodatek glikolu propylenowego, korzystnie w ilości od 1 do 9 %, jak również jego właściwości jako zwykłego nośnika w kompozycjach tego typu, pomaga osuszyć wysiękowe zapalenie skóry oraz wzmacnia antyseptyczny i przeciwzapalny charakter kompozycji według wynalazku. [0025] Biała wazelina jest zwykłym składnikiem tego typu miejscowych preparatów wodno/olejowych, podobnie, jak Span 80 (oleinian sorbitolu), który jest niejonowym, lipofilowym środkiem powierzchniowo czynnym, działającym jako emulgator i zwiększającym zdolność absorpcyjną wody przez środki pomocnicze, jak wazelina. 8

10 [0026] Olejek z róży piżmowej dodaje się do kompozycji według wynalazku dla poprawy jej właściwości, ponieważ zawiera on dużą ilość podstawowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (głównie kwasu linolowego i linolenowego), które są korzystne dla regeneracji skóry oraz pobudzają fibroblasty i komórki wytwarzające kolagen oraz elastynę, jak również dostarcza naturalnych tokoferoli, karotenów i tretynoiny (kwas trans-retinowy), poprawiając wygląd i gładkość skóry. Nadaje także kompozycji według wynalazku charakterystyczny, delikatny zapach. [0027] W przykładzie korzystnego rozwiązania kompozycji według wynalazku, jest ona przygotowana w postaci kremu lub maści. [0028] Wszystkie podane zawartości procentowe są procentami wagowymi, o ile nie podano inaczej. Przykład rozwiązania kompozycji według wynalazku w postaci kremu [0029] Krystaliczny mocznik umieszczono w moździerzu i rozcierano na bardzo drobny proszek, po czym dodawano ciepłą wodę do całkowitego rozpuszczenia. Jako następny wprowadzono glikol propylenowy, mieszając do uzyskania jednorodnego roztworu. [0030] Białą wazelinę stopiono w zlewce umieszczonej na łaźni z gorącą wodą, utrzymując jej temperaturę pomiędzy 40 a 50 C. Po otrzymaniu płynu, usunięto łaźnię wodną i do zlewki dodawano Span-80, mieszając do uzyskania jednorodnego kremu. Do ciepłego kremu, wprowadzano mirystynian izopropylowy, delikatnie mieszając. Uzyskany krem pozostawiono na około 10 minut w temperaturze pokojowej. 9

11 [0031] Następnie fazę olejową (biała wazelina, Span-80, mirystynian izopropylowy) przelano powoli do moździerza zawierającego fazę wodną (mocznik, woda, glikol propylenowy), mieszając do utworzenia kremu o jednorodnej konsystencji. [0032] Odpowiednie ilości dipropionianu betametazonu i kwasu salicylowego wymieszano dokładnie na szkiełku zegarkowym do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Tę mieszaninę dodano do wcześniej wytworzonego kremu. Stopniowo i powoli dodawano niewielkie ilości wody, aby ułatwić dodawanie składników, aż do uzyskania pożądanej konsystencji. Na koniec, wprowadzono olejek z róży piżmowej (od 0.01 do 5 ml) do końcowej mieszaniny w celu uzyskania kompozycji według wynalazku do stosowania miejscowego w leczeniu łuszczycy. 10

12 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego w leczeniu objawowym łuszczycy, znamienna tym, że zawiera następujące składniki w wymienionych proporcjach: mocznik (od 3 do 9 % wagowo), kwas salicylowy (od 1 do 9 % wagowo), dipropionian betametazonu (od 0.1 do 0.9 % wagowo), glikol propylenowy (od 1 do 9 % wagowo), Span-80 (od 3 do 12 % wagowo), biała wazelina (od 6 do 19 % wagowo), mirystynian izopropylowy (od 2 do 10 % wagowo), olejek z róży piżmowej (około 2 do 3 kropli) i wodę. 2. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania miejscowego w leczeniu łuszczycy, znamienna tym, że występuje w postaci kremu. 11