Fotoczu³e wstrzykiwalne uk³ady do zastosowañ biomedycznych

Transkrypt

1 PLIMERY 2010, 55,r4 267 JÊDRZEJ SKRBT, MIRS AWA EL FRAY ) Zachodiopomorski Uiwersytet Techologiczy w Szczeciie Istytut Polimerów Zak³ad Biomateria³ów i Techologii Mikrobiologiczych ul. Pu³askiego 10, Szczeci Fotoczu³e wstrzykiwale uk³ady do zastosowañ biomedyczych Streszczeie Artyku³ staowi przegl¹d literaturowy dotycz¹cy fotoczu³ych, wstrzykiwalych (wprowadzaych metodami chirurgii ma³oiwazyjej w miejsce objête terapi¹) kompozycji polimerowych do zastosowañ medyczych. Charakterystykê g³ówych grup polimerów, których budowa chemicza umo liwia wytworzeie œwiat³outwardzalych kompozycji (hydro eli sytetyczych i z polimerów aturalych, polibezwodików, poliestrów i poliuretaów) poprzedzi³o krótkie wprowadzeie do tematyki biomateria³ów reaguj¹cych a bodÿce. pisao metody modyfikacji zwi¹zków zaliczaych do wymieioych grup. Podao przyk³ady zastosowañ takich fotoczu³ych materia³ów w medycyie wskazuj¹c a istiej¹ce problemy i ograiczeia. S³owa kluczowe: biomateria³y fotoczu³e, biomateria³y wstrzykiwale, sieciowaie i situ, sieciowaie UV-Vis. PTSENSITIVE INJECTABLE SYSTEMS FR BIMEDICAL APPLICATINS Summary Thepaperis areviewof photosesitiveijectable (i.e. itroduced by low-ivasio surgery methods ito the places subjected to therapy) polymer compositios for medical applicatios. The article cotais a short itroductio ito the field of stimuli-resposive biomaterials ad presets the characteristics of mai groups of polymers which structures allowig formatio of photo-cured compositios (sythetic ad atural polymeric hydrogels, polyahydrides, polyesters or polyurethaes). The methods of modificatios of such compouds are give as well as the examples of photosesitive materials applicatios i medicie. The existig problems ad limitatios are also metioed. Key words: photosesitive biomaterials, ijectable biomaterials, i-situ crosslikig, UV-Vis curig. FTSIECIWALNE BIMATERIA Y PLIMERWE CARAKTERYSTYKA GÓLNA ) Autor do korespodecji; mirfray@zut.edu.pl Wraz z postêpuj¹cym rozwojem auki o owoczesych materia³ach zwiêksza siê zaiteresowaie uk³adami optymalie wyspecjalizowaymi, spe³iaj¹cymi bardzo kokrete i restrykcyje wymagaia takie jak, p. przewidyway sposób reakcji a zaday bodziec zewêtrzy. Nale y pamiêtaæ, e reakcja a bodÿce jest atural¹ cech¹ uk³adów ywych. Do chwili obecej opracowao wiele biozgodych polimerów cechuj¹cych siê zdoloœci¹ do skokowej zmiay w³aœciwoœci w wyiku prze³¹czeia lub uaktywieia jedego z parametrów œrodowiska lub przy³o eia impulsu z zew¹trz. Impuls taki mo e staowiæ, p. zmiaa temperatury lub p œrodowiska, modyfikacja budowy chemiczej, oddzia³ywaie pola elektromagetyczego b¹dÿ promieiowaia œwietlego. Reakcj¹ polimeru atomiast mo e byæ, p. makroskopowa zmiaa kszta³tu, rozpuszczaloœci lub barwy b¹dÿ te zaiicjowaie usieciowaia fizyczego. Przemiay te s¹ z defiicji odwracale. Licze prace przegl¹dowe szczegó³owo przedstawiaj¹ specyfikê biomedyczych polimerów reaguj¹cych a bodÿce zewêtrze [1 5]. Do ajwa iejszych przedstawicieli polimerów aktywych (smart polymers, stimuli-resposive polymers) zalicza siê m.i. polimery z pamiêci¹ kszta³tu (o strukturze kopolimerów multiblokowych lub sieci polimerowych), hydro ele zmieiaj¹ce swój charakter z hydrofilowego a hydrofobowy i odwrotie, termoplasty modyfikuj¹ce barwê w miejscu silych aprê eñ b¹dÿ te materia³y wykazuj¹ce zmiee, daj¹ce siê programowaæ powiowactwo chemicze (p. amfifilowoœæ). Potecja³ aplikacyjy tego typu uk³adów obejmuje kotrolowae uwaliaie leków, biosesory, biosi³owiki, reaktywe membray do oczyszczaia bia³ek itp. drêb¹ grupê polimerów staowi¹ uk³ady fotosieciowale (zwae te fotoczu³ymi) reaguj¹ce a zaday bodziec w sposób ieodwracaly lub czêœciowo odwracaly. Polimery wra liwe a bodÿce œwietle maj¹ ogromy potecja³ jako surowce do sytezy biomateria- ³ów polimerowych i to w³aœie z imi wi¹ e siê wielkie adzieje rozwoju, m.i. implatologii ma³oiwazyjej. Z za³o eia s¹ to uk³ady wstrzykiwale maj¹ce pierwotie postaæ pasty, dziêki czemu jest mo liwe precyzyje wprowadzeie ich metodami laparoskopowymi w miej-

2 268 PLIMERY 2010, 55,r4 sce objête terapi¹. Materia³ taki albo ju zawiera wzbudzae przez œwiat³o grupy chromoforowe albo do uk³adu wprowadza siê odpowiedi fotoiicjator; pod wp³ywem bodÿca promieiowaia œwietlego o odpowiediej d³ugoœci fali w materiale astêpuje kowalecyje usieciowaie (zwykle wg mechaizmu rodikowego), którego astêpstwem jest makroskopowa zmiaa postaci polimeru z pastowatej a elastycz¹ lub sztyw¹. Umieszczoy w orgaizmie i usiecioway implat mo e ulegaæ dalszym przemiaom pod wp³ywem bodÿców lokalych (temperatury cia³a i œrodowiska biologiczego) w kieruku iezaczego zwiêkszeia objêtoœci po ¹daego, p. w owatorskim leczeiu przepukli [6] lub zmiay rozpuszczaloœci w systemach kotrolowaego uwaliaia leków. Korzyœci wyikaj¹ce z zastosowaia tego typu materia³ów s¹ oczywiste, miaowicie ze wzglêdu a mo liwoœæ laparoskopowego wprowadzeia implatu wiêkszy jest komfort pacjeta, iewielka iwazyjoœæ zabiegu oraz czas krótszy i klasyczego zabiegu chirurgiczego. Skraca siê zatem pobyt pacjeta w szpitalu i okres rekowalescecji, a to wszystko bezpoœredio przek³ada siê a zmiejszeie kosztów leczeia. Poadto ³atwoœæ wprowadzaia w masê biomateria³u czyików wzrostu lub ywych komórek (sprzyja temu pó³p³ya postaæ polimeru) pozwala a podwy szeie biozgodoœci i toleracji takich implatów przez tkaki. Fotosieciowale biomateria³y polimerowe, zw³aszcza ulegaj¹ce ca³kowitej lub czêœciowej degradacji wykorzystywae s¹ rówie jako rusztowaia hodowli komórkowych, jako diagostycze mikromacierze geetycze lub komórkowe oraz jako biosesory. Zaletê fotoreaktywych biomateria³ów w tych zastosowaiach staowi m.i. mo liwoœæ formowaia struktur o dowolej geometrii oraz osadzaia ich a dowolych oœikach; brak tej mo liwoœci jest ieraz ograiczeiem fukcjoaloœci biomateria³ów kowecjoalych. Dziedzia fotosieciowalych biomateria³ów polimerowych w ostatim dziesiêcioleciu prze ywa wielki rozkwit. Systematyczie roœie liczba publikacji i coraz wiêcej zespo³ów badawczych a œwiecie zajmuje siê t¹ tematyk¹. Œwiadczy to o ogromym potecjale takich materia- ³ów oraz o komercyjym zapotrzebowaiu a ie. Poi szy przegl¹d przedstawia aktualy sta wiedzy a temat wstrzykiwalych fotoczu³ych biomateria- ³ów polimerowych oraz wskazuje a wybrae, wci¹ ierozwi¹zae zagadieia objête t¹ tematyk¹ badawcz¹. mówioo ajwa iejsze grupy polimerów zdolych do sieciowaia pod wp³ywem œwiat³a b¹dÿ przemia fizyczych w zdefiiowaym œrodowisku, w tym zw³aszcza hydro ele polimerowe sytetycze i pochodzeia aturalego, polibezwodiki, poliestry [ze szczególym uwzglêdieiem poli(fumarau propyleu)] oraz ielicze, reprezetowae w tej grupie poliuretay. Przede wszystkim zwrócoo uwagê a sposób otrzymywaia tego typu materia³ów oraz ich potecjale zastosowaia w techikach medyczych, zw³aszcza i yierii tkakowej, implatologii i w kotrolowaym uwaliaiu leków. YDR ELE PLIMERWE WRA LIWE NA BD CE ŒWIETLNE ydro ele fotosieciowale uzyskuje siê czêsto z surowców rozpuszczalych w wodzie, a sam proces fotosieciowaia prowadzi siê w roztworze lub w silie spêczioym materiale. Ruchliwoœæ moomerów/makromerów oraz powstaj¹cych ³añcuchów polimerowych w takich warukach jest du a, a to pozwala a osi¹gaie bardzo wysokich, dochodz¹cych do 100 %, stopi kowersji sieciuj¹cych wi¹zañ podwójych [7]. Stuprocetowa kowersja ma du e zaczeie w przypadku materia- ³ów do zastosowañ biomedyczych, istieje bowiem ryzyko wymywaia ieprzereagowaych moomerów/makromerów z implatu, mog¹cych powodowaæ reakcje uczuleiowe i zapal¹ odpowiedÿ tkaek. ydro ele sytetycze ydro ele a podstawie poli(glikolu etyleowego) Do jedych z bardziej powszechych hydro eli polimerowych zalicza siê materia³y otrzymywae z wykorzystaiem poli(tleku etyleu) (PEX) [zwyczajowa azwa glikol polietyleowy (PEG)]. Jest to polimer rozpuszczaly w wodzie, a jego zacza hydrofilowoœæ gwaratuje iewielk¹ adsorpcjê bia³ek. becoœæ hydroksylowych grup koñcowych umo liwia poadto licze modyfikacje PEX a drodze prostych reakcji chemiczych [8]. Bardzo czêsto stosowa¹ i sprawdzo¹ strategi¹ wprowadzaia grup sieciuj¹cych do ³añcucha polimeru jest jego reakcja z chlorkami kwasów karboksylowych (akrylowego, metakrylowego [9] lub fumarowego [10]) w obecoœci trietyloamiy. PEX ulega wolej biodegradacji i vivo [11], dlatego te w celu adaia hydro elom cech bioresorbowaloœci wytwarza siê kopolimery PEX z ε-kaprolaktoem lub z α-hydroksykwasami (kwasem mlekowym lub glikolowym) u ywaj¹c w charakterze surowca ich pierœcieiowe odpowiediki (laktoy) laktyd i glikol [8, 12]. trzymywaie tego typu fotosieciowalych uk³adów a przyk³adzie kopolimeru PEX z laktydem przedstawia schemat A. Produktami biodegradacji takich uk³adów s¹ moomerycze cz¹steczki α-hydroksykwasów, oraz krótkie ³añcuchy PEX, poli(kwasu akrylowego) i poli(kwasu metakrylowego). Biokompatybiloœæ powstaj¹cych oligokwasów jest uwarukowaa mas¹ molow¹ cz¹steczek, jej wartoœæ wi¹ e siê bowiem z mo liwoœci¹ ich resorpcji [13]. Fotoreaktywe hydro ele a podstawie PEX stosowao jako kompoet implatów chrz¹stki do ekapsulacji chodrocytów [14, 15], do ekapsulacji komórek trzustki [16, 17], ³¹czie z immobilizowaym czyikiem wzrostu TGF-β1 jako rusztowaia do rekostrukcji tkaki miêœiowej [18], jako materia³y opatrukowo-

3 PLIMERY 2010, 55,r barierowe [19, 20] oraz jako uk³ady do kotrolowaego uwaliaia leków [21]. Poli(alkohol wiylowy) + m m oktaia cyy 200 C m chlorek kwasu akrylowego trietyloamia 0 C m Schemat A. Modyfikacja PEX prowadz¹ca do otrzymaia biodegradowalego fotosieciowalego makromeru hydro elowego [8] Scheme A. PEX modificatio leadig to biodegradable photo-cured macromer hydrogel [8] Poli(alkohol wiylowy) (PVA) to wa y biomateria³ o bogatej historii zastosowañ biomedyczych, obejmuj¹cej soczewki kotaktowe [22], uk³ady do kotrolowaego dozowaia leków [23] oraz rusztowaia wykorzystywae w bioi yierii chrz¹stki [24], regeeracji œciêgie [25] lub produkcji zastawek serca [8, 26]. Atrakcyjoœæ hydro eli PVA wyika z wysokiej biokompatybiloœci, elastyczoœci porówywalej do elastyczoœci aturalych tkaek, ³atwoœci wytwarzaia i przetwarzaia oraz z obecoœci wolych grup hydroksylowych w ³añcuchu otwieraj¹cej szerokie mo liwoœci modyfikacji chemiczej w kieruku ie tylko fotoreaktywoœci, lecz tak e przy³¹czaia cz¹steczek bioaktywych, p. ³añcuchów oligopeptydowych [27, 28]. Powszeche metody sieciowaia hydro eli PVA obejmuj¹ sieciowaie œrodkami chemiczymi [29] lub tworzeie sieci fizyczych metodami wielokrotego zamra- aia i odmra aia [30]. Wadami tych metod s¹, odpowiedio, toksyczoœæ œrodków sieciuj¹cych i iestabiloœci sieci fizyczej. Pierwsze próby modyfikacji fotosieciowalego PVA dotyczy³y materia³ów a soczewki kotaktowe i polega- ³y a prostym przy³¹czeiu, bezpoœredio do wolych grup hydroksylowych, reszt kwasu akrylowego i metakrylowego [31]. Zaa jest te ia metoda modyfikacji a drodze reakcji PVA z zawieraj¹cym wi¹zaie izocyjaiaowe metakrylaem 2-izocyjaiaoetylu [7]. Waruki prowadzeia reakcji (obecoœæ rozpuszczalika, d³ugi czas trwaia, podwy szoa temperatura) wymuszaj¹ wprowadzeie iewielkiej iloœci ihibitora w celu zapobie eia iekotrolowaej polimeryzacji metakrylaów. Rzadziej stosowaym sposobem adaia PVA w³aœciwoœci fotoczu³ych jest acetalowaie go za pomoc¹ aldehydu 2-N-metakryloamidooctowego, atomiast acetalowaie PVA ω-amioaldehydem mas³owym umo liwia dalsze przy³¹czeie ³añcuchów peptydowych do fotoczu³ego PVA [27]. bece w ³añcuchu PVA grupy hydroksylowe stwarzaj¹ du e mo liwoœci w doborze stopia podstawieia, co przek³ada siê a szerok¹ gamê projektowaych w³aœciwoœci mechaiczych i czasów degradacji, a w kosekwecji a zwiêkszeie spektrum potecjalych zastosowañ fotosieciowalych hydro eli a podstawie PVA [29, 32], obejmuj¹cych, podobie jak zastosowaia kowecjoalych hydro eli, g³ówie uwaliaie leków i bia³ek oraz implaty chrz¹stki [23, 33]. Polifosfoestry Iteresuj¹c¹ grupê hydro eli polimerowych o szerokich mo liwoœciach modyfikacji budowy chemiczej w kieruku polimerów fotoczu³ych i o zastosowaiach biomedyczych staowi¹ polifosfoestry i ich kopolimery, przede wszystkim z PEX [wzór (I)]. Polimery te C 3 P P C 3 x (C 2 ) 6 (C 2 ) 6 N 2 N C PEX C C C 2 w miejscu wêgla karboylowego w ³añcuchu g³ówym zawieraj¹ atom fosforu. Piêciowartoœciowoœæ atomu fosforu pozwala a wprowadzeie do ³añcucha grup boczych. Je eli tak¹ grup¹ bocz¹ jest grupa alkoksylowa, wówczas mówimy o polifosforaach. W tym opracowaiu zarówo typowe polifosfoestry, jak i polifosforay bêd¹ okreœlae miaem polifosfoestrów, gdy w³aœciwoœci fizykochemicze tych grup zwi¹zków ie ró i¹ siê w istotym stopiu. Polimery takie otrzymuje siê a drodze polimeryzacji odpowiedich cykliczych fosforaów [35]. Produkty reakcji modyfikuje siê podstawiaj¹c do atomu fosforu wybrae fotoczu³e grupy lub zwi¹zki, stosuj¹c przy tym typowe katalizatory polimeryzacji z otwarciem pierœcieia, p. oktaia cyy [34, 36]. Polifosfoestry s¹ podate a biodegradacjê i biokompatybile, a ich dodatkow¹ zalet¹ jest wszechstrooœæ zastosowañ [37 39]. Wprowadzeie do ³añcucha odpowiedich grup boczych umo liwia regulowaie ich aktywoœci foto- i biochemiczej. Polifosfoestry z powodzeiem u ywao jako oœiki biomoleku³ i geów oraz jako potecjale rusztowaia do regeeracji tkaki kostej. Powszechie zaa zdoloœæ chelatowaia atomów wapia przez grupy fosfoestrowe mo e byæ wykorzystywaa do stabilego immobilizowaia fosforaów wapia w strukturze polimeru w celu zwiêkszeia osteoidukcyjoœci (zdoloœci do idukowaia wzrostu osteoblastów). Uzyskae fotosiecio- y (I)

4 270 PLIMERY 2010, 55,r4 wale amiowe polifosfoestry wykazywa³y dobr¹ cytokompatybiloœæ wzglêdem mezechymalych komórek macierzystych [34]. Wytworzoo porowate hydro ele polifosfoestrów, dowiedzioo tak e, e a drodze kopolimeryzacji oligomerów glikolu etyleowego z fotosieciowalymi polifosfoestrami mo a otrzymaæ materia³y zapewiaj¹ce wiêksz¹ prze ywaloœæ i proliferacjê osteoblastów i homopolimer PEX [36]. ydro ele z polimerów aturalych Fotoczu³e hydro ele a podstawie polimerów pochodzeia aturalego (biopolimerów) opisae w literaturze obejmuj¹ ajszerzej przebadae modyfikoway kwas hialuroowy, dekstra i chitoza oraz chodroityê i kolage [8]. Wiêkszoœæ ze wspomiaych hydro- eli to uk³ady iezawieraj¹ce ma³ocz¹steczkowych fotoiicjatorów lub sieciowae w obecoœci iicjatora, p. Irgacure TM Wybrae struktury œwiat³oczu³ych hydro eli z polimerów aturalych przedstawiaj¹ wzory (II) (IV). C 2 C C C C AcN pochode kwasu hialuroowego N C N 3 C pochode dekstrau N 2 x pochode chitozau y N C (II) (III) z (IV) Kwas hialuroowy Liiowy kwas hialuroowy (A) staowi aturaly sk³adik wielu tkaek ³¹czych. Ulega degradacji ezymatyczej i vivo, a ezym hialuroidaza rozk³ada go dziel¹c ³añcuch a krótkie fragmety oligosacharydowe [40]. A bierze udzia³ w wielu wa ych procesach biochemiczych, m.i. w agiogeezie (tworzeiu siê aczyñ w³osowatych) i promowaiu poliferacji oraz ruchliwoœci komórek [41, 42]. Wykazuje doskoa³e w³aœciwoœci ³agodz¹ce stay zapale i przyspieszaj¹ce gojeie [43, 44]. becoœæ w ³añcuchu A aktywych grup boczych u³atwia jego modyfikacjê. Kwas hialuroowy modyfikowao wprowadzaj¹c grupy metakrylaowe (a drodze reakcji z bezwodikiem metakrylowym w obecoœci trietyloamiy [45]), metakrylamidowe (w reakcji z N-(3-amiopropylo)-metakrylamidem w obecoœci chlorowodorku N-(3-dimetylopropylo)-N-etylokarbodiimidu EDC [46]) lub grupy glicydylometakrylaowe (w reakcji z estrem glicydylowym kwasu metakrylowego w obecoœci trietyloamiy i bromku tetra--butyloamoiowego [47]). ydro ele A charakteryzowa³y siê pêczieiem do 4200 % obj. i iezwykle szerokim zakresem wartoœci w³aœciwoœci mechaiczych (p. modu³ a œciskaie od 2 do poad 100 kpa) oraz zaczym powrotem elastyczym po odkszta³ceiu. W³aœciwoœci mog¹ byæ regulowae stopiem podstawieia i zawartoœci¹ wody w hydro elu [48]. Fotosieciowale polimery kwasu hialuroowego wspomagaj¹ poliferacjê chodrocytów [48] i komórek miêœi g³adkich [42], skuteczie wype³iaj¹ uszkodzeia rogówki [49], spe³iaj¹ rolê rusztowañ oddzielaj¹cych tkaki i zapobiegaj¹cych pooperacyjym zrostom brzuszym [50], s³u ¹ do kotrolowaego dozowaia leków i czyików wzrostu [51] oraz, ietypowo, jako pod³o a mikromacierzy komórkowych [52]. Kwas hialuroowy zalicza siê do ajceiejszych i ajbardziej wszechstroych biomateria³ów, jedak o jego szerszym zastosowaiu decyduj¹ iestety wzglêdy ekoomicze, albowiem czysty kwas hialuroowy jest bardzo drogi. Dekstra Dekstra, podobie jak kwas hialuroowy, jest polisacharydem. Ze wzglêdu a doskoa³¹ biokompatybiloœæ by³ wykorzystyway w charakterze oœika leków [53], roztwór dekstrau zaœ o stopiu polimeryzacji rzêdu kilkudziesiêciu jedostek (produkt rozpuszczaly w wodzie) stosowao jako substytut plazmy krwi [54, 55]. W ka dym merze dekstra zawiera trzy grupy hydroksylowe, które mo a modyfikowaæ chemiczie. Fotouczulaie dekstrau przeprowadzao a drodze wprowadzaia grup glicydylometakrylaowych i hydroksyetylometakrylaowych [23], a biodegradowaloœæ regulowao w wyiku modyfikacji poli(kwasem mlekowym) (PLA) [56, 57]. Kopolimery dekstrau z PLA modyfikowao astêpie za pomoc¹ izocyjaiau allilu [57].

5 PLIMERY 2010, 55,r4 271 ydro ele dekstraowe z udzia³em wy³¹czie reszt metakrylaowych ie wykazywa³y podatoœci a biodegradacjê, atomiast hydro ele zarówo samego dekstrau zawieraj¹cego grupy hydroksyetyleometakrylaowe, jak i kopolimeryzowaego z PLA by³y biodegradowale w warukach fizjologiczych [58]. Fotosieciowale hydro ele dekstraowe stosowao do ekapsulacji leków, czyików wzrostu i bia³ek [57, 59, 60]. Chitoza Chitoza staowi czêœciowo deacetylowa¹ formê aturalego polimeru chityy, ze wzglêdu jedak a lepsz¹ biokompatybiloœæ i ³atwiejsze przetwarzaie zalaz³ szersze zastosowaie. Atrakcyjoœæ chitozau wyika z du ej hemostatyczoœci i jego zdoloœci do dzia³aia w charakterze adjuwata immuologiczego (pobudza i wzmacia odpowiedÿ immuologicz¹ orgaizmu) oraz do przyspieszaia gojeia siê ra [61 63]. Jest tak e z powodzeiem wykorzystyway w mikrokapsu³kowych oœikach olejków eteryczych i leków [64 66]. Pomimo atrakcyjoœci chitozau spektrum zastosowañ jest ograiczoe ze wzglêdu a jego ierozpuszczaloœæ w wodych roztworach o p obojêtym lub zasadowym (odczy p³yów ustrojowych). Zachodzi zatem potrzeba modyfikacji a drodze wprowadzeia do ³añcucha grup polarych b¹dÿ o du ej hydrofilowoœci [67, 68]. Pochode chitozau charakteryzuj¹ce siê zwiêkszo¹ hydrofilowoœci¹ modyfikowao w kieruku uzyskaia w³aœciwoœci fotoczu³ych, p. w wyiku reakcji ze zwi¹zkami zawieraj¹cymi grupê azydkow¹ [69, 70] lub estrem glicydylowym kwasu metakrylowego [71]. ydro ele chitozaowe w postaci pó³przeikaj¹cych siê sieci uzyskiwao rówie w procesie fotopolimeryzacji fukcjoalizowaego N-wiylopirolidou albo 2-hydroksyetyleometakrylau w kwasowych roztworach chitozau [72, 73]. Fotopolimeryzowae hydro ele chitozaowe mo a stosowaæ jako systemy kotrolowaego uwaliaia leków z profilem dyfuzji rdzeia kapsu³y opisywaym prawem Ficka [72], pod³o a do hodowli chodrocytów [71] oraz jako materia³y opatrukowe o wysokiej adhezji do tkaek [70, 74]. PLIBEZWDNIKI WRA LIWE NA BD CE ŒWIETLNE Modyfikuj¹c typowe bezwodiki opracowao œwiat³oczu³e moomery zawieraj¹ce grupy zarówo alifatycze, jak i aromatycze, z których astêpie otrzymywao polibezwodiki. Dobieraj¹c stosuek liczby jedostek aromatyczych do alifatyczych regulowao m.i. profil degradacji hydrolityczej oraz w³aœciwoœci mechaicze produktów. Typowe moomery stosowae w sytezie takich materia³ów prezetuj¹ wzory (V) (X). Sporz¹dzoo szereg kompozycji z udzia³em metakrylowaych reszt kwasu sebacyowego oraz reszt 1,6-bis(p-karboksyfeoksy)-alkileowych, gdzie grup¹ C C 2 C SA kwas sebacyowy p =3 CPP 1,6-bis(p-karboksyfeoksy)propa p =4 CPB 1,6-bis(p-karboksyfeoksy)buta p =6 CP 1,6-bis(p-karboksyfeoksy)heksa alkileow¹ by³ propyle lub -heksyle [75 77]. W wyiku rozpuszczeia zsytezowaych polibezwodików w jedym z moomerów i prowadzeia fotosieciowaia, uzyskao pó³przeikaj¹ce siê sieci polimerowe. Wczeœiej ju potwierdzoo bio- i osteokompatybiloœæ buduj¹cych je kompoetów [78]. Dalsze modyfikacje polegaj¹ce a w³¹czeiu w strukturê aturalych reszt cholesterolowych, stearyowych (sk³adików b³o lipidowych) i biokompatybilej piromelityloimidoalaiy [79] mia³y a celu regulacjê czasu degradacji i poprawê cytokompatybiloœci, wprowadzeie zaœ trójfukcyjego kwasu trikarboallilowego zwiêkszeie gêstoœci usieciowaia [80]. Materia³y te s¹ przezaczoe do wykorzystaia w i yierii tkaki kostej ze wzglêdu a erozyjy charakter ich degradacji oraz zacze modu³y zachowawcze uzyskiwae w wyiku fotosieciowaia. Modu³y osi¹gaj¹ wartoœæ do kilkuastu GPa i mieszcz¹ siê w przedziale pomiêdzy wartoœciami dla koœci g¹bczastej ( MPa) i korowej (17 20 GPa) [81]. Jako uk³ady fotoiicjuj¹ce preferuje siê kompozycje zawieraj¹ce kamforochio, poiewa dziêki efektowi fotoblakiêcia (photobleachig) pozwala o a fotosieciowaie wzglêdie grubych warstw materia³u. Polibezwodiki wra liwe a promieiowaie œwietle staowi¹ alteratywê dla stosowaych obecie cemetów 8 (V) C C 2 p C (VI) C C C CA kwas cytryowy (IX) C C C TCAA kwas trikarballilowy StA kwas stearyowy (VII) C 3 C 3 C C N N C C PMA-ala primelityloimidoalaia (X) C (VIII)

6 272 PLIMERY 2010, 55,r4 kostych, których wad¹ jest m.i. termoiicjoway charakter sieciowaia, samoprzyspieszeie i wyikaj¹ca z iego du a egzotermiczoœæ reakcji a tak e toksyczoœæ u ytych do sytezy moomerów metakrylowych. Zdoloœæ kompozycji polibezwodikowych do fotosieciowaia z udzia³em iicjatora mo a osi¹g¹æ rówie a drodze wbudowaia w ³añcuch jedostek pochodz¹cych od kwasu cyamoowego, albowiem sprzê- oe z pierœcieiem aromatyczym podwóje wi¹zaie C=C wykazuje zacz¹ fotoreaktywoœæ. trzymywae uk³ady zawiera³y ugrupowaia ko-bezwodikowe kwasu cyamoowego oraz sebacyowego i wspomiay wy ej 1,6-bis(p-karboksyfeoksy)-heksa [82, 83]. Wymieioe mery s¹ chêtie stosowae, poiewa wytworzoe z ich udzia³em polibezwodiki, w miioych dwóch dekadach, odios³y sukces jako wysoce biokompatybile i uiwersale biomateria³y, których produkty degradacji s¹ w pe³i biozgode, a ieprzereagowae pozosta³oœci moomeru ie staowi¹ zagro eia dla tkaek [78, 84]. Syteza takich kompozycji jest prosta i krótkotrwa³a, a produkt koñcowy ie wymaga oczyszczaia. Proces fotosieciowaia mo e przebiegaæ bez udzia³u fotoiicjatora ze wzglêdu a fotochemicz¹ cykloaddycjê 2+2 ugrupowañ cyamoilowych [85], jedak czas potrzeby do osi¹giêcia stopia z elowaia 80 % wyosi a 90 mi [83]. Materia³ taki ie mo e zatem byæ stosoway a implaty fotosieciuj¹ce i situ. Wytrzyma- ³oœæ a rozci¹gaie ma wartoœæ blisk¹ wytrzyma³oœci stosowaych obecie ici chirurgiczych z PLA, a modu³ przekracza wartoœci modu³u koœci g¹bczastej, dlatego te propoowae u ycie to bioresorbowale ici chirurgicze i szybko degraduj¹ce (<14 di) cemety koste. Badaiami dotycz¹cymi uk³adów wra liwych a promieiowaie œwietle objêto fotosieciowale aokompozyty z osow¹ polibezwodikow¹ [86, 87]. sowa taka by³a zbudowaa z, zawieraj¹cych koñcowe grupy metakrylaowe, bezwodikowych pochodych kwasu cytryowego, kwasu sebacyowego oraz 1,6- -bis(p-karboksyfeoksy)-butau. Naoape³iacz staowi³ hydroksyapatyt Ca 10 (P 4 ) 6 () 2 (Ap) w postaci aoigie³. Do ciek³ej mieszaiy moomerów wprowadzao hydroksyapatyt, po czym zawiesiê poddawao dzia³aiu ultradÿwiêków uzyskuj¹c w te sposób homogeiczy rozk³ad cz¹stek aoape³iacza. Fotopolimeryzacjê prowadzoo z zastosowaiem œwiat³a UV i fotoiicjatora Irgacure TM 651. trzymae uk³ady charakteryzowa³y siê w³aœciwoœciami mechaiczymi porówywalymi z w³aœciwoœciami koœci jak rówie iezwykle du ¹ rozpiêtoœci¹ czasów degradacji. Czas te, w zale - oœci od rodzaju osowy i udzia³u aoape³iacza, wyosi³ od kilku di do kilku lat. Naoape³iacz zwiêksza³ itegraloœæ struktury i trwa³oœæ cech mechaiczych oceiaych w badaiach degradacji i vitro. becoœæ hydroksyapatytu w kompozycie wywiera prawdopodobie dodati wp³yw a osteokompatybiloœæ uk³adów. Sposobem fotouczulaj¹cej modyfikacji fizykochemiczej polibezwodików zawieraj¹cych reszty kwasu sebacyowego i 1,6-bis(p-karboksyfeoksy)-alkiley prowadzoej w celu otrzymaia oœików bia³ek mo e byæ wprowadzeie diakrylowaej pochodej PEX oraz, jako ape³iacza, wêglau wapia w strukturê sieci zawieraj¹cej koñcowe grupy akrylaowe [88]. W typowej procedurze moomery miesza siê z uk³adem fotoiicjuj¹cym (z udzia³em kamforochiou), ape³iaczem oraz z cz¹stkami bia³ka i poddaje fotosieciowaiu. Powstaj¹ w te sposób pó³przeikaj¹ce siê sieci o regularym stopiu degradacji i wyk³adiczym lub zbli oym do liiowego profilu uwaliaia rdzeia w okresie do 120 di [roztwór soli fizjologiczej buforowaej fosforaami (PBS), 37 o C]. Uwaliae bia³ka zachowa³y bioaktywoœæ w ci¹gu ca³ego czasu badaia. PLIESTRY WRA LIWE NA BD CE ŒWIETLNE Kompozycje zawieraj¹ce poli(fumara propyleu) Poli(fumara propyleu) (PPF) otrzymay po raz pierwszy 20 lat temu pierwotie mia³ s³u yæ jako kompoet biomateria³u do regeeracji koœci [89, 90]. Jedak jego dobra biokompatybiloœæ, obece w ³añcuchu podate a sieciowaie wi¹zaia podwóje oraz biodegradowaloœæ do isko toksyczych produktów o regulowaym sk³adzie [91, 92] czyi¹ PPF polimerem o zaczym potecjale aplikacyjym. Pochode PPF mo a sieciowaæ chemiczie [93], termiczie [94] lub fotochemiczie [94]. Podstawowy sk³adik kompozycji poli(fumara propyleu) jest ajczêœciej otrzymyway w procesie dwuetapowym [95]. Na pierwszym etapie, w obecoœci katalizatora i ihibitora sieciowaia, przeprowadza siê trasestryfikacjê 1,2-propaodiolem estru dietylowego kwasu fumarowego. Produkt przejœciowy bis-(2-hydroksypropylo)-fumara poddaje siê astêpie kodesacji z utworzeiem PPF, do chwili uzyskaia po ¹daego ciê aru cz¹steczkowego. Produkt jest oczyszczay i w tej postaci wykorzystyway w opisywaych uk³adach. Budowê podstawowej powtarzalej jedostki poli(fumarau propyleu) przedstawia wzór (XI). C 3 Fotochemicze sieciowaie PPF mo e przebiegaæ bez udzia³u œrodków sieciuj¹cych. Jako fotoiicjator stosuje siê fosfiotleki acylowe, a sieciowaie astêpuje w wyiku addycji wi¹zañ podwójych w ³añcuchach polimeru [96 98]. Zbadao sieciowaie PPF przy u yciu fosfiotleków moo- i bis-acylowych (MAP i BAP). kaza³o siê, e zawartoœæ frakcji elowej, w³aœciwoœci C 3 (XI)

7 PLIMERY 2010, 55,r4 273 mechaicze i kietyka degradacji usieciowaych polimerów silie zale ¹ od rodzaju i stê eia fotoiicjatora. Usieciowae kompozycje z PPF s¹ atrakcyje dla i yierii tkaki kostej ze wzglêdu a du e wartoœci ich modu³ów mechaiczych [94, 99]. Najkorzystiejsze, ajbardziej zbli oe do cech tkaki kostej w³aœciwoœci mechaicze takich fotosieciowalych uk³adów otrzymuje siê z zastosowaiem oligomerowego œrodka sieciuj¹cego, tj. diakrylowaego fumarau propyleu (PF-DA) [94]. becie badaia skupiaj¹ siê ad kompozycjami sieciowaymi uk³adem PF-DA/BAP [91, ]. Uzyskao rusztowaia z PPF adaj¹ce siê do implatacji [92, 96, 98, 104]. W przypadku implatowaia rusztowañ z PPF szczurom zaobserwowao itesywiejsze wrastaie tkaki kostej w implat wówczas, gdy materia³ zawiera³ dodatkowo czyik wzrostu TGF-β1 [105]. Poadto, podjêto próby modyfikacji uk³adów mikro- i aoape³iaczami w celu poprawy w³aœciwoœci mechaiczych i osteokompatybiloœci [106]. Modeluj¹c profil degradacji a drodze ikorporacji PLA i PGA [poli(kwasu glikolowego)] wytworzoo rusztowaia uwaliaj¹ce w kotroloway sposób atybiotyki i bioaktywe moleku³y [100]. Prowadzoo rówie wstêpe prace ad poli(fumaraem kaprolaktou) (PCLF) [107, 108]. Mobiloœæ ³añcucha zawieraj¹cego segmety PCL (bardziej giêtkie od grup propyleowych) podczas fotosieciowaia oraz degradacji by³a wiêksza i uk³adów z PPF. Strukturê fazow¹ oraz licze w³aœciwoœci makroskopowe takich polimerów mo a w szerokim zakresie regulowaæ w wyiku zmiay ciê aru cz¹steczkowego oraz zawartoœci bloków PCL. pracowao rówie i¹ kompozycjê PCL-PPF, zawieraj¹c¹ trójfukcyjy oligomer PCL [109]. Modyfikuj¹c sk³ad kompozycji otrzymao grupê materia³ów o wytrzyma³oœci a œciskaie od 2 do 150 MPa, stwarzaj¹c tym samym potecjale mo liwoœci ich wykorzystaia w implatowaiu zarówo tkaki miêkkiej, jak i twardej. pieraj¹c siê a strukturze PPF opracowao makromer oligo[fumara poli(glikolu etyleowego)], ozaczay jako PF [110]. trzymywaie oraz jego strukturê przedstawia schemat B. Wytworzoe z iego hydro ele PEX + Cl Cl chlorek fumarylu trietyloamia PF Schemat B. Schemat otrzymywaia oligo[fumarau poli(glikolu etyleowego)] wg [110] Scheme B. Scheme of preparatio of oligo(polyethylee glycol fumarate) accordig to [110] m zawieraj¹ u³o oe aprzemieie reszty kwasu fumarowego i segmety PEX. Wykazao, e zrêbowe komórki szpiku (marrow stromal cells, MSC) posiewae a rusztowaiach uzyskaych z PF w obecoœci dodatków osteogeych ulegaj¹ ró icowaiu [111]. Regulacja ciê- aru cz¹steczkowego bloku PEX, pozwoli³a a otrzymaie materia³ów o w³aœciwoœciach mechaiczych zbli oych do w³aœciwoœci chrz¹stki stawowej [112]. Modyfikacja PF polegaj¹ca a przy³¹czeiu do ³añcucha peptydu RGD (Arg-Gly-Asp) wykazuj¹cego sil¹ adhezjê do komórek umo liwi³a wytworzeie uk³adów o du ej adhezji komórkowej potecjalie stosowaych w leczeiu ieci¹g³oœci tkaek [113]. Ie poliestry Poli(hydroksyestry), takie jak poli(ε-kaprolakto) (PCL), poli(kwas glikolowy) (PGA) i poli(kwas mlekowy) (PLA) zalicza siê do ajdok³adiej zbadaych biomateria³ów sytetyczych. Ich ogrome zaczeie w bioi yierii jest powszechie zae, a biokompatybiloœæ i bioresorbowaloœæ zosta³a dowiedzioa w wielu pracach. Zwi¹zki te ie zawieraj¹ boczych grup, poddaj¹cych siê modyfikacjom w kieruku fotoczu³oœci, dlatego te a drodze kopolimeryzacji lub sytezy oligomerów o strukturze gwiaÿdzistej uzyskuje siê produkty, w których reaktywe grupy hydroksylowe zajduj¹ siê a koñcach ramio gwiazdy [8]. Fotoczu³e uk³ady z udzia³em hydroksyestrów otrzymywao w wyiku kopolimeryzacji z otwarciem pierœcieia laktou kwasu mlekowego z pochodymi amiokwasów: seryy [114] i kwasu asparagiowego [115]. Wprowadzoe w te sposób do ³añcucha reaktywe grupy bocze podstawiao resztami kwasu akrylowego. Wytworzoy materia³ rozpuszczao w metakrylaie 2-hydroksyetyleu (EMA) i fotosieciowao z udzia- ³em, b¹dÿ bez udzia³u, œrodka sieciuj¹cego diakrylowaego glikolu etyleowego [114]. Potecjalym zastosowaiem takich uk³adów s¹ systemy kotrolowaego uwaliaia leków. ligomery gwiaÿdziste zawieraj¹ce poli(kwas mlekowy) fukcjoalizowao w celu adaia fotoczu³ych w³aœciwoœci w reakcji grup koñcowych z metakrylaem 2-izocyjaiaoetylu [116, 117]. Zmodyfikoway polimer wraz z fotoiicjatorem (2,2-dimetoksy-2-feylo-acetofeoem, DMPA) rozpuszczao w chloroformie, a odparowywaie rozpuszczalika prowadzoo w komorze wilgotoœciowej. trzymywao fotosieciowale filmy o mikrostrukturze plastra miodu. Zastosowaie glicerolu w charakterze iicjatora umo liwi³o uzyskaie rozga³êzioych kopoliestrów kwasu mlekowego i ε-kaprolaktou [70]. Modyfikacjê w kieruku fotoczu³oœci przeprowadzao a drodze reakcji grup koñcowych prepolimeru z chlorkiem kwasu akrylowego. W wyiku iicjowaia petaerytrytolem lub multifukcyj¹ rozga³êzio¹ pochod¹ glikolu etyleowego

8 274 PLIMERY 2010, 55,r4 R C(C 2 ) 5 C(C 2 ) 3 CC 2 x y p R p-fukcyjy iicjator (XII) (C 2 ) 8 wytworzoo kopolimery PCL z trimetylowêglaem (TMC) [118, 119] [wzór (XII)]. Do koñców ³añcuchów przy³¹czao cz¹steczkê kumaryy, która w wyiku ekspozycji a promieiowaie UV sieciuje wed³ug mechaizmu cykloaddycji 2+2. Rówie pochode kwasu cyamoowego wprowadzao w strukturê hydroksyestrów w celu wywo³aia fotoczu³oœci [120]. Degradowaloœæ oraz w³aœciwoœci mechaicze i barierowe sieci PCL/PLA/TMC zmieiaj¹ siê wraz ze sk³adem kompozycji a tak e pod wp³ywem obecoœci fotoiicjatorów. biecuj¹ce profile degradacji w masie oraz mo liwoœæ otrzymywaia filmów i mikrosfer przemawiaj¹ za mo - liwym stosowaiem takich uk³adów do kotrolowaego uwaliaia leków. Fotosieciowale poliestry uzyskuje siê tak e z kwasów dikarboksylowych i multifukcyjych ma³ocz¹steczkowych alkoholi [ ], p. z kwasu sebacyowego i glicerolu [121] [wzór (XIII)]. Wole bocze grupy hydroksylowe pozwalaj¹ a wprowadzeie do ³añcucha reszt kwasu akrylowego. Uk³ady te poddawao kopolimeryzacji z PEX-DA, w wyiku której otrzymywao kompozycje o bardzo ró orodych w³aœciwoœciach mechaiczych, profilach pêczieia i degradacji. Takie przeikaj¹ce siê sieci elastomerowo-hydro elowe maj¹ potecjale zastosowaie w regeeracji chrz¹stki. FTSIECIWALNE KMPZYCJE PARTE NA PLIURETANAC CN (XIII) (XIV) C N C LDI PCL/PEX LDI N C LDI = N C N C C R R wybraa sekwecja peptydowa C Pomimo bogactwa tej klasy polimerów i liczych ich zastosowañ w medycyie [124, 125], jak dotychczas opracowao bardzo iewiele œwiat³oczu³ych, fotosieciowalych uk³adów typowo poliuretaowych o przezaczeiu biomedyczym. Ugrupowaia uretaowe czasem w³¹cza siê do kompozycji fotoczu³ych, ale p. stosoway metakryla 2-izocyjaiaoetylu [wzór (XIV)] pe³i w ich jedyie fukcjê jedostki podatej a sieciowaie, zachowaie siê atomiast ³añcucha g³ówego polimerów jest zdomiowae przez charakter ugrupowañ poliestrowych lub polieterowych obecych w produkcie [p. 7, 116, 126]. Nielicze dae literaturowe dotycz¹ czysto poliuretaowych uk³adów œwiat³oczu³ych. Stosuj¹c alifatyczy oligomer poliuretaowy zakoñczoy grupami akrylowymi i diakryla glikolu trójpropyleowego jako œrodek sieciuj¹cy, otrzymao materia³ adaj¹cy siê a fotosieciowale membray do biosesorów [127]. Na przyk³ad, wprowadzaj¹c do roztworu wytworzoego prepolimeru okreœlo¹ iloœæ oksydazy glukozowej, a astêpie sieciuj¹c kompozycjê a pod³o u biosesora o zwiêkszoej przewodoœci elektryczej uzyskao uk³ad s³u ¹cy w charakterze amperometryczego czujika glukozy. Na podstawie diizocyjaiau pochodej lizyy (LDI) sytezowao oligomery uretaowe zakoñczoe grupami akrylowymi [128] otrzymuj¹c mikrosfery oraz bioaktywe b³oy. Na drodze sprzêgaia z grup¹ karboksylow¹ lizyy, do ³añcuchów polimeru przy³¹czoo peptydy RGD zwiêkszaj¹ce adhezjê komórek. Stosowaie jako segmetu giêtkiego PEX lub poli(tleku tetrametyleu) (PTM) umo liwia regulacjê w³aœciwoœci adhezyjych materia³u oraz adsorpcji bia³ek. Profile uwaliaia rdzeia z mikrokapsu³ek by³y odpowiedie dla zastosowañ w postaci oœików leków, a modyfikacja boczych grup peptydowych w materiale pow³oki kapsu³y pozwoli³a a sterowaie odpowiedzi¹ komórkow¹. Rówolegle dowiedzioo, e poliuretay zawieraj¹ce LDI wspomagaj¹ proliferacjê i wzrost komórek, a produkty ich degradacji s¹ metabolizowae przez orgaizm [129]. pieraj¹c siê a LDI wytworzoo tak e bioresorbowale fotosieciowale hydro ele poliuretaowe [130] [wzór (XV)]. W charakterze segmetów giêtkich u yto homo- oraz kooligomery PEX i PCL. W wyiku fotosieciowaia powstawa³y uk³ady o zmieej strukturze, hydrofilowoœci i cytokompatybiloœci. Jako elemet fotoczu³y wprowadzoo termialie grupy pochodz¹ce od EMA. Przeprowadzoo testy i vitro z wykorzystaiem chodrocytów. W celu poprawy wzrostu i proliferacji komórek, w sieci hydro eli immobilizowao peptyd RGD. Wyiki testów, a tak e udowodioa biokompatybiloœæ i ietoksyczoœæ, pozwalaj¹ s¹dziæ, e hydro ele poliuretaowe z diizocyjaiaów lizyy zajd¹ (XV)

9 PLIMERY 2010, 55,r4 275 potecjale zastosowaie jako oœiki leków o kotrolowaym uwaliaiu lub elemety implatów chrz¹stki. PDSUMWANIE Przedstawioy przegl¹d obejmuj¹cy jedyie iewielk¹ liczbê doiesieñ literaturowych z zakresu fotoczu- ³ych, wstrzykiwalych biomateria³ów polimerowych podkreœla wielokierukowoœæ i ró orodoœæ takich wyspecjalizowaych uk³adów. Zacza wiêkszoœæ opracowaych materia³ów jest przezaczoa do kotrolowaego uwaliaia leków, jako pod³o a do hodowli tkaek lub rusztowaia do implatacji tkaek twardych. Wiele spoœród fotosieciowalych wstrzykiwalych hydro eli adaje siê do wykorzystaia w i yierii chrz¹stki, jedak liczba publikacji dotycz¹cych ich zastosowaia w i yierii tkaek miêkkich, a zw³aszcza tkaki ³¹czej, jest iewielka. W iiejszym artykule ie poruszyliœmy kwestii zmiimalizowaia dawki promieiowaia UV wywo³uj¹cej zmiaê postaci polimeru, czyli globalej wydajoœci kwatowej procesu fotosieciowaia, jak rówie problemu itesywego wydzielaia ciep³a w toku fotosieciowaia, które w iektórych przypadkach mo e staowiæ przeszkodê a drodze aplikacyjej. W œwietle iezwykle dyamiczego rozwoju auki o fotosieciowalych wstrzykiwalych implatach polimerowych, w iedalekiej przysz³oœci ale y oczekiwaæ wyjœcia tych zaawasowaych materia³ów z laboratoriów do praktyki kliiczej. Praca aukowa fiasowaa ze œrodków a aukê w latach jako projekt badawczy. LITERATURA [1] De las eras Alarcó C., Peadam S., Alexader C: Chem. Soc. Rev. 2005, 34, 276. [2] Jeog B., Gutowska A.: Treds Biotechol. 2002, 20, 305. [3] Kumar A., Srivastava A., Yu Galaev I., Mattiasso B.: Prog. Polym. Sci. 2007, 32, [4] Bajpai A. K., Shukla S. K., Bhau S., Kakae S.: Prog. Polym. Sci. 2008, 33, [5] Utrata-Weso³ek A., Trzebicka B., Dworak A.: Polimery 2008, 50, 717. [6] Struszczyk M..: Zeszyty Naukowe Politechiki ódzkiej r 1005, [7] Bryat S. J., Davis-Arehart K. A., Luo N., Shoemaker R.., Arthur A. J., Aseth K. S.: Macromolecules 2004, 37, [8] Burdick J. A, Ifkovits J. L.: Tissue Eg. 2007, 13, [9] Cruise G. M., Scharp D. S., ubbell J. A.: Biomaterials 1998, 19, [10] Jo S., Shi., Shug A. K., Fisher J. P., Mikos A. G.: Macromolecules 2001, 34, [11] Kawai F.: Appl. Microbiol. Biotechol. 2002, 58, 30. [12] Shah N. M., Pool M. D., Metters A. T.: Biomacromolecules 2006, 7, [13] Murakami Y., Tabata Y., Ikada Y.: Drug Delivery 1996, 3, 231. [14] Elisseeff J., McItosh W., Aseth K., Riley S., Raga P., Lager R.: J. Biomed. Mater. Res. A 2008, 51, 164. [15] Buxto A. N., Zhu J., Marchat R., West J. L., Yoo J. U., Johstoe B.: Tissue Eg. 2007, 13, [16] Pathak C. P., Sawhey A. S., ubbell J. A.: J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, [17] Cruise G. M., egre. D., Lamberti F. V., ager S. R., ill R., Scharp D. S., ubbell J. A.: Cell. Trasplat. 1999, 8, 293. [18] Ma B. K., Schmelde R.., West J. L.: Biomaterials 2001, 22, 439. [19] West J. L., ubbell J. A.: Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1996, 93, [20] ill-west J. L., Chowdhury S. M., Slepia M. J., ubbell J. A.: Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1994, 91, [21] Sawhey A. S., Pathak C. P., ubbell J. A.: Biomaterials 1993, 14, [22] Walker J., Youg G., ut C., ederso T.: Cotact Lese Aterior Eye 2007, 30, 125. [23] Lee K. Y., Yuk S..: Prog. Polym. Sci. 2007, 32, 669. [24] Œwiêszkowski W., Ku D. N., Bersee. E. N., Kurzyd³owski K. J.: Biomaterials 2006, 27, [25] Kobayashi M., Toguchida J., ka M.: J. ad. Surg. 2001, 26, 436. [26] Jiag., Campbell G., Bougher D., Wa W. K., Quatz M.: Med. Eg. Phys. 2004, 26, 269. [27] Schmedle R.., Masters K. S., West J. L.: Biomaterials 2002, 23, [28] Nuttelma C. R., Mortise D. J., ery S. M., Aseth K. S.: J. Biomed. Mater. Res. A 2001, 57, 217. [29] Martes P., Aseth K.: Polymer 2000, 41, [30] Pilaszkiewicz A., El Fray M., Œwiêszkowski W., Kurzyd³owski K. J.: e-polymers 2006, P-013, 1. [31] Mühlebach A., Müller B., Pharisa C., ofma M., Seiferlig B., Guerry D.: J. Polym. Sci. A 1997, 35, [32] Martes P., ollad T., Aseth K. S.: Polymer 2002, 43, [33] offma A. S.: Adv. Drug. Del. Rev. 2002, 43, 3. [34] Li Q., Wag J., Shahai S., Su D. D. N., Sharma B., Elisseeff J.., Leog K. W.: Biomaterials 2006, 27, [35] Wag J., Mao. Q., Leog K. W.: J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, [36] Du J. Z., Su T. M., Weg S. Q., Che X. S., Wag J.: Biomacromolecules 2007, 8, [37] Peczek S., Pretula J., Ka³u yñski K.: Pol. J. Chem. 2001, 75, [38] Zhao Z., Wag J., Mao. Q., Leog K. W.: Adv. Drug. Del. Rev. 2003, 55, 483. [39] Mathiowitz E.: Ecyclopedia of Cotrolled Drug Delivery, vol. 1, Wiley, New York 1999, str [40] ara da., Takahashi M.: J. Biol. Chem. 2007, 282, [41] West D. C., ampso I. N., Arold F., Kumar S.: Sciece 1985, 228, [42] Masters K. S., Shah D. N., Leiwad L. A., Aseth K. S.: Biomaterials 2005, 26, [43] Leach J. B., Bives K. A., Collis C. N., Schmidt C. E.: J. Biomed. Mater. Res. A 2004, 70A, 74. [44] Che W.Y.,Abatagelo G.: Woud Repair Rege 1999, 9, 79. [45] Smeds K. A., Pfister-Serres A., atchell D. L., Gristaff M. W.: J. Macromol. Sci. Pure. Appl. Chem. 1999, 36, 981. [46] Park Y. D., Tirelli N., ubbell J. A.: Biomaterials 2003, 24, 893. [47] Leach J. B., Schmidt C. E.: Biomaterials 2005, 26, 125. [48] Burdick J. A., Chug C., Jia X., Radolph M. A., Lager R.: Biomacromolecules 2005, 6, 386. [49] Miki D., Dastgheib K., Kim T., Pfister-Serres A., Smeds K., Ioue M., atchell D., Gristaff M. W.: Corea 2002, 21, 393. [50] Yeo Y., ighley C. B., Bellas E., Ito T., Marii R., Lager R., Kohae D. S.: Biomaterials 2006, 27, [51] va Tomme S. R., Storm G., eik W. E.: It. J. Pharm. 2008, 355, 1. [52] Khademhosseii A., Eg G., Yeh J., Fukuda J., Blumlig J., Lager R., Burdick J.: J. Biomed. Mater. Res. A 2006, 79A, 522. [53] Chirila T. V., Rakoczy P. E., Garrett K. L., Lou X., Costable I. J.: Biomaterials 2002, 23, 321. [54] Leosis A. J.: S. Afr. Med. J. 1952, 26, 546. [55] Labarre D., Vauthier C., Chauvierre C., Petri B., Müller R., Chehimi M. M.: Biomaterials 2005, 26, [56] Zhag Y. L., Wo C. Y., Chu C. C.: J. Pol. Sci. Pol. Chem. 2000, 38, [57] Zhag Y. L., Chu C. C.: J. Biomed. Mater. Res. A 2002, 59,

10 276 PLIMERY 2010, 55,r [58] va Dijk-Wolthuis W. N. E., oogeboom J. A. M., va Steeberge M. J., Tsag S. K. Y., eik W. E.: Macromolecules 1997, 30, [59] Cadée J. A., de Groot C. J., Jiskoot W., de tter W., eik W. E.: J. Cotrolled Release 2002, 78, 1. [60] va Tomme S. R., va Nostrum C. F., de Smedy S. C., eik W. E.: Biomaterials 2006, 27, [61] Brow M. A, Daya M. R., Worley J. A.: J. Emerg. Med. 14 Lis 2007, PMID [62] irao S.: Biotechol. A. Rev. 1996, 2, 237. [63] g S. J., Wu J., Moochhala S. M., Ta M.., Lu J.: Biomaterials 2008, 29, [64] sieh W. C., Chag C. P., Gao Y. L.: Colloids Surf. B 2006, 53, 209. [65] Kim J. C., Lee. Y., Kim M.., Lee. J., Kag. Y., Kim S. M.: Colloids Surf. B 2006, 52, 52. [66] Schamugaatha S., Shaumugasudaram N., Adhiraja N., Lakshmi T. S. R., Babu M.: Carbohydr. Polym. 2007, 73, 201. [67] Ma G., Yag D., Zhou Y., Xiao M., Keedy J. F., Nie J.: Carbohydr. Polym. 2008, 74, 121. [68] Yag X., Liu Q., Che X., Yu F., Zhu Z.: Carbohydr. Polym. 2008, 73, 401. [69] o K., Saito Y., Yura., Ishikawa K., Akaike T., Ishihara M.: J. Biomed. Mater. Res. A 2000, 49, 289. [70] o K., Ishihara M., zeki Y., Deguchi., Sato M., Saito Y., Yura., Sato M., Kikuchi M., Kurita A., Maehara T.: Surgery 2001, 130, 844. [71] Amsde B. G., Sukarto A., Kight D. K., Shapka S. N.: Biomacromolecules 2007, 8, [72] Ng L. T., Swami S.: Carbohydr. Polym. 2005, 60, 523. [73] Zhou Y., Yag D., Gao X., Che X., Xu Q., Lu F., Nie J.: Carbohydr. Polym. 2009, 75, 293. [74] Ishihara M., Nakaishi K., o K., Sato M., Kikuchi M., Yura., Matsui T., attori., Ueoyama M., Kurita A.: Biomaterials 2002, 23, 833. [75] Burkoth A. K., Aseth K. S.: Biomaterials 2000, 21, [76] Aseth K. S., Shastri V. R., Lager R.: Nat. Biotechol. 1999, 17, 156. [77] Muggli D. S., Burkoth A. K., Keyser S. A., Lee. R., Aseth K. S.: Macromolecules 1998, 31, [78] Leog K. W., d Amore P., Marlertta M., Lager R.: J. Biomed. Mater. Res. A 1986, 20, 51. [79] Richardso R. R., Miller J. A., Reichert W. M.: Biomaterials 1993, 14, 627. [80] Youg J. S., Gozales K. D., Aseth K. S.: Biomaterials 2000, 21, [81] Zimmerma M. C., Waite A. M., Deeha M., Tovey J., ppeheim W.: J. rthop. Trauma. 1994, 8, 233. [82] Nagata M., Ioka E.: React. Fuct. Polym. 2006, 63, 163. [83] Nagata M., Ioka E.: Europ. Polym. J. 2006, 42, [84] Salem., Baski S. I.: New Techologies ad Cocepts for Reducig Drug Toxicities, Iforma ealthcare, 1992, str [85] Egerto P. L., Trigg J., yde E. M., Resier A.: Macromolecules 1981, 14, 100. [86] Li., Che Y., Xie Y.: Mater. Lett. 2003, 57, [87] Li. Y., Che Y. F., Xie Y. S.: Mater. Lett. 2004, 58, [88] Weier A. A., Bock E. A., Gipso M. E., Shastri V. P.: Biomaterials 2008, 29, [89] Gerhart T. N., Roux R. D., orowitz G., Miller R. L., aff P., ayes W. C.: J. rthop. Res. 1988, 6, 585. [90] Witschger P. M., Gerhart T. M., Edsberg L. E., ayes W. C.: J. rthop. Res. 1991, 9, 48. [91] Timmer M. D., Shi., orch R. A., Ambrose C. G., Mikos A. G.: Biomacromolecules 2003, 4, [92] Fisher J. P., Vehof J. W., Dea D., va der Waerde J. P., ollad T. A., Mikos A. G., Jase J. A.: J. Biomed. Mater. Res A 2002, 59, 547. [93] Peter S. J., Kim P., Yasko A. W., Yaszemski M. J., Mikos A. G.: J. Biomed. Mater. Res. A 1999, 44, 314. [94] Timmer M. D., Ambrose C. G., Mikos A. G.: J. Biomed. Mater. Res. A 2003, 66A, 811. [95] Shug A. K., Timmer M. D., Jo S., Egel P. S., Mikos A. G.: J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2002, 13, 95. [96] Fischer J. P., ollad T. A., Dea D., Egel P. S., Mikos A. G.: J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2001, 12, 673. [97] Fischer J. P., Timmer M. D., ollad T. A., Dea D., Egel P. S., Mikos A. G.: Biomacromolecules 2003, 4, [98] Fischer J. P., ollad T. A., Dea D., Mikos A. G.: Biomacromolecules 2003, 4, [99] Timmer M. D., Carter C., Ambrose C. G., Mikos A. G.: Biomaterials 2003, 24, [100] edberg E. L., Kroese-Deutma. C., Shih C.., Crowther R. S., Carey D.., Mikos A. G., Jase J. A.: Biomaterials 2005, 26, [101] Timmer M. D., Carter C., Ambrose C. G., Mikos A. G.: Biomaterials 2003, 24, [102] Timmer M. D., Ambrose C. G., Mikos A. G.: Biomaterials 2003, 24, 571. [103] orch R. A., Shahid N., Mistry A. S., Timmer M. D., Mikos A. G., Barro A. R.: Biomacromolecules 2004, 5, [104] Cooke M. N., Fischer J. P., Dea D., Rimac C., Mikos A. G.: J. Biomed. Mater. Res. B 2003, 64B, 65. [105] Vehof J. W. M., Fisher J. P., Dea D., va der Waerde J. P., Spauwem P.. M., Mikos A. G., Jase J. A.: J. Biomed. Mater. Res. A 2002, 60, 241. [106] Lee K. W., Wag S., Yaszemski M. J., Lu L.: Biomaterials 2008, 29, [107] Wag S., Lu L., Gruetzmacher J. A., Currier B. L., Yaszemski M. J.: Macromolecules 2005, 38, [108] Jabbari E., Wag S., Lu L., Gruetzmacher J. A., Ameeuddi S., effera T. E., Currier B. L., Widebak A. J., Yaszemski M. J.: Biomacromolecules 2005, 6, [109] Chug I., Xie D., Puckett A. D., Mays J. W.: Europ. Polym. J. 2003, 39, [110] Jo S., Shi., Shug A. K., Fischer J. P.: Macromolecules 2001, 34, [111] Temeoff J. S., Park., Jabbari E., Coway D. E., Sheffield T. L., Ambrose C. G., Mikos A. G.: Biomacromolecules 2004, 5, 5. [112] Temeoff J. S., Athaasiou K. A., Le-Baro R. G., Mikos A. G.: J. Biomed. Mater. Res. 2002, 59, 429. [113] Jo S., Shi., Mikos A. G.: Biomacromolecules 2001, 2, 255. [114] Joh G., Morita M.: Macromolecules 1999, 32, [115] Elisseeff J., Aseth K., Lager R., rkach J. S.: Macromolecules 1997, 30, [116] Karikari A. S., Edwards W. F., Mecham J. B., Log T. E.: Biomacromolecules 2005, 6, [117] Karikari A. S., Williams S. R., eisey C. L., Rawlett A. M., Log T. E.: Lagmuir 2006, 22, [118] Matsuda T., Mizutai M.: Macromolecules 2000, 33, 791. [119] Mizutai M., Matsuda T.: Biomacromolecules 2002, 3, 249. [120] Nagata M., Sato Y.: Polymer 2004, 45, 87. [121] Nijst C. L. E., Bruggema J. P., Karp J. M., Ferreira L., Zumbuehl A., Bettiger C. J., Lager R.: Biomacromolecules 2007, 8, [122] Wag Y., Ameer G. A., Sheppard B. J., Lager R.: Nature Biotechol. 2002, 20, 602. [123] Yag J., Webb A., Ameer G. A.: Adv. Mater. 2004, 16, 511. [124] Lelah M. D., Cooper J. L.: Polyurethaes i Medicie, CRC Press, [125] Vermette P., Griesser. J., Laroche G., Guidoi R.: Biomedical Applicatios of Polyurethaes, Eurekah.com, [126] Ferreira P., Coelho J. F. J., Gil M..: It. J. Pharm. 2008, 352, 172. [127] Puig-Lleixà C., Jiméez C., Bartrolí J.: Ses. Actuators. B 2001, 72, 56. [128] Dias A. A., Plum B., Petit A., Quaedflieg P., Cusa C., Wiertz R., adels T.: World Biomaterials Coferece, Amsterdam 2008, mat. kof. str [129] Guelcher S. A., Sriivasa A., Dumas J. E., Didier J. E., McBride S., olliger J..: Biomaterials 2008, 29, [130] Zhag C., Zhag N., We X.: J. Biomed. Mater. Res. A 2007, 82A, 637. trzymao 14 V 2009 r.