Zaburzenia czynnoœci tarczycy u dzieci z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu C leczonych interferonem alfa-2b

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Joanna KUPŒ-RZEPECKA Teresa WO NIAKOWSKA-GÊSICKA Violetta GO BEK Zaburzenia czynnoœci tarczycy u dzieci z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu C leczonych interferonem alfa-2b Thyroid dysfunctions in children with chronic hepatitis C during interferon alpha-2b therapy III Klinika Pediatrii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w odzi Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Teresa WoŸniakowska-Gêsicka Dodatkowe s³owa kluczowe: przewlek³e wirusowe zapalenie w¹troby typu C dzieci tarczyca Additional key words: chronic hepatitis C children thyroid gland Adres do korespondencji: Dr n. med. Joanna Kupœ-Rzepecka Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki III Klinika Pediatrii ódÿ, ul. Rzgowska 281/289 Tel. (042) IIIKlinikaPed@pharmanet.com.pl Zaburzenia czynnoœci tarczycy s¹ najczêœciej opisywanymi pozaw¹trobowymi objawami wik³aj¹cymi zaka enie HCV, a interferon stosowany w leczeniu przewlek³ego wirusowego zapalenia w¹troby typu C znamiennie zwiêksza czêstoœæ ich wystêpowania. Celem pracy by³a analiza czêstoœci wystêpowania zaburzeñ czynnoœci tarczycy u dzieci z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu C leczonych rekombinowanym i pegylowanym interferonem alfa-2b. Badaniami objêto 50 dzieci (19 dziewczynek i 31 ch³opców) w wieku od 4 do 18 lat (œrednio 14 lat i 6 miesiêcy) z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu C. U 30 dzieci w leczeniu stosowano rekombinowany interferon alfa 2-b oraz rybawirynê, natomiast 20 dzieci otrzyma³o pegylowany interferon alfa-2b z rybawiryn¹. Terapiê prowadzono przez okres 12 miesiêcy. U wszystkich dzieci przed rozpoczêciem leczenia i po jego zakoñczeniu, oznaczono stê enie hormonów tarczycy: TSH, ft3 i ft4 oraz stê enie przeciwcia³ przeciwtarczycowych: anty-tg i anty-tpo. Grupê porównawcz¹ stanowi³o 25 dzieci w wieku od 5 do 18 lat (œrednio 13 lat i 6 miesiêcy), u których wykluczono choroby w¹troby i gruczo- ³u tarczowego. Przeprowadzone badania nie wykaza³y istotnej ró nicy w czêstoœci wystêpowania nieprawid³owego stê enia TSH i ft4 u dzieci z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C w stosunku do dzieci zdrowych (odpowiednio: 34% i 20%). Natomiast nieprawid³owe stê enie ft3 czêœciej obserwowano u dzieci przewlekle zaka onych HCV, ale œrednie wartoœci stê enia hormonu w obu analizowanych grupach dzieci nie ró ni³y siê istotnie statystycznie (odpowiednio: 3,8112 pg/ml i 3,8012 pg/ml). Skojarzone leczenie interferonem alfa i rybawiryn¹ nie wp³ynê³o na czêstsze wystêpowanie nieprawid³owych stê- eñ hormonów tarczycy w porównaniu z ich wartoœciami przed. Nieprawid³owym stê eniom hormonów tarczycy nie towarzyszy³y objawy kliniczne dysfunkcji tego narz¹du. Thyroid dysfunctions are the most frequently described extrahepatic syndromes which complicate HCV infection. Application of interferon in the treatment of chronic hepatitis C increases the frequency their occurrence. The aim of this study was analysis of the frequency of thyroid dysfunctions in children with chronic hepatitis C treated with recombined and pegylated interferon alpha-2b.the study was comprised of 50 children (19 girls, 31 boys) aged from 4 years to 18 years (average 14 years and 6 months) with chronic hepatitis C. Thirty children were treated with recombined interferon alpha-2b and ribavirin, while twenty children received the pegylated interferon alpha-2b and ribavirin. In all children the concentration of thyroid hormones: TSH, ft3 and ft4; as well as the concentration of thyroid antibodies: anty-tg and anty-tpo were examined before beginning of treatment and immediately on its completion. The control group was comprised of 25 children (13 girls, 12 boys) aged from 5 years to 18 years (average 13 years and 6 months) with no observed diseases of liver or thyroid gland. The conducted examinations did not reveal any significant difference in frequency of abnormal concentration occurrence of TSH and ft4 in children with chronic hepatitis C in relation to the control group (respectively: 34% and 20%). However, an abnormal concentration of ft3 was more frequently observed in children infected with HCV, but the average values of this hormone concentration did not significantly differ in both analysed groups of children (respectively: pg / ml and pg / ml). The combined treatment of interferon alpha and ribavirin did not influence more frequent occurrences of abnormal thyroid hormone concentrations, in comparison to their values before treatment. Clinical symptoms of thyroid dysfunction did not accompany the incorrect concentrations of thyroid hormones. Before the treatment, incresed concentration of antithyroid 311

2 Przed podwy szone stê enie przeciwcia³ przeciwtarczycowych stwierdzono w zbli onym odsetku u dzieci przewlekle zaka onych HCV, jak i u zdrowych (odpowiedni: 8 i 12%). Natomiast w grupie leczonych rybawiryn¹ i interferonem alfa, a zw³aszcza jego form¹ pegylowan¹, obserwowano istotnie czêstsze wystêpowania podwy szonego ich stê enia (32% dzieci). Nieprawid³owe wartoœci przeciwcia³ przeciw tarczycowych czêœciej wystêpowa³y u dziewczynek (10/16). Wykazane, w przeprowadzonych badania, czêste wystêpowanie nieprawid³owych wartoœci hormonów tarczycy i przeciwcia³ przeciwtarczycowych, wskazuj¹ na koniecznoœæ systematycznej kontroli czynnoœci tarczycy u dzieci z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C leczonych interferonem alfa. antibodies was observed in a similar percentage of the HCV infected children, as of the healthy children (respectively: 8 and 12%). However, in the group treated with ribavirin and interferon alpha, and especially its pegylated form, the increased concentration of antithyroid antibodies was frequently observed (32% children). The abnormal values of antithyroid antibodies appeared more frequently in girls (10/16). The conducted examinations showed frequent appearance of abnormal values of thyroid hormones and antithyroid antibodies, which indicates the necessity of a systematic control of thyroid gland function in children with chronic hepatitis C treated with interferonem alpha. Wstêp Wirus C zapalenia w¹troby jest wirusem pierwotnie hepatotropowym, jednak dane z piœmiennictwa sugeruj¹, i mo e on równie replikowaæ w innych ni w¹troba tkankach i narz¹dach, wywo³uj¹c w nich okreœlone zaburzenia. Badania Kamiñskiej i wsp. z zastosowaniem kompleksowej analizy oznaczania tzw. negatywnej nici HCV RNA oraz porównaniu sekwencji wirusa wykaza³y, e miejscem replikacji HCV mog¹ byæ: tarczyca, trzustka, nadnercza, jak równie oœrodkowy uk³ad nerwowy (substancja bia³a i szara pó³kul mózgowych, mó d ek i rdzeñ przed³u ony), szpik kostny oraz sporadycznie œledziona i skóra [11]. Szacuje siê, e oko³o 40 do 70% pacjentów zaka onych HCV prezentuje co najmniej jeden z objawów stanowi¹cych pozaw¹trobow¹ kliniczn¹ manifestacjê zaka enia [16]. Zaburzenia czynnoœci tarczycy s¹ najczêœciej opisywanymi pozaw¹trobowymi objawami wik³aj¹cymi zaka enie HCV, a interferon stosowany w leczeniu przewlek³ego wirusowego zapalenia w¹troby typu C znamiennie zwiêksza czêstoœæ ich wystêpowania. Istniej¹ dwie hipotezy t³umacz¹ce patogenezê chorób tarczycy zwi¹zanych z przewlek³ym zaka eniem HCV i stosowaniem interferonu. Jedna upatruje przyczynê w autoimmunizacyjnej reakcji na zaka- enie, wed³ug drugiej uszkodzenie tarczycy jest wynikiem bezpoœredniego toksycznego dzia³ania interferonu [13,20]. U pod- ³o a rozwoju procesów autoimmunizacyjnych le y zjawisko tzw. mimikry molekularnej, polegaj¹ce na podobieñstwie strukturalnym determinant antygenowych czynnika egzogennego, którymi s¹ sekwencje aminokwasowe RNA wirusa zapalenia w¹troby typu C, b¹dÿ stosowany w leczeniu interferon i determinant antygenowych komórek gruczo³u tarczowego [8,9]. W ten sposób dochodzi do produkcji przeciwcia³ skierowanych przeciwko komórkom tarczycy, które wykrywa siê u 20-42% pacjentów z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C. Wœród tych przeciwcia³ wyró nia siê: przeciwcia³a przeciw receptorowi TSH (anty-tshr), przeciwcia³a przeciw tyreoglobulinie (anty-tg) oraz przeciwcia- ³a przeciw tyreoperoksydazie (anty-tpo). Uwa a siê, e obecnoœæ przeciwcia³ przeciwko peroksydazie tarczycowej przed rozpoczêciem leczenia jest najistotniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju dysfunkcji tarczycy podczas kuracji interferonem. Czynniki prognostyczne o mniejszym znaczeniu to p³eæ eñska, podesz³y wiek i obecnoœæ innych autoprzeciwcia³ [4,17]. W pracy dokonano analizy czêstoœci wystêpowania zaburzeñ czynnoœci tarczycy u dzieci z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu C leczonych rekombinowanym i pegylowanym interferonem alfa-2b. Materia³ i metody Badaniami objêto 50 dzieci (19 dziewczynek i 31 ch³opców) w wieku od 4 do 18 lat (œrednio 14 lat i 6 miesiêcy) z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu C rozpoznanym na podstawie aktualnie obowi¹zuj¹cych kryteriów. U 30 dzieci w leczeniu stosowano rekombinowany interferon alfa 2-b (Intron A firmy Schering Plough) w dawce 3 mln j. podskórnie 3x w tygodniu oraz rybawirynê (Rebetol firmy Schering Plough) doustnie w dawce 15 mg/kg c.c./dobê, natomiast 20 dzieci otrzyma³o pegylowany interferon alfa-2b (Peg Intron firmy Schering Plough) w dawce 1,5 mg/kg m.c. 1x w tygodniu równie w po³¹czeniu z rybawiryn¹ (15 mg/kg c.c./dobê). Terapiê kontynuowano przez okres 12 miesiêcy. U wszystkich dzieci przed rozpoczêciem skojarzonego leczenia, jak i po jego zakoñczeniu, oznaczono stê enie hormonów tarczycy metod¹ elektrochemiluminescencji: TSH (norma 0,27-4,2 miu/l), ft3 (norma 1,8-4,6 pg/ml) i ft4 (norma 0,93-1,7 ng/dl) oraz stê enie przeciwcia³ przeciwtarczycowych: przeciwko tyreoglobulinie (anty-tg - norma <60 IU/ml) i przeciwko tyreoperoksydazie (anty- TPO - norma <60 IU/ml) metod¹ immunoenzymatyczn¹ ELISA. Grupê porównawcz¹ stanowi³o 25 dzieci (12 ch³opców i 13 dziewczynek) w wieku od 5 do 18 lat (œrednio 13 lat i 6 miesiêcy), u których na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego i badañ laboratoryjnych wykluczono choroby w¹troby i gruczo³u tarczowego. Wyniki badañ poddano analizie statystycznej. Dla wszystkich ocenianych mierzalnych parametrów obliczono wartoœæ œredni¹ i odchylenie (SD). W celu porównania grup pos³u ono siê testem t-studenta (analiza cech parametrycznych) i testem U Manna-Whitney'a (analiza cech nieparametrycznych). Wartoœæ p równ¹ i mniejsz¹ od 0,05 przyjêto za istotn¹ statystycznie. Wyniki Stê enie hormonów tarczycy Przed rozpoczêciem przeciwwirusowej terapii, nieprawid³owe stê enie hormonów tarczycy stwierdzono u 17 dzieci (34%). U 8 dzieci (16%) odnotowano podwy szone stê- enie ft3, u 3 dzieci podwy szone stê enie TSH (6%), u 2 podwy szone stê enie TSH i ft3, u 1 podwy szone stê enie TSH i obni- Tabela I Stê enia TSH, ft3 i ft4 przed i po leczeniu interferonem alfa i rybawiryn¹ u dzieci przewlekle zaka onych HCV oraz w grupie porównawczej. The concentrations of TSH, ft3 and ft4 before and after treatment with interferon alpha and ribavirin in children with HCV infection, as well as in the control group. Hormony tarczycy TSH (miu/l) Przed Dzieci zaka one HCV Po leczeniu Grupa kontrolna 0,498-16,310 0,005-8,520 0,694-4,980 2,523 2,515 2,380 2,417 1,941 1,052 FT3 (pg/ml) 1,33-5,44 2,240-9,090 2,91-5, 6 3,811 3,813 3,801 0,874 1,117 0,596 FT4 (ng/dl) 0,922-4, 2 0,932-2,620 0,944-1,73 1,315 1,334 1,25 0,461 0,323 0, J. Kupœ-Rzepecka i wsp.

3 Tabela II Stê enia przeciwcia³ przeciwtarczycowych przed i po leczeniu interferonem alfa i rybawiryn¹ u dzieci przewlekle zaka onych HCV oraz w grupie porównawczej. The concentrations of antithyroid antibodies before and after treatment with interferon alpha and ribavirin in children with HCV infection, as well as in the control group. Przeciwcia³a przeciwtarczycowe anty-tg (IU/ml) Przed one ft3, u 1 dziecka obni one stê enie ft3 i równie w 2 pojedynczych przypadkach obni one i podwy szone stê enie ft4. W grupie porównawczej (dzieci nie zaka one HCV) nieprawid³owe stê enie hormonów tarczycy stwierdzono u 5 dzieci (20%), z czego u 2 obserwowano podwy - Dzieci zaka one HCV Po leczeniu Grupa kontrolna 0,7-1264, 6 1,0 0,4-953, 3 a a 45,33 208,074 87,86 177, , ,745 anty-tpo (IU/ml) 0,9 3,1 1,0-219, 7 b b 75, ,204 18, , ,595 43,889 a - ró nica statystycznie istotna (p=0,00001); b - ró nica statystycznie istotna (p=0,02864) Tabela III Porównanie stê enia hormonów tarczycy i przeciwcia³ przeciwtarczycowych u dzieci zaka onych HCV przed i po leczeniu rekombinowanym i pegylowanym interferonem alfa-2b. The comparison of concentration of thyroid hormones and antithyroid antibodies in children with HCV infection before and after treatment with the recombined, as well as the pegylated form of interferon alpha-2b. TSH (miu/l) r ekombinowany IFN alfa-2a i rybawiryn¹ pegylowany IFN alfa-2a i rybawiryn¹ przed po leczeniu przed po leczeniu 0,541-16,310 0,005-8,520 0,498-4,980 0,022-4,680 2,841 2,902 2,0468 1,936 2,911 2,201 1,319 1,316 FT3 (pg/ml) 1,330-5,250 2,520-9,090 2,8-5,44 2,24-6,63 3,697 3,878 3,983 3,716 0,990 1,229 0,652 0,945 FT4 (ng/dl) 0,922-4,200 0,985-2,420 1,01-1,79 0,932-2,62 1,307 1,290 1,328 1,401 0,575 0,304 0,208 0,347 anty-tg (IU/ml) ,60, 0 0,7-65,40 5,8-2939, 9 a a b 60, ,353 21,930 15,155 2 b 229, ,047 19, ,465 anty-tpo (IU/ml), 0 3,10, 0 0,9-242, 9 4,2, 0 d c 111, ,887 21,85 63,180 c, d 3 545, ,725 53, ,505 a - ró nica statystycznie istotna (p=0,0012); b - ró nica statystycznie istotna (p=0,00171) c - ró nica statystycznie istotna (p=0,00207); d - ró nica statystycznie istotna (p=0,009476) szone stê enie TSH, u 1 podwy szone stê- enie TSH i ft3, u 1-go podwy szone stê- enie ft3 i równie u 1 podwy szone stê enie ft4. Porównuj¹c grupê dzieci z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C z dzieæmi grupy kontrolnej stwierdzono, i za wyj¹tkiem ft3, nieprawid³owe wartoœci pozosta³ych hormonów tarczycy wystêpowa³y z podobn¹ czêstoœci¹ w obu analizowanych grupach. Podwy szone stê enie ft3 obserwowano czêœciej u dzieci przewlekle zaka- onych HCV, ale œrednie wartoœci stê enia tego hormonu w obu grupach nie ró ni³y siê istotnie statystycznie. Po leczeniu interferonem alfa i rybawiryn¹ u wszystkich dzieci z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C nieprawid³owe stê enie hormonów tarczycy obserwowano u 14 dzieci (28%), ale jednoczeœnie u adnego z nich nie wyst¹pi³y kliniczne objawy niedoczynnoœci lub nadczynnoœci tarczycy. Najczêœciej, bo u 6 dzieci (12%), obserwowano podwy szone stê enie TSH, u 3 dzieci stwierdzono podwy szone stê enie ft3 (6%), u 2 podwy szone stê- enie ft3 i ft4 przy jednoczesnym obni eniu stê enia TSH, u 1 podwy szone stê enie ft4 i obni one TSH, u 1 podwy szone stê enie zarówno TSH, jak i ft3 oraz u 1 podwy szone stê enie wszystkich hormonów tarczycy. Œrednie stê enie TSH, ft3 i ft4 przed i po leczeniu interferonem alfa i rybawiryn¹ oraz w grupie porównawczej nie wykazywa³y statystycznie istotnych ró nic (tabela I). Stê enie przeciwcia³ przeciwtarczycowych W grupie dzieci z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C, przed rozpoczêciem skojarzonego leczenia interferonem alfa i rybawiryn¹, podwy szone stê enie przeciwcia³ przeciwtarczycowych wykryto u 4 dziewczynek (8%), w tym u 2 przeciwcia³ przeciwko tyreoglobulinie i peroksydazie, a u 2 tylko przeciwko tyreoglobulinie. W grupie porównawczej podwy szone stê enie przeciwcia³ przeciwtarczycowych obserwowano u 3 dzieci (tylko u dziewczynek) (12%), z czego u 1 stwierdzano wzrost zarówno anty-tg i anty-tpo, a u 2 tylko anty-tg. Po leczeniu, w grupie dzieci zaka onych HCV, istotnie czêœciej obserwowano wystêpowanie podwy szonego poziomu przeciwcia³ przeciwtarczycowych. Stwierdzono je u 16 dzieci (32%), z czego u 6 wzrost stê enia dotyczy³ zarówno anty-tg, jak i anty-po, u pozosta³ych 10 tylko anty-tg. Nieprawid³owe wartoœci przeciwcia³ przeciw tarczycowych czêœciej wystêpowa³y u dziewczynek (10/16). wartoœæ stê enia przeciwcia³ przeciwko tyreoglobulinie po leczeniu (208,074 IU/ml) by³a statystycznie istotnie wy sza w porównaniu do œredniej wartoœci (45,330 IU/ml) przed (p=0,00001). Podobnie, po leczeniu wzros³o œrednie stê enie przeciwcia³ przeciwko peroksydazie (217,204 IU/ml) w porównaniu do wartoœci wyjœciowej 75,836 IU/ml (p=0,02864) (tabela II). Analiza czêstoœci wystêpowania nieprawid³owych stê eñ hormonów tarczycy w grupie dzieci z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typy C nie wykaza³a istotnych ró nic pomiêdzy dzieæmi leczonymi rekombinowanym i pegylowanym interferonem alfa-2b. Natomiast œrednie stê enie przeciwcia³ przeciw peroksydazie w grupie dzieci leczonych pegylowanym interferonem alfa-2b by³o istotnie wy sze ni u le- 313

4 czonych rekombinowanym interferonem alfa-2b (p=0,009476) (Tabela III). Nie stwierdzono ró nicy w czêstoœci uzyskania trwa- ³ej odpowiedzi wirusologicznej w zale noœci od obecnoœci przeciwcia³ przeciwtarczycowych przed i po leczeniu. Dyskusja Wiêkszoœæ hormonów tarczycy (tyroksyna i trójjodotyronina) w surowicy krwi obwodowej zwi¹zana jest z tyreoglobulin¹, transferytyn¹, albumin¹, jak równie z lipoprotein¹ (g³ównie LDL), a wiêc bia³kami surowicy, których synteza zachodzi przede wszystkim w w¹trobie. Upoœledzenie funkcji w¹troby mo e wp³ywaæ na iloœæ wolnych hormonów tarczycy w surowicy. Wiadomo natomiast, e tylko wolne hormony tarczycy dzia³aj¹ na szereg ró nych tkanek, wp³ywaj¹c na ró nicowanie i metabolizm komórek [15,17]. Czêstoœæ wystêpowania zaburzeñ czynnoœci tarczycy u chorych doros³ych z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C ocenia siê na 2-15% [9]. Wœród czynników predysponuj¹cych wymienia siê p³eæ eñsk¹, obecnoœæ przeciwcia³ przeciwtarczycowych lub innych autoprzeciwcia³ oraz obecnoœæ antygenu HLA A2 [4]. Uwa a siê, e leczenie interferonem alfa znamiennie zwiêksza (nawet do 40%) czêstoœæ wystêpowania zaburzeñ czynnoœci tarczycy u chorych z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu C [2,12]. Jednak pomimo nieprawid³owych wyników badañ laboratoryjnych stwierdzanych u znacznego odsetka pacjentów z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C leczonych interferonem alfa, rzadko dochodzi do rozwoju klinicznych, pe³noobjawowych chorób tarczycy [9,20]. Najczêœciej, œrednio 4-krotnie czêœciej ni nadczynnoœæ, obserwuje siê niedoczynnoœæ tarczycy. Opisywano tak e przypadki choroby Gravesa- Basedowa, chorobê Hashimoto, jak równie sk¹poobjawowe utajone zapalenie tarczycy [4,17]). W pracy Tran i wsp. oceniaj¹cej grupê 272 chorych leczonych interferonem alfa i rybawiryn¹ z powodu wirusowego zapalenia w¹troby typu C zaburzenia czynnoœci tarczycy wystêpowa³y u 6,7% badanych, z czego u 5,5% obserwowano niedoczynnoœæ, a tylko u 1,1% nadczynnoœæ gruczo³u tarczowego [21]. Znaczn¹ czêœæ chorych z dysfunkcj¹ tarczycy stanowi³y kobiety (80%). W przeprowadzonych badaniach w³asnych nieprawid³owe wartoœci stê eñ hormonów, przed interferonem alfa- 2b i rybawiryn¹, obserwowano u 32% dzieci z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C. Zastosowanie terapii przeciwwirusowej nie zwiêkszy³o odsetka dzieci z zaburzeniami hormonalnymi tarczycy, jak równie u adnego z nich nie obserwowano klinicznych objawów choroby gruczo³u tarczowego. Ten stosunkowo wysoki odsetek dzieci z nieprawid³owymi wartoœciami stê eñ hormonów tarczycy, zarówno wœród zaka onych HCV, jak i w grupie dzieci zdrowych (20%), jest trudny do wyjaœnienia, jedn¹ z przyczyn mo e byæ na przyk³ad niedobór jodu w diecie. W piœmiennictwie niewiele jest prac analizuj¹cych zachowanie siê hormonów tarczycy podczas leczenia przeciwwirusowego u dzieci z przewlek³ymi wirusowymi zapaleniami w¹troby. Badania Lebensztejn i wsp., dotycz¹ce 31 dzieci przewlekle zaka onych HBV, wykaza³y prawid³owe wartoœci poszczególnych hormonów tarczycy (TSH, ft3, ft4) u wszystkich analizowanych dzieci, zarówno przed, jak i po leczeniu [4]. W opinii wielu badaczy zaburzenia funkcji tarczycy czêœciej wystêpuj¹ u pacjentów zaka onych HCV ni u chorych z przewlek³ym zaka eniem HBV [1,12]. Ze wzglêdu na silne w³aœciwoœci immunomodulacyjne, interferon alfa stosowany w leczeniu przewlek³ego wirusowego zapalenia w¹troby typu C, mo e indukowaæ zapalenie tarczycy na pod³o u procesów autoimmunizacyjnych. W literaturze istniej¹ doniesienia potwierdzaj¹ce bezpoœredni zwi¹zek pomiêdzy stosowaniem interferonu a wzmo on¹ predyspozycj¹ do powstawania lub zaostrzenia istniej¹cych schorzeñ autoimmunizacyjnych tarczycy [1,2]. Powy sza predyspozycja ma pod³o e genetyczne i polega na nieprawid³owej prezentacji autoantygenów i/lub zmniejszonej wobec nich tolerancji immunologicznej. Publikacje œwiatowe wskazuj¹, e przeciwcia³a przeciw komórkom tarczycy czêsto wystêpuj¹ w przebiegu przewlek³ego zaka- enia wywo³anego wirusami B, C i D zapalenia w¹troby, zarówno przed, jak i podczas leczenia interferonem. Najczêœciej obserwuje siê ich obecnoœæ u p³ci eñskiej i w zaka- eniu HCV. Szacuje siê, e wystêpuj¹ u 20-42% chorych na przewlek³e wirusowe zapalenie w¹troby typu C i u 5-10% zaka onych HBV [22]. Odsetek chorych na przewlek³e wirusowe zapalenia w¹troby typu C, u których dochodzi do rozwoju choroby autoimmunizacyjnej gruczo³u tarczowego po leczeniu interferonem alfa ró ni siê w istotny sposób i waha siê od 1 do 37% [12,20]. Prawdopodobnie wynika to z ró nic populacyjnych oraz stosowanych równoczeœnie innych leków. Dalgard i wsp. wykaza³, e rozwój choroby autoimmunizacyjnej tarczycy nie koreluje z dawk¹ stosowanego interferonu-alfa, natomiast badania Liskera i Jacobsa dowodz¹, e ryzyko takie roœnie wprost proporcjonalnie do czasu trwania terapii [5,10]. Z badañ Deutscha i wsp., przeprowadzonych na populacji 422 chorych na przewlek³e wirusowe zapalenie w¹troby typu B, C, i D leczonych interferonem alfa wynika, e zmiany funkcji gruczo³u tarczowego pojawiaj¹ siê zwykle po 3 miesi¹cach leczenia [6]. Ryzyko rozwoju choroby tarczycy podczas terapii jest zwiêkszone u chorych, u których przed wdro eniem interferonu stwierdza siê podwy szone miana przeciwcia³ przeciwko peroksydazie tarczycowej. Wed³ug Custro i wsp. zaburzenia tarczycy ujawniaj¹ siê u ponad 50% anty-tpo dodatnich i u 5,4% anty-tpo ujemnych pacjentów [4]. Uwa a siê, e wykrycie przeciwcia³ przeciwko peroksydazie tarczycowej przed jest najistotniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju dysfunkcji tarczycy podczas kuracji interferonem. Utrzymywanie siê, pomimo zakoñczenia leczenia, podwy szonych mian anty-tpo i anty-tg przemawia za rozwojem póÿnej dysfunkcji tego gruczo- ³u. Skojarzenie interferonu z rybawiryn¹ nie zwiêksza predyspozycji do tworzenia autoprzeciwcia³, ale zwiêksza ryzyko rozwoju niedoczynnoœci gruczo³u [3]. W opinii wiêkszoœci badaczy zaburzenia czynnoœci tarczycy wystêpuj¹ z podobn¹ czêstoœci¹ u chorych leczonych rekombinowanym, jak i pegylowanym interferonem alfa [8-20]. W badaniach w³asnych nie stwierdzono znamiennie czêstszego wystêpowania podwy szonego stê enia przeciwcia³ przeciwtarczycowych u dzieci z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C przed terapi¹ interferonem alfa w porównaniu do grupy kontrolnej. Œrednie stê enie tych przeciwcia³ w obu analizowanych grupach nie ró ni³o siê istotnie statystycznie. Podobnie, jak w pracach innych autorów, przeciwcia³a przeciwtarczycowe, czêœciej wykrywano u dziewczynek [12]. Natomiast, po leczeniu przeciwwirusowym, odsetek dzieci, z podwy szonym poziomem tych przeciwcia³, jak œrednia wartoœæ ich stê enia istotnie wzros³y. W odró nieniu od wiêkszoœci autorów, przeprowadzone badania w³asne wykaza³y znamiennie wy sze œrednie stê enie anty-tpo u dzieci po leczeniu pegylowanym interferonem w porównaniu do dzieci leczonych rekombinowan¹ form¹ tego leku [7]. U adnego dziecka nie obserwowano klinicznych objawów autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, zarówno bezpoœrednio po ukoñczonym leczeniu, jak i w kolejnych miesi¹cach obserwacji. Rokowanie u pacjentów z chorob¹ tarczycy wzbudzon¹ poprzez terapiê interferonow¹ jest doœæ dobre. Stwierdzono du y odsetek samoistnych remisji, szacowany na oko³o 50%, obserwowany najczêœciej w ci¹gu 4-6 tygodni od odstawienia interferonu. Ujawnienie endokrynopatii rzadko wymaga przerwania terapii przeciwwirusowej, zalecane jest natomiast podjêcie indywidualnego postêpowania objawowego do czasu uzyskania optymalnej odpowiedzi wirusologicznej. Wnioski 1. Nieprawid³owe stê enie hormonów tarczycy bez klinicznych objawów dysfunkcji narz¹du obserwuje siê u ponad 30% dzieci z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C. 2. Przewlek³e zaka enie HCV nie wp³ywa na zwiêkszenie odsetka dzieci wykazuj¹cych podwy szone stê enie przeciwcia³ przeciwtarczycowych. 3. Skojarzone leczenie interferonem alfa i rybawiryn¹, a zw³aszcza jego pegylowan¹ postaci¹, istotnie zwiêksza czêstoœæ wystêpowania podwy szonego stê enia przeciwcia³ przeciwtarczycowych. 4. W trakcie leczenia interferonem alfa dzieci z przewlek³ym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C konieczne jest monitorowanie czynnoœci tarczycy. Piœmiennictwo 1. Berendt-Obo³oñczyk M., Kazimierska E., Sworczak K.: Ma³op³ytkowoœæ immunologiczna i inne pozaw¹trobowe zaburzenia w przebiegu zaka enia wirusem zapalenia w¹troby typu C. Gastroenterol. Pol. 2006, 13, Carella C., Mazziotti G., Morisco F. et al.: Longterm outcome of interferon-?-induced thyroid autoimmunity and prognostic influence of thyroid 314 J. Kupœ-Rzepecka i wsp.

5 autoantibody pattern at the end of treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, 86, Carella C., Mazziotti G., Morisco F. et al.: The addition of ribavirin to interferon-? therapy in patients with hepatitis C virus-related chronic hepatitis does not modify the thyroid autoantibody pattera but increases the risk of developing hypothyroidism. Eur. J. Endocrinol. 2002, 146, Custro N., Montalto G., Scafidi V. et al.: Prospective study on thyroid autoimmunity and dysfunction related to chronic hepatitis C and interferon therapy. J. Endocrinol. Invest. 1997, 20, Dalgard O., Bjoro K., Hellum K. et al.: Thyroid dysfunction during treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha: no association with either interferon dosage or efficacy of therapy. J. Intern. Med. 2002, 252, Deutsch M., Dourakis S., Manesis E.K. et al.: Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis and their relationship to interferon alfa therapy. Hepatology 1997, 26, GehringS., Kullmer U., Koeppelmann S. et al.: Prevalence of autoantibodies and the risk of autoimmune thyroid disease in children with chronic hepatitis C virus infection treated with interferon-alpha. World J. Gastroenterol. 2006, 28, Gutkowski K., Gutkowska D., Bilkiewicz T.: Interferon w leczeniu przewlek³ych wirusowych zapaleñ w¹troby; problematyka autoimmunizacji. Przeg. Lek. 2007, 64, Jab³onowska E.: Wirus HCV a procesy autoimmunologiczne. Hepatol. Pol. 1999, 6, Jacobs E.L., Clare-Salzler M.J., Chopra I.J. et al.: Thyroid function abnormalities associated with the chronic outpatient administration of recombinant interleukin-2 and recombinant interferon-alfa. J. Immunother. 1991, 10, Kamiñska A., Bednarska A., Radkowski M.: Pozaw¹trobowa replikacja wirusa zapalenia w¹troby typu C (HCV). Przegl. Epidemiol. 2003, 57, Kryczka W., Brojer E., Kowalska A. i wsp.: Thyroid gland dysfunctions during antiviral therapy of chronic hepatitis C. Med. Sci. Monit. 2001, 7 (Suppl. 1), Kucharczyk P., Micha³kiewicz D., Kucharczyk A.: Leki wp³ywaj¹ce na czynnoœæ tarczycy - cz. II. Pol. Merk. Lek. 2006, 124, Lebensztejn D.M., Kaczmarski M., Wysocka J. i wsp.: Funkcja tarczycy u dzieci z rozpoznanym przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu B leczonych IFN-a. Pol. Merk. Lek. 2000, 48, apiñski T.W., D¹browska M.M.: Zaburzenia endokrynologiczne w niewydolnoœci w¹troby o zró nicowanej etiologii oraz podczas interferonoterapii chorych zaka onych HBV lub HCV. Pol. Merk. Lek. 2008, 143, Mayo M.J.: Extrahepatic manifestations of hepatitis C infection. Am. J. Med. Sci. 2002, 325, Piszko P., Fleischer K., Simon K. i wsp.: Zaburzenia endokrynologiczne zwi¹zane z zaka- eniem HCV. Przegl. Epidemiol. 2006, 60, Russo M.W., Fried M.W.: Side effects of therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2003, 124, Schiffman M.L., Reddy K.R. et al.: Peg-interferon a-2a plus rybavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2002, 347, Serafiñska S., Smoliñski P., Simon K. i wsp.: Thyroid dysfunction in pegylated-interferon (Peg-IFNa) treated patients with chronic hepatitis C - a single center retrospective study. E & C Hepatology 2006, 2, Tran H.A., Tracey L.J., Batey R.G. et al.: The spectrum of thyroid dysfunction on Australian hepatitis C population treated with combination interferon a2ß and Ribavirin. BMC Endocrine Disorders 2005, 5, Zarêbska-Michaluk D., Lebensztejn D.M., Kryczka W.: Skutecznoœæ skojarzonego leczenia rekombinowanym interferonem alfa z rybawiryn¹ chorych z przewlek³ym zapaleniem w¹troby typu C i obecnoœci¹ zespo³ów pozaw¹trobowych. Przegl. Epidemiol. 2007, 61,