Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 4/2005 Nr 2(11) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców etiopatogeneza i leczenie Precocious puberty in boys etiopathogenesis and treatment Witold Kołłątaj, Leszek Szewczyk Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie Adres do korespondencji: Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej AM w Lublinie, ul. Chodźki 2, Lublin, tel , wk@data.pl Słowa kluczowe: przedwczesne dojrzewanie, chłopcy, przyczyny, leczenie Key words: precocious puberty, boys, causes, treatment STRESZCZENIE/ABSTRACT W niniejszej pracy przedstawiono aktualne poglądy na temat klasyfikacji i etiologii przedwczesnego pokwitania u chłopców. Zwrócono uwagę na kontrowersje nomenklaturowe dotyczące prawidłowego i przedwczesnego dojrzewania. Zaprezentowano opinie na temat możliwych schematów postępowania leczniczego. We present current opinions concerning classification and pathogenesis of precocious puberty in boys. The special attention is payed to some nomenclatural controversies referring to the definitions of normal and precocious puberty. The opinions of possible methods of treatment (monotherapies and combined therapeutic methods) are included. Wstęp Przedwczesne dojrzewanie to problem dotyczący 2,5% 3% [1] populacji (odsetek zależy od przyjętych zasad definiowania norm rozwojowych [1, 2]). Ze względu na fakt, iż pojawienie się oznak przedwczesnego dojrzewania może sugerować obecność poważnych schorzeń, w tym nowotworowych, a zbyt wczesny (adekwatny lub nieadekwatny do płci metrykalnej) wzrost produkcji hormonów płciowych niesie za sobą wiele (często nieodwracalnych) konsekwencji medycznych i psychologicznych, przedwczesne dojrzewanie wymaga zawsze starannej i szybkiej diagnozy. Przebieg fizjologicznego dojrzewania u chłopców Pierwszym sygnałem rozpoczynającego się dojrzewania płciowego jest pojawianie się pulsacyjnego wydzielania gonadoliberyny (luliberyny, GnRH), początkowo w nocy w fazie REM (Rapid Eye Movement), później także w ciągu dnia. Pierwsze kliniczne zauważalne cechy dojrzewania płciowego u chłopców (powiększenie jąder do objętości 3 cm 3 ) stanowią umowną granicę miedzy okresami: prepubertalnym (przedpokwitaniowym) i pubertalnym (pokwitaniowym). Okres pokwitaniowy trwa do zakończenia doj- Vol. 4/2005, Nr 2(11) 47

2 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):9-14 rzewania i obejmuje 4 kolejne fazy określane, zgodnie z sugestiami Tannera i Marshalla, symbolami G II G V (rozwój gonad, moszny i prącia): G II powiększenie jąder, wydłużenie worka mosznowego, niewielkie powiększenie prącia. G III powiększenie obwodu i długości prącia (do 2/3 długości worka mosznowego), dalsze powiększanie objętości jąder. G IV długość prącia zbliżona do długości worka mosznowego. Rozwój żołędzi. Skóra moszny staje się wyraźnie pigmentowana. Dalsze powiększanie objętości jąder. G V kształt, wymiary i proporcje prącia i moszny jak u osób dorosłych. oraz P II P V (rozwój owłosienia łonowego): P II włosy pojedyncze, proste i słabej pigmentacji obecne u nasady prącia. P III włosy stają się skręcone, grubsze, zajmują część krocza i obszar ponad spojeniem łonowym. P IV włosy gęste, skręcone. Zakres mniejszy niż w stadium P V. P V owłosienie łonowe gęste, kształtu odwróconego trójkąta. Owłosienie zaczyna zajmować także wewnętrzną powierzchnię ud. Niekiedy w klasyfikacji zaawansowania dojrzewania płciowego stosowana bywa ocena owłosienia pachowego (A I-A III lub A I-A IV), nie ma ona jednak swojego odpowiednika w skali Tannera i Marshalla. Definicja przedwczesnego dojrzewania u chłopców Normy dojrzewania zmieniają się w miarę upływu czasu (akceleracja) i wyraźnie różnią się w różnych grupach etnicznych (wcześniejsze dojrzewanie np. w grupie afro-amerykanów i dzieci pochodzenia latynoskiego). Mimo iż w Polsce obowiązują normy opracowane jeszcze przez Milicerową (są to normy nadal powszechnie cytowane [3, 4], w których początek dojrzewania określony jest na średnio 12,78 ± 0,99 lat, stąd dolny przedział szerokiej normy (95% populacji chłopców) to 10,8 lat), za przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców przyjęło się uważać obecność oznak pokwitania: przed 9 rokiem życia [4 6] lub poniżej 9 lat życia [7] bądź przed 10 rokiem życia [8]. Wspomniane definicje brzmią nieco podobnie, a tymczasem różni je cały rok kalendarzowy. Dla porównania w Hiszpanii dolna granica normy (średnia 2 s.d.) wynosi 11,5 2 = 10,5 lat, a przedwczesne pokwitanie u chłopców rozpoznawane bywa, gdy cechy dojrzewania pojawią się przed ukończeniem 9 lat życia, czyli poniżej wartości: średnia 2,5 s.d.) [9], w Wielkiej Brytanii (badania Marshalla i Tannera z 1970 roku) norma dla początku dojrzewania u chłopców wynosi 9,5 lat życia, zaś wiek przedwczesnego dojrzewania zdefiniowano jako wartość poniżej: średnia 2,5 s.d. Niezależnie od lokalnie ustalonych norm dotyczących prawidłowego dojrzewania, w Europie dla ludności rasy kaukaskiej przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców definiuje się jako dojrzewanie pojawiające się przed ukończeniem 9 lat życia, a więc przed 10 rokiem życia [7]. Klasyfikacja przedwczesnego dojrzewania płciowego 1. Przedwczesne dojrzewanie GnRH zależne. 2. Przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne: a) izoseksualne, b) heteroseksualne. W praktyce pediatrycznej heteroseksualne przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne u chłopców należy do kazuistyki (nowotwory nadnerczy i jąder produkujące estrogeny oraz ekspozycja na estrogeny egzogenne w tym fitoestrogeny, zwłaszcza w rodzinach stosujących rygorystyczne diety wegetariańskie [10,11]). Prawdziwe (centralne, kompletne) przedwczesne dojrzewanie (przedwczesne dojrzewanie GnRH zależne, ang. true precocious puberty, central precocious puberty) Przyczyny: a. Idiopatyczne (u chłopców pojawia się rzadko [5] 10 30% [6] przypadków przedwczesnego dojrzewania; dla porównania u dziewcząt odsetek ten sięga nawet 90%). Wśród chłopców z tego typu przedwczesnym dojrzewaniem wyróżniamy postaci rodzinne o typie dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X [7] lub postaci pojawiające się sporadycznie, bez uwarunkowania rodzinnego. b. Guzy nowotworowe i nienowotworowe ośrodkowego układu nerwowego: hamartoma (zwłaszcza zlokalizowane w okoli- 48

3 Kołłątaj W. i inni Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców etiopatogeneza i leczenie cy tylnej części guza popielatego, w dnie III komory) anomalie rozwojowe, które charakteryzują się obecnością struktur anatomicznych przypominających neurosekrecyjne obszary podwzgórza; glejaki, gwiaździaki, rozrodczaki pozagonadalne, wyściółczaki, czaszkogardlaki (czaszkogardlaki na ogół powodują uszkodzenie przedniego płata przysadki i brak cech dojrzewania płciowego; niekiedy zdarza się jednak, iż stają się przyczyną przedwczesnego prawdziwego dojrzewania płciowego [7]); nerwiakowłókniakowatość typu 1 [12] (w większości pacjenci z towarzyszącymi guzami zlokalizowanymi w obrębie drogi wzrokowej); stwardnianie guzowate. c. Inne wady i schorzenia CUN, w tym zmiany pozapalne, pourazowe, późne następstwa napromieniania CUN, torbiele pajęczynówki i wodogłowie. d. Niektóre zespoły genetyczne uwarunkowane [13, 14]: Częsty objaw w zespołach: zespół Williamsa (Williams-Beuren syndrome) upośledzenie rozwoju fizycznego i umysłowego, skłonność do hiperkalcemii i hiperkalciurii w okresie niemowlęcym, wady mózgo- i twarzoczaszki, wady układu sercowo-naczyniowego, zaburzenie mineralizacji tkanki kostnej i dysplazja uzębienia; zespół Silver-Russell (Silver syndrome, Silver- Russell syndrome) niskorosłość, asymetria ciała, zniekształcenia mózgo- i twarzoczaszki oraz zaburzenia mineralizacji kośćca. Rzadko spotykany objaw: zespół Pallister-Hall (defekt autosomalny 7p 13) polidaktylia, hamartoblastoma podwzgórza, zarośniecie odbytu, niekiedy także anomalie układu oddechowego, moczowego i serca [15]; zespół Pautz-Jeghers (defekt autosomalny 19p 13.3) [16] polipowatość przewodu pokarmowego w następstwie defektu genu kodującego syntezę kinazy serynowo/treoninowej STK 11. e. Przedwczesne dojrzewanie po przekroczeniu 11 lat wieku kostnego (wcześniejsze awansowanie wieku kostnego u pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy (wpn), guzami czynnymi hormonalnie, podażą androgenów egzogennych). Przedwczesne dojrzewanie płciowe rzekome (przedwczesne dojrzewanie płciowe Gn niezależne, ang. partial precocious puberty) Przedwczesne dojrzewanie płciowe Gn niezależne (rzekome, niekompletne) jest wynikiem pojawienia się androgennej lub estrogennej stymulacji hormonalnej organizmu niezwiązanej z aktywacją osi podwzgórze-przysadka-gonady. Wyróżniamy: przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne izoseksualne i przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne heteroseksualne. A. Przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne izoseksualne Tego typu dojrzewanie powodować mogą: 1. Guzy wydzielające LH lub hcg: guzy CUN wydzielające LH (teratoma); guzy CUN wydzielające hcg (chorionepitelioma szyszynki, germinoma); guzy zlokalizowane poza CUN produkujące hcg: a) guzy jąder (carcinoma embrionale, germinoma, gonadoblastoma, teratoma), b) guzy wątroby (hepatoblastoma, hepatoma, teratoma), c) chorioncarcinoma i chorionepitelioma zlokalizowane w śródpiersiu lub przestrzeni zaotrzewnowej. 2. Leczenie gonadotropiną kosmówkową stosowaną w terapii wnętrostwa (w następstwie leczenia powiększenie jąder z następową androgenizacją pochodzenia jądrowego). 3. Androgenizacja nadnerczowa: wpn (deficyt 11-hydroksylazy mutacja 8q 21 lub 21-hydroksylazy mutacja 6p 21.3); guzy kory nadnerczy (raki, gruczolaki) hormonalnie czynne; ACTH stosowany w niektórych schorzeniach neurologicznych (padaczka, w tym zespół Westa) w następstwie leczenia pojawia się androgenizacja nadnerczowa pochodzenia jatrogennego. 4. Androgenizacja jądrowa: testotoksykoza guzkowa hiperplazja komórek Leydiga [17] (defekt autosomalny 2p 21, dziedziczenie autosomalne dominujące) [18, 19], defekt receptora LH w błonie komórek Leydiga warunkujący autonomię komórek Leydiga w zakresie syntezy i uwalniania androgenów. Objaw może być izolowany lub skojarzony z rzekomą niedoczynnością przytarczyc typu Ia (towarzysząca mutacja genu GNAS1, kodującego podjednostkę alfa białka G mutacja w locus 20q 13.11; szczegóły poniżej). zespół McCune-Albrighta (następstwo mutacji genu kodującego podjednostkę α białka G3 (mutacja genu GNAS1 locus 20q 13.2) stymulującego aktywność cyklazy adenylowej i produkcję camp. Białko G3 jest elementem układu przenośników sygnałów usytuowanym na drodze: hormon recep- 49

4 Praca przeglądowa tor camp efektor (wpływ na transkrypcję genów). camp pełni funkcję wtórnego przekaźnika sygnału. Błędna funkcja białka G3 spowodować może aktywację wspomnianego wtórnego przenośnika bez uprzedniej zmiany konfiguracji receptora przez hormon tropowy. W następstwie defektu pojawia się stymulacja steroidogenezy w gonadach (bez udziału LH), objawy rzekomej nadczynności przytarczyc, pierwotna nadczynność tarczycy (rzadziej inne endokrynopatie, jak hiperprolaktynemia, gigantyzm przysadkowy i zespół Cushinga) [20, 21]. gruczolaki (leydigioma). androgenizacja jądrowa w pierwotnej niedoczynność tarczycy (stymulacja receptorów LH przez większe stężenia TSH; możliwe jest także zwiększenie wrażliwości gonadotropów przysadki na stymulację GnRH i wzrost sekrecji LH. Hiperandogenizacja bywa także tłumaczona stymulującym działaniem TRH na sekrecję LH i indukowaniem przez LH steroidogenezy w komórkach Leydiga). 5. Stosowanie androgenów pochodzenia zewnętrznego, w tym anabolików wykazujących działanie androgenne (pochodnych testosteronu typu: oksymetolon, metandienon, fenylopropionian nandrolonu), wchodzi w skład schematów leczenia w niektórych schorzeniach hematologicznych, np. aplazji szpiku. W grupie: przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne izoseksualne wyodrębnia się niekiedy szczególną podgrupę: Łagodne warianty dojrzewania przedwczesnego pod postacią adrenarche praecox. Pojawienie się adrenarche praecox wiąże się z przedwczesnym, szybkim rozwojem warstwy siatkowatej kory nadnerczy i w efekcie zwiększoną sekrecją androgenów nadnerczowych. Z uwagi na fakt, iż fizjologicznie skóra człowieka jedynie w okolicach łonowej i pachowych posiada enzym 17 ketoreduktazę enzym uczestniczący w lokalnej konwersji słabych androgenów nadnerczowych (DHEA, DHES, androstendionu) do 17 ketosteroidów, w tym do testosteronu), jest możliwe pojawienie się owłosienia bez wzrostu stężenia testosteronu w surowicy krwi, a jedynie w następstwie wzrostu koncentracji słabych androgenów nadnerczowych. Rozpoznanie adrenarche praecox jest na ogół łatwe. W wątpliwych przypadkach (różnicowanie z wpn i guzami nadnerczy) rozstrzygające diagnostycznie jest wskazanie prawidłowej funkcji osi podwzgórze przysadka nadnercza (testy z ACTH i dexamethasonem, ocena 17OHP w surowicy krwi). Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):9-14 Wyodrębnienie tej podgrupy wynika z następujących powodów: a) łagodnego, powolnego przebiegu, b) nieznacznego tylko przyspieszenia wieku kostnego, c) braku niekorzystnej prognozy wzrostowej, d) braku większego wpływu na psychikę dziecka, e) braku wskazań do postępowania leczniczego. B. Przedwczesne dojrzewanie GnRH niezależne heteroseksualne Przyczyny [10, 11, 22]: 1. Nwotwory nadnerczy produkujące estrogeny. 2. Nadmierna konwersja obwodowa krążących androgenów do estrogenów sprzyja otyłość, choroby wątroby, genetycznie uwarunkowane (locus 7q 21.1) lub polekowe zmiany aktywności cytochromu P450 3A4 (synonimy: CYP3A4, CP33, CP34, NF-25, P450C3, P450PCN1) uczestniczącego w wątrobowym metabolizmie testosteronu i estradiolu (między innymi kontrola aktywności 6-beta hydroksylazy testosteronu) i P450 3A5 (CYP3A5), uczestniczącego w wątrobowym metabolizmie testosteronu [23]. 3. Ekspozycja na estrogeny jatrogenne (leki, diety wegetariańskie). 4. Nowotwory jąder produkujące estrogeny (sertolioma; rzadko zdarza się, że estrogeny produkowane są także przez leydigioma). Niekorzystne następstwa przedwczesnego dojrzewania 1. Szybka utrata potencjału wzrostowego przez chrząstki wzrostowe. Przyspieszenie dojrzewania układu kostnego, wiąże się z przedwczesnym zarastaniem chrząstek nasadowych, a w konsekwencji z niepełnym wykorzystaniem potencjału wzrostowego i niską prognozowaną wysokością ostateczną. 2. Zmiana sylwetki. Hormony płciowe w niejednakowym stopniu oddziałują na dojrzewanie i zakończenie wzrastania układu szkieletowego. Generalnie w większym stopniu hamują wzrost kończyn, w mniejszym stopniu hamują wzrost tułowia na długość. Przedwczesne dojrzewanie poprzez skrócenie czasu wzrostu kończyn powoduje wykształcenie sylwetki krępej, z krótkimi kończynami i stosunkowo długim tułowiem (odwrotność sylwetki eunuchoidalnej). 3. Konsekwencje emocjonalne i społeczne (kompleksy, trudności z adaptacją w szkole lub przedszkolu, agresja). Są szczególnie istotne u dzieci obciążonych innymi problemami medycznymi, zwłaszcza przebiegającymi z opóźnieniem rozwoju 50

5 Kołłątaj W. i inni Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców etiopatogeneza i leczenie intelektualnego, np. zespół Downa (wśród pacjentów naszej Kliniki jest przedwcześnie dojrzewający chłopiec z zespołem Downa, znaczną nadpobudliwością psychoruchową i tendencją do zachowań agresywnych), gdzie wzrost agresji i siły dziecka w połączeniu z wyraźnym niedostosowaniem społecznym mogą powodować dramatyczne narastanie trudności wychowawczych. Leczenie Leczenie zależy od przyczyny i postaci przedwczesnego dojrzewania. Leczenie idiopatycznego przedwczesnego dojrzewania płciowego Idealne leczenie powinno selektywnie zahamować przedwczesną czynność układu podwzgórze przysadka gonady, nie wywołując żadnych objawów ubocznych. Jak dotychczas, żadna z proponowanych metod leczniczych nie spełnia tych warunków. 1. Historycznie rzecz ujmując, pierwszymi lekami stosowanymi w leczeniu idiopatycznego przedwczesnego dojrzewania płciowego były pochodne progesteronu, zwłaszcza 17-alfa-hydroksyprogesteron i octanem medroksyprogesteron [7] (pochodne te między innymi hamują produkcję LH). Próby terapii z użyciem tych leków sięgają lat sześćdziesiątych XX wieku. Ze względu na stosunkowo słabe działanie oraz liczne efekty uboczne (opisywano wzrost masy ciała, drżenia mięśniowe, tendencję do nadciśnienia) nie znajdują obecnie miejsca w terapii przedwczesnego dojrzewania (nawet u dziewcząt), tym bardziej, iż długofalowe badania nie wykazały korzystnego ich wpływu na spowolnienie nadmiernie szybkiego awansowania wieku kostnego) [24]. W latach siedemdziesiątych XX wieku podejmowano również próby z zastosowaniem Danazolu (pochodna 17-alfa-etanolo-testosteronu). Danazol, aczkolwiek wywiera hamujący wpływ na uwalnianie gonadotropin, nie znalazł szerszego zastosowania. Nie jest zalecany m.in. z powodu aktywności androgennej, działania hiperglikemizującego i słabego hepatotoksycznego oraz sprzyjaniu otyłości. 2. Istnieją nieliczne doniesienia sugerujące dobre efekty terapeutyczne (spowolnienie awansowania wieku kostnego) po zastosowaniu terapii skojarzonej: antyandrogen (np. spironolakton) + inhibitor aromatazy [25]. 3. Agonistyczne analogi GnRH. Początkowo stosowano preparaty krótko działające. Schemat leczenia uwzględniał codziennego wykonywanie iniekcji. Obecnie stosuje się preparaty depot [17, 26 28], co znacznie zmniejsza uciążliwości dla pacjenta oraz minimalizuje ryzyko niesystematycznego podawaniu leku (a przez to niepełnego blokowania gonadotropów). W pediatrii stosowano następujące preparaty GnRH typu depot: triptorelin (Dekapeptyl depot, Diphereline SR preparat preferowany w Polsce, jako zarejestrowany do stosowania u dzieci); leuprorelin (octan leuproidu, leuprolide), np. Lucrin, Lupron Depo; goserelin (Zoladex); deslorelin (Deslorelin). Stosowanie agonistycznych analogów GnRH powoduje początkowo krótkotrwały (kilkutygodniowy) wzrost wyrzutu gonadotropin, następnie na drodze (odwracalnego) zablokowania receptorów dla gonadoliberyn (w mechanizmie down regulation i w następstwie zaniku wrażliwości receptorów na endogenny hormon uwalniający i stosowany analog GnRH) odwracalną supresję endokrynnej funkcji gonadotropów. Warunkiem powodzenia terapii jest pełna supresja czynności gonadotropów (wskazana kontrola LH, FSH, testosteronu i estradiolu w surowicy krwi). Stosowanie supresyjnych dawek gonadoliberyn wiąże się z możliwością pojawienia się stosunkowo rzadkich efektów ubocznych leczenia [29 31], jak: zmniejszenie mineralizacji tkanki kostnej (obniżenie Z-score); zmniejszenie amplitudy nocnych pulsów wyrzutu hormonu wzrostu [29]; niekiedy obecność objawów neurologicznych typu: obniżenie nastroju, bóle głowy i zaburzenia czucia; zaburzenia żołądkowo-jelitowe; rzadko burzliwe objawy uczuleniowe (głównie skórne). Obecnie analogi GnRH uważane są za najbezpieczniejsze leki mające zastosowanie w leczeniu idiopatycznego przedwczesnego dojrzewania płciowego. 4. W niektórych ośrodkach stosowane były próby terapii skojarzonej typu: długo działający analog GnRH + inhibitor aromatazy + bloker receptora androgenowego, np. spironolakton lub octan cyproteronu [28, 32]. Efekty były obiecujące, ale metoda nie znalazła powszechnego uznania. 5. Wiele nadziei pokłada się w możliwości terapeutycznego zastosowania syntetycznych antagonistyczne analogów GnRH (np. preparat tak zwanej trzeciej generacji: depot Cetrorelix pamoate). Preparaty te mają zalety podobne jak agonistyczne analogi GnRH, ale nie powodują wstępnego kilkutygodniowego wzrostu wyrzutu gonadotropin. Ich dzia- 51

6 Praca przeglądowa łanie jest nieco krótsze niż agonistycznych analogów (w przypadku zastosowania preparatu depot Cetrorelix pamoate skuteczne blokowanie przysadki trwa 3 tygodnie). Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):9-14 Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego GnRH niezależnego Zależnie od rozpoznania: 1. Zaniechanie podawania leków indukujących przedwczesne dojrzewanie. 2. Leczenie nowotworów (CUN, przysadki, wątroby, jąder, nadnerczy) zgodnie w przyjętymi schematami leczenia: chirurgiczne, chemioterapia, ewentualnie radioterapia. 3. Leczenie wpn (systematyczna i adekwatna do potrzeb substytucja glikosteroidowa, a w zespołach z utratą soli połączona z substytucją mineralosteroidową).istnieją doniesienia sugerujące dobre efekty terapeutyczne po zastosowaniu terapii skojarzonej: glikokotrykoid + mineralokotykoid + antyandrogen (np. spironolakton lub flutamid) [25]. 4. Leczenie testotoksykozy i zespołu Mc Cune Albrighta, polegające na zahamowaniu autonomicznej syntezy androgenów w gonadach (blokery syntezy androgenów lub blokery syntezy steroidów): a) ketokonazol (hamuje produkcję hormonów steroidowych na terenie gonad i nadnerczy imidazolowy inhibitor syntezy cholesterolu, inhibitor 17,20 desmolazy, 17α hydroksylazy i 11β hydroksylazy). Ze względu na hamowanie syntezy steroidów nadnerczowych lek jest stosunkowo mało bezpieczny. b) blokery receptora androgenowego (hamowanie 5α reduktazy), np. octan cyproteronu (wykazuje także działanie antygonadotropowe i zwiększające klirens metaboliczny testosteronu), spironolakton [32 34] (jest także blokerem 17β hydroksylazy i 17,20 desmolazy, także w nadnerczach) lub w ostateczności (realne ryzyko zapalenia wątroby) flutamid [25], który dodatkowo hamuje wiązanie androgenu z receptorem. c) inne leki o działaniu antyandrogennym [35], jak: cimetidine, octan chlormadinonu (także działanie antygonadotropowe) i benorteron (17α-metylo-β-nortestosteron) lub inne blokery 5α reduktazy (np. finasteryd). Leki te nie znalazły szerszego zastosowania w pediatrii. 5. Leczenie pierwszorzędowej niedoczynności tarczycy (substytucja). Łagodne warianty dojrzewania przedwczesnego (adrenarche praecox) nie wymagają leczenia. Podsumowanie Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców pojawia się stosunkowo rzadko. Jego obecność wymaga szybkiej i bardzo wnikliwej diagnostyki, stwarzającej możliwość zastosowania optymalnej terapii w celu (między innymi) stworzenia szansy prawidłowego wzrostu, kształtowania się prawidłowej sylwetki oraz zapobieżenia zaburzeniom emocjonalnym. Postęp medycyny daje możliwość użycia wielu zróżnicowanych, coraz nowocześniejszych i coraz bezpieczniejszych metod leczenia przedwczesnego dojrzewania płciowego. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Malasanos T.H.: Sexual Development of the Fetus and Pubertal Child. Clin. Obstetr. Gynecol., 1997:40, 1, [2] Moczko J.A., Bręborowicz G.H., Tadeusiewicz R.: Statystyka w badaniach medycznych. Springer PWN, Warszawa 1998, [3] Kopczyńska-Sikorska J., Kurniewicz-Witczakowa R.: Rozwój fizyczny wzrastanie i dojrzewanie. [w:] Normy w pediatrii. Red. Kopczyńska-Sikorska J., PZWL, Warszawa 1996, [4] Metera M., Romer T.E.: Układ dokrewny w okresie dojrzewania płciowego i przedwczesne dojrzewanie płciowe. [w:] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer T.E., Omnitech Press, Warszawa 1993, [5] Gertig T.: Dojrzewanie płciowe i jego zaburzenia. [w:] Podstawy endokrynologii wieku rozwojowego. Red. Korman E., PZWL, Warszawa 1999, [6] Gajtko-Metera M., Romer T.: Andrologia wieku dojrzewania. Przedwczesne dojrzewanie płciowe GnRH zależne u chłopców. [w:] Semczuk M., Kurpisz M.: Andrologia. PZWL, Warszawa 1998, [7] Styna D.: Dojrzewanie. [w:] Greenspan F.S., Gardner D.G: Endokrynologia ogólna i kliniczna.. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2004, [8] Walczak M.: Nieprawidłowości płciowe u dzieci i młodzieży. [w:] Zarys pediatrii. PZWL, Warszawa 1991, [9] Garcia H., Youlton R., Burrows R. et al.: Consensus on the diagnosis and teratment of central early puberty. Rev. Med. Chil., 2003:131, 1,

7 Kołłątaj W. i inni Przedwczesne dojrzewanie płciowe u chłopców etiopatogeneza i leczenie [10] Kołłątaj W., Szewczyk L.: Ginekomastia w wieku rozwojowym. Endokrynologia Pediatryczna, 2004:3, [11] Kołłątaj W., Szewczyk L.: Estrogeny w diecie a zdrowie osób płci męskiej. Endokrynologia Pediatryczna, 2004:3, [12] Habiby R., Silverman B., Listernick R. et al.: Preacocious puberty in children with neurofibromatosis type 1. J. Pediatr., 1995: 126, 3, [13] Partsch C.-J., Dreyer G., Gosch A. et al.: Longitudinal evaluation of growth, puberty and bone maturition in children with Williams syndrome. J. Pediatr., 1999:134, 1, [14] Witkowski R., Prokop O.: Leksykon chorób dziedzicznych i wad rozwojowych. PZWL, Warszawa 1982, 594. [15] Topf K.F., Kletter G.B., Kelch R.P. et al.: Autosomal dominant transmission of the Pallister-Hall syndrome. J. Pediatr., 1993: 123, [16] Solh H.M., Azoury R.S., Najjar S.S.: Peutz-Jeghers syndrome associated with precocious puberty. J. Pediatr., 1983:103, [17] Leschek E., Chan W.Y, Diamond D. et al: Nodular Leydig cell hyperplasia in a boy with familial male-limited precocious puberty. J. Pediatr., 2001:138, 6, [18] Liu G., Duranteau L., Carel J.C. et al.: Leydig-cell tumours caused by an activating mutation of the gene encoding the luteinzing hormone receptor. New Eng. J. Med., 1999:341, [19] Schedewie H.K., Reiter E.O., Beitins I.Z. et al.: Testicular Leydig cell hyperplasia as a cause of familial sexual precocity. J. Clin. Endocr. Metab., 1981:52, [20] Kirk J.M., Brain C.E., Carson D.J. et al.: Cushing s syndrome caused by nodular adrenal hyperplasia in children with McCune- Albright syndrome. J. Pediatr., 1999:134, [21] Nakagawa H., Nagasaka A., Sugiura T. et. al.: Gigantism associated with McCune-Albright s syndrome. Hormone Metab.Res., 1985:17, [22] Ruszczyńska-Wolska A.: Przedwczesne dojrzewania płciowe GnRH-niezależne (rzekome). [w:] Andrologia. Red. Semczuk M., Kurpisz M., PZWL, Warszawa 1998, [23] Kadlubar F.F., Berkowitz G.S., Delongchamp R.R. et al.: The CYP3A4*1B variant is related to the onset of puberty, a known risk factor for the development of breast cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2003:12, 4, [24] Skałba P.: Dojrzewania płciowe. [w:] Skałba P. Endokrynologia ginekologiczna. PZWL, Warszawa 1998, [25] Feuillan P., Merke D., Leschek E.W. et al.: Use of aromatase inhibitors in precocious puberty. Endocr Relat Cancer., 1999:6, 2, [26] Tanaka T., Niimi H., Mstsuo N. et al.: Results of long-term follow-up after treatment of central precocious puberty with leuprorelin acetate: evaluation of effectiveness of treatment and recovery of gonadal function. The TAP-SR Japanese Study Group on Central Precocious Puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005:90, 3, [27] Chiumello G., Brambilla P., Guarneri M.P. et al.: Precocious puberty and body composition: effects of GnRH analog treatment. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2000:13, suppl., [28] Leschek E.W., Jones J., Barnes K.M. et al.: Six-year result of spironolactone and testolactone treatment of familial malelimited precocious puberty with addition of desorelin after central puberty onset. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 1, [29] Brain C.E., Stanhope R., Brook C.G.: The effect on GF on the growth of girls with central precocious puberty treated with (D-Ser6) GnRH analogue. Horm. Res., 1989:31, suppl. 1, 43. [30] Boucekkine C., Blumberg-Tick J., Roger M. et al.: Treatment of central precocious puberty with sustained-release triptorelin. Arch. Pediatr., 1004:1, 12, [31] Carel J.-C., Lahlou N., Jaramillo O. et al.: Treatment of Central Precocious Puberty by Subcutaneous Injections of Leuprorelin 3-Month Depot (11.25 mg). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 9, [32] Laue L., Jones J., Barnes K.M. et al.: Treatment of familial male precocious puberty with spironolactone, testolactone and deslorelin. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76, [33] Laue L., Kenigsberg D., Pescovitz O. H. et al.: Treatment of familial male precocious puberty with spironolactone and testolactone. New Eng. J. Med., 1989:320, [34] Laron Z., Kauli R.: Experience with cyproterone acetate in the treatment of precocious puberty. J. Pediatr. Endocrinol Metab., 2000:13, [35] Kula K.: Androgeny i antyandrogeny. [w:] Leczenie hormonami i pochodnymi hormonów. Red. Pawlikowski M., PZWL, Warszawa 1996,