Budowa układu immunologicznego (limfatycznego) Beata Sokół-Leszczyńska Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej WUM

Transkrypt

1 Podstawy immunologii. Odporność przeciwzakaźna. Profilaktyka zakażeń bakteryjnych i wirusowych (swoista, nieswoista, czynna, bierna, szczepionki, surowice) Beata Sokół-Leszczyńska Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej WUM Od czego zależy czy dojdzie do rozwoju choroby? Wirulencja - zdolność drobnoustroju do wywołania zakażenia zdolność do przyleganie Inwazyjność - zdolność do wnikania do organizmu gospodarza, rozprzestrzenianie się i namnażanie w jego tkankach wytwarzanie endo- i egzo - toksyn stan układu immunologicznego Jeśli patogen nie zostanie szybko wyeliminowany przez mechanizmy nieswoiste, zostaje uruchomiona swoista odpowiedź immunologiczną - następuje namnożenie drobnoustroju i jest on w końcu pochłaniany przez makrofagi tkankowe w miejscowych tkankach limfatycznych. Następstwem jest synteza swoistych przeciwciał jako pierwsze wydzielane są IgM, a następnie IgG i / lub IgA. Obronna rola przeciwciał ograniczona jest przez czas potrzebny na ich syntezę, począwszy od kontaktu z czynnikiem zakaźnym (około 7 dni). Jeżeli odpowiednie przeciwciała są już obecne w krążeniu (szczepienie, reakcja krzyżowa), to odpowiedź jest natychmiastowa i zakażenie pozostaje w stadium subklinicznym/ bezobjawowym. Odpowiedź immunologiczną Uruchomienie przez organizm mechanizmów ochronnych, polegających na rozpoznaniu, eliminacji i niszczeniu czynników inwazyjnych (bakterie, grzyby, wirusy, komórki nowotworowe, pyłki roślin, leki, kosmetyki). Czynniki modulujące odpowiedź immunologiczną: defekt genetyczny (zaburzenia procesów dojrzewania limfocytów i komórek żernych, synteza składników dopełniacza - niedobory pierwotne AIDS, nowotwory, niedożywienie, podawanie leków cytostatycznych - wtórne niedobory adiuwant - zwiększa odpowiedź immunologiczną (dodatek do niektórych szczepionek) Odpowiedź immunologiczna Typ humoralny antygen - Limfocyty B rozpoznają antygen - proliferacja i różnicowanie Li B - komórki efektorowe - produkcja przeciwciał biorą udział przeciwciała wytwarzane przez limfocyty B i komórki plazmatyczne, obecne we krwi i płynach ustrojowych Typ komórkowy antygen - limfocyt T lub komórka prezentujące antygen prezentuje go Li T - proliferacja i różnicowanie - cytokiny - makrofag - komórka docelowa - efekt cytotoksyczny bezpośrednia reakcja komórek wywierających efekty cytotoksyczny Budowa układu immunologicznego (limfatycznego) narządy : grasica, szpik kostny, węzły limfatyczne, śledziona, migdałki, grudki limfatyczne, naczynia limfatyczne, limfocyty krążące Li B produkcja przeciwciał: immunoglobuliny A, M, G, D, E Li T - wiążą antygen - aktywacja cytokin, zabicie komórki, cytotoksyczne (LiTc), pomocnicze (LiTh), supresorowe (Li Ts), kontrsupresorowe Komórki prezentujące antygen makrofagi komórki dendrytyczne granulocyty (kwasochłonne, zasadochłonne, obojętnochłonnne) REGULATORY interleukiny Cytokiny Przeciwciała chronią organizm przed zakażeniem za pomocą wielu różnorodnych mechanizmów blokowanie adhezji do komórek błony śluzowej IgA, co zapobiega kolonizacji drobnoustrojów przez blokowanie interakcji pomiędzy cząstkami adhezyjnymi lub powierzchniowymi glikoproteinami drobnoustrojów a ich receptorami na komórkach, neutralizacja toksyn swoiste przeciwciała zapobiegają wiązaniu się toksyn z ich komórkowymi receptorami, tworząc z nimi kompleksy immunologiczne, degradowane przez fagocyty, neutralizacja wirusa wirusy mogą być powstrzymywane przed zakażeniem komórek docelowych przez już obecne przeciwciała, które reagują z glikoproteinami powierzchniowymi, np. wypustkami kapsydu lub glikoproteinami osłonki bezpośrednie uszkodzenie ściany komórkowej z udziałem dopełniacza (kompleks MAC) istotny przeciwko bakteriom Neisseria meningitidis, i częściowo wirusom, nie działa na pasożyty, fagocytozy (opsonizacji) IgG są najbardziej skutecznymi opsoninami, ułatwiającymi fagocytozę w obecności dopełniacza lub jego braku, zaś IgM ułatwiają tylko przez receptor C3b po aktywacji C skuteczne przeciwko bakteriom, wirusom i grzybom, brak działania na pasożyty, cytotoksyczność zależna od przeciwciał (ADCC) IgG1, 3 i IgE wiążą czynniki zakaźne lub zainfekowane komórki, ułatwiając ich niszczenie przez komórki posiadające receptor Fc (komórki K wirusy, eozynofile, pasożyty) 1

2 Mechanizmy zabijania drobnoustrojów przez komórki żerne Fagocytoza - pochłanianie przez komórki żerne mikroorganizmów Komórki żerne: neutrofile, monocyty i makrofagi Ulega nasileniu pod wpływem opsonin Neutrofile są zdolne do pochłaniania cząstek niezopsonizowanych Neutrofile posiadają na błonie receptory mannozowe, dzięki czemu rozpoznają i fagocytują organizmu o ścianie komórkowej bogatej w mannozę (np. Candida) Naturalne komórki bójcze (NK) eliminują komórki zakażone przez wirusy lub bakterie wewnątrzkomórkowe Fagocytoza Fagocytozą nazywamy proces pochłaniania i niszczenia bakterii, pierwotniaków oraz innych komórek i obiektów przez wyspecjalizowane komórki zwane fagocytami (makrofagi, neutrofile). odgrywa ważną rolę w obronie ustroju przed infekcjami. proces fagocytozy jest poprzedzony ruchem fagocytu w kierunku cząsteczki przeznaczonej do zniszczenia. Następnie cząsteczka jest przyłączana do powierzchni komórkowej fagocyta, który otacza ją wypustkami cytoplazmatycznymi. Następuje właściwa fagocytoza. Istnieją dwa mechanizmy wewnątrzkomórkowego zabijania drobnoustrojów: niezależny od tlenu i zależny. W mechanizmie niezależnym od tlenu cząsteczka zostaje trawiona enzymami zawartymi w lizosomach fagocytów. Działanie bakteriobójcze zależne od tlenu jest uważane za główny mechanizm niszczenia bakterii przez neutrofile i w mniejszym stopniu przez makrofagi. Słaba luminescencja była wykorzystywana do określenia tlenowych mechanizmów zabijania drobnoustrojów w procesie fagocytozy.. Odporność komórkowa Cytotoksyczne limfocyty T są głównymi komórkami efektorowymi zaangażowanymi w eliminację komórek zakażonych wirusem. Komórki zakażone wirusami wykazują ekspresję peptydów wirusowych w połączeniu z MHC, co rozpoznają limfocyty Tc, po czym różnicują się i niszczą zakażone komórki. W zakażeniach wewnątrzkomórkowych komórkami najbardziej dotkniętymi są makrofagi. Kiedy limfocyty Th rozpoznają obce peptydy połączone z MHC-II, ulegają aktywacji i wydzielają IFN-γ, aktywujący makrofagi, które zwiększają stężenia proteaz, NO i wolnych rodników. Uogólniona stymulacja reakcji związanych z wewnątrzkomórkowym systemem zabijania jest uważana za mechanizm prowadzący do eliminacji wewnątrzkomórkowych bakterii i pasożytów. Fagocytoza pobudzenie błony komórkowej w procesie fagocytozy prowadzi do uaktywnienia enzymu - oksydazy NADPH. Przy jej udziale cząsteczka tlenu zostaje zredukowana do jonu ponadtlenkowego O 2. Zapoczątkowuje to powstanie kolejnych aktywnych form tlenowych. Proces ten nazywany "wybuchem tlenowym" prowadzi do powstania wzbudzonych stanów elektronowych i gwałtownego wzrostu luminescencji fagocytów. Powstałe formy tlenowe są bardzo toksyczne dla drobnoustrojów. Są również potencjalnie groźne dla wytwarzających je komórek i otaczających tkanek. Ich uszkodzeniu zapobiega krótki czas życia tych produktów. Starano się wydzielić, które konkretnie formy tlenowe są odpowiedzialne za niszczenie drobnoustrojów. Ogólnie przyjmuje się, że główny mechanizm prowadzący do ich zabijania w neutrofilach jest oparty na działaniu nadtlenku wodoru. H 2 O 2 w obecności enzymu mieloperoksydazy i jonów chloru tworzy kwas podchlorowy, który działając na aminokwasy "trawionych" komórek daje silnie toksyczną chloraminę zabójczą dla bakterii, wirusów i grzybów chorobotwórczych. Prowadzi też do szeregu innych reakcji, w których powstają związki w stanie wzbudzonym. Układ dopełniacza aktywacja drogą klasyczną - następuje po utworzeniu kompleksu antygen-przeciwciało, zmieniona konformacyjnie cząsteczka immunoglobuliny jest sygnałem zapoczątkowującym kaskadę białek aktywacja drogą alternatywną - bez udziału przeciwciał: inicjuje polisacharyd (wielocukier) zawarty w ścianie bakterii, niektórych wirusach, grzybach, droga ta ma znaczenie w początkowych fazach zakażenie, zanim rozwinie się swoista odpowiedź immunologiczna i pojawia się przeciwciała Powiązanie obydwu dróg aktywacji - białko C3b powstaje w wyniku aktywacji na drodze klasycznej, po związaniu z receptorem na powierzchnia błon komórkowych może inicjować alternatywną drogę aktywacji Odporność nieswoista odgrywają ważną rolę w początkowej obronie gospodarza przed zakażeniem. w ich skład wchodzą mechanizmy miejscowe oraz układowe. Do mechanizmów miejscowych należą: fizyczna integralność skóry i błony śluzowej lizozym we łzach, ślinie, pocie i innych wydzielinach kwaśność soku żołądkowego przepływ wydzieliny błon śluzowych układu oddechowego pasaż jelitowy przepływ moczu 2

3 Odporność nieswoista chemiczne (cytokiny, dopełniacz, lizozym, laktoferyna, tranferyny, białko C-reaktywne, interferony, modulatory mikrobiologiczne (obecność fizjologicznej flory bakteryjnej, niskie ph) komórki żerne (makrofagi, granulocyty (obojętnochłonne, kwasochłonne), komórki NK Co ma wpływ: czynniki genetyczne, wiek, hormony Odporność nieswoista Bariery mechaniczne (złuszczanie nabłonków, wydzielanie śluzu, (ruch rzęsek, spłukiwanie powierzchni przez łzy, ślinę, układ dopełniacza, wydzieliny gruczołów surowiczych i śluzowych: SALT (skin associated lymphatic tissue) - naskórek, skóra, keratynocyty, komórki Largerhansa, limfocyty, makrofagi) MALT (mucosa associated lymphoid tissue) - tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi: GALT (gut associated lymphoid tissue) - tkanka limfatyczna związana z układem pokarmowym, bierze udział w obronie przed mikroorganizmami oraz reguluje odpowiedź na niepatogenne drobnoustroje; niespecyficzne mechanizmy obronne: niskie ph żołądka, śluz, prawidłowa mikroflora, nabłonek cylindryczny z leukocytami, defensyny, lizozym, fosfolipaza. BALT (bronchus associated lymphoid tissue) - tkanka limfatyczna związana z układem oddechowym W górnej części wydzielane są przeciwciała IgA, a w pęcherzykach płucnych dominują IgG. Obecne są kolektyny, które wiążą oligosacharydy bakteryjne, co powoduje aktywację makrofagów i MECHANIZMY Odporność ODPORNOŚĆ przeciwzakaźna w zakażeniach Hamowanie inwazji bakteryjnych bakterii poprzez MIEJSCOWEJ blokowanie enzymów ułatwiających wydzieliny błon śluzowo-surowiczych i płyny tkankowe zawierają białka penetrację tkanek (hialuronidaza, kolagenaza) zdolne do wiązania związków BAKTERIOSTATYCZNY EFEKT bakteryjnych i eliminowania ich, np..: PRZECIWCIAŁ - przeciwciało wiążące fibronektyna wiąże się z gronkowcem receptor dla transferyny złocistym, białko C-reaktywne wiąże uniemożliwia pobieranie jonów fosfolipidy bakterii Gram-dodatnich, żelaza dla bakterii białko wiążące LPS bakterii Gramujemnych, kolektyna wiąże mannozę UŁATWIANIE FAGOCYTOZY 0PRZEZ na bakteriach, grzybach, niektórych OPSONIZACJĘ - opłaszczenie bakterii wirusach posiadających otoczkę wielocukrową przeciwciałem przeciwko temu tkanka limfatyczna związana z antygenowi przyspiesza eliminację błonami śluzowymi (MALT) - źródło bakterii IgA sekrecyjnych, źródło IgE aktywacja układu dopełniacza drogą uaktywnienie dopełniacza i klasyczną lub alternatywna, dołączenie C3b fagocytoza przez komórki żerne Neutralizacja toksyn bakteryjnych (makrofagi, granulocyty) NIESWOISTA Odporność komórkowa przeciwzakaźna - fagocytoza w SWOISTAkomórkowa zakażeniach bakteryjnych - antygen + i interakcja drobnoustroju z komórka fagocytująca, wniknięcie receptorami komórki żernej antygenu do komórki powoduje wydzielanie wielu fagocytującej, destrukcja cytokin prozapalnych i aktywację drobnoustroju pod wpływem makrofaga enzymów fagocytu LUB NIESWOISTA humoralna - wiązanie namnażanie drobnoustroju struktur bakteryjnych, które wewnątrz makrofaga powodują przyleganie SWOISTA humoralna - powstawanie drobnoustrojów do komórek przeciwciał przeciwko gospodarza, np..: IgG reagujące z drobnoustrojom, stwierdzenie oligocukrami rzęsek bakterii, przeciwciał in vitro w płynach aktywacja dopełniacza drogą ustrojowych jest podstawą klasyczna diagnostyki serologicznej Białko CRP w ostrych stanach Wzrasta nawet 1000x prokalcytonina Odporność przeciwko zakażeniom powodowanych przez wirusy Odporność nieswoista interferon komórki NK aktywacja układu dopełniacza makrofagi Białko CRP w ostrych stanach Wzrasta nawet 1000x 0dporność swoista humoralna blokowanie receptorów wirusa niezbędnych do penetracji błony komórko gospodarza przeciwciała na powierzchni wirusa zwiększają efektywność fagocytozy przeciwciała hamują uwalnianie nowych cząstek wirusa aktywacja układu dopełniacza powoduje śmierć komórek modulacja ekspresji antygenu na powierzchni zakażonej komórki, aktywacja LiTh i LiTc po opłaszczeniu, niektóre wirusy nie ulegają destrukcji wewnątrz makrofagów Odporność w zakażeniach grzybiczych nieswoista neutrofile, cytokiny, aktywacja LiTh makrofagi, np..: wiążą betaglukan komórek Candida albicans, mannozylofukozyl Aspergillus fumigatus udział receptorów dla Fc IgG i C3b współudział cytokin IFN-gamma, IL-3, i in. Komórki NK Li T CD4+ i Li t CD8+ swoista mają niewielki udział wspomagają fagocytozę hamują adhezję grzyba do komórek gospodarza wysokie miano przeciwciał nie wiążą się z nabyciem odporności ma znaczenie w diagnostyce serologicznej komórkowa - zabijanie komórek zakażonych przez LiTc 3

4 Mechanizmy obrony drobnoustrojów przed układem odpornościowym biofilm - np..: Pseudomonas aeruginosa, Candida spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp. mimikra antygenowa drobnoustrój wytwarza antygeny podobne do występujących u gospodarza ( np.. białko M Streptococcus pyogenes) wytwarzanie białka imitującego IL-10 (EBV) (. sp wytwarzanie czynnika hamującego aktywację neutrofili (Candida indukcja uwalniania TGF-beta - hamującego proliferacje LiT (Streptococcus pyogenes) hamowanie aktywacji limfocytów T przez wytwarzanie wewnątrzkomórkowych przekaźników pobudzenia, np..(vibrio cholerae, retrowirusy) hamowanie syntezy interferonów (EBV, adenowirusy) hamowanie IL-12 (wirus odry) wytwarzanie białek blokujących apoptozę wytwarzanie przez drobnoustroje składników o charakterze mitogenów dla LiT i LiB (np..: mykoplazmy, pałeczka krztuśca, EBV, Mycobacterium sp.), LPS bakterii Gram-ujemnych Mechanizmy obrony drobnoustrojów przed układem odpornościowym (cd.) Inaktywacja przeciwciał: wytwarzanie enzymów preteolitycznych rozkładających IgA1, np..: Neisseria sp., Haemophilus sp., Streptococcus sp., Pseudomonas sp.) białko A blokujące fragment Fc IgG (gronkowiec złocisty) Inaktywacja składników dopełniacza: trawienie enzymami (Pseudomonas sp.), wytwarzanie podobnego białka (wirus krowianki), wielocukry bakterii otoczkowych i LPS mogą wiązać składnik C3b dopełniacza, białko M (Streptococcus pyogenes) ma powinowactwo do czynnika H, inhibitora C3b ZMIENNOŚĆ ANTYGENOWA wirus grypy: mutacje punktowe genu kodującego hemaglutyninę wymiana większych odcinków genomu Gorączka w przebiegu zakażenia Wynik prawidłowo działających mechanizmów odpornościowych i zależy od prawidłowego stanu odżywienia oraz równowagi metabolicznej organizmu. Organizmy wyczerpane, wyniszczone, w stanie katabolizmu białkowego, lub z upośledzonymi mechanizmami odpornościowymi (w anergii) nie są w stanie reagować gorączką. Jest oznaką prawidłowo działających mechanizmów odpornościowych i cennym sygnałem, że rozpoczyna się proces chorobowy, sama nie wywiera korzystnego wpływu, ani na metabolizm ustroju, ani na układ odpornościowy. Podwyższona temperatura ciała sprzyja procesom fagocytozy i hamuje proliferacje niektórych bakterii. Srzyja procesom katabolizującym białka strukturalne i czynnościowe ustroju co upośledza odporność humoralną i komórkową wzmaga zużycie tlenu co sprzyja niedotlenieniu tkanek Podwyższona temperatura ciała sprzyja procesom fagocytozy i hamuje proliferacje niektórych bakterii, to w rezultacie brak jest jednoznacznych dowodów na korzystny jej wpływ. Gorączka sprzyja procesom katabolizującym białka strukturalne i czynnościowe ustroju co w rezultacie pośrednio upośledza odporność humoralną i komórkową, wzmaga zużycie tlenu co sprzyja niedotlenieniu tkanek. Gorączce towarzyszy cały szereg objawów, takich jak ból głowy, ból mięśni, mdłości. U niemowląt i małych dzieci gorączka może wywoływać tzw. drgawki gorączkowe. Mechanizm powstawania gorączki towarzyszącej zakażeniom Pirogeny (cytokiny) wywierają wpływ na termoreceptory w przedniej nadwzrokowej części podwzgórza, co powoduje pobudzenie cykloksygenazy kwasu arachidonowego (COX). Dochodzi do wzmożonej syntezy prostaglandyn PGE. Wzmożona synteza prostaglandyn powoduje przestawienie termostatu podwzgórzowego na wyższy gorączkowy poziom. W stosunku do tego przestawionego na wyższy poziom termostatu temperatura krwi jest za chłodna, dlatego pobudzone zostają receptory w tylnej części podwzgórza (tak jak przy oziębieniu, co doprowadza do oszczędzania ciepła przez organizm dochodzi do skurczu naczyń). Nasilone uwalnianie cytokin fazy ostrej pobudza ośrodki ruchowe w korze mózgu co powoduje dreszcze i wzmaga produkcję ciepła. W efekcie powstaje gorączka. Z patomechanizmu gorączki wynika strategia jej obniżania polegająca na zahamowaniu syntezy prostaglandyn w podwzgórzu poprzez zablokowanie COX podwzgórzowego (za pomocą paracetamolu i/lub niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych), co powoduje przestawienie termostatu podwzgórzowego na pierwotny niegorączkowy poziom. Mechanizm powstawania gorączki towarzyszącej zakażeniom Na wysokość gorączki wpływa intensywność infekcyjnego procesu zapalnego ilość uwalnianych cytokin fazy ostrej (IL1, IL6 i TNF i produkowanych pod ich wpływem przez komórki wątroby i mózgu tzw. białek pirogennych bezpośrednio stymulujących podwzgórzową COX i podnoszących poziom prostaglandyn w podwzgórzu)!!! Pirogeny nie przechodzą przez barierę krew mózg, dlatego też pobudzają wytwarzanie prostaglandyn PGE1 i PGE2, które działają na ośrodek termoregulacji w podwzgórzu wywołując gorączkę. 1. Pirogeny pierwotne Egzogenne (zewnątrzpochodne) pochodzenia bakteryjnego: Endotoksyny błonowe bakterii Gram (-): lipid A (LPS) Produkty rozpadu bakterii Gram (+) wirusowe Grzybicze Endogenne (wewnątrzpochodne) produkty rozpadu własnych komórek produkty rozpadu tkanki nowotworowej kompleksy immunologiczne substancje powstające w reakcjach immunologicznych metabolit androgenów etiocholanolon 2. Pirogeny wtórne (endogenne) - wytwarzane przez makrofagi i monocyty interleukiny: IL-1, IL-6, IL-8, IL11 czynniki martwicy nowotworów (kachektyny) interferony: IFN-α2, IFN-y Wstrząs Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 3/2001, s E Karpel Mediatory ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej znaczenie w praktyce klinicznej intensywnej terapii zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) jest ogólnoustrojową odpowiedzią o charakterze zapalnym spowodowaną różnorodnymi czynnikami i charakteryzującą się występowaniem co najmniej dwóch z następujących objawów: ciepłota>38 C (lub<36 C), częstość akcji serca>90/min., częstość oddychania> 20/min. (lub PaCO2<32 mmhg; 4,3 kpa), liczba leukocytów > /mm3 (lub <4 000/mm3) lub> 10% niedojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. SIRS rozpoznaje się u chorego spełniającego dwa z powyższych kryteriów niezależnie od przyczyny je wywołującej; posocznica ( sepsis) jest ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną na czynnik mikrobiologiczny. Jest to SIRS wywołany zakażeniem potwierdzonym izolacją patogennych organizmów z miejsc, w których nie powinny bytować wstrząs septyczny (septic shock) charakteryzuje się spadkiem ciśnienia w przebiegu posocznicy utrzymującym się pomimo adekwatnej terapii płynami wypełniającymi łożysko naczyniowe i wywołującym zaburzenia perfuzji lub dysfunkcję narządową. Pacjenci, którzy po zastosowaniu leków wazoaktywnych nie wykazują spadku ciśnienia tętniczego, ale demonstrują objawy hipoperfuzji i dysfunkcji narządowej są również traktowani jako chorzy we wstrząsie septycznym Zespół niewydolności wielonarządowej (MODS multiorgan dysfunction syndrome) 4

5 Mechanizm powstawania gorączki towarzyszącej zakażeniom Mechanizm powstawania gorączki towarzyszącej zakażeniom Endogenne pirogeny (cytokiny) wywierają wpływ na termoreceptory w przedniej nadwzrokowej części podwzgórza, co powoduje pobudzenie cykloksygenazy kwasu arachidonowego (COX). Oraz powodując wzmożoną syntezę prostaglandyn PGE. Wzmożona synteza prostaglandyn powoduje w rezultacie przestawienie termostatu podwzgórzowego na wyższy gorączkowy poziom. W stosunku do tego przestawionego na wyższy poziom termostatu temperatura krwi jest za chłodna, dlatego pobudzone zostają receptory w tylnej "sympatycznej" części podwzgórza, a więc tak jak przy oziębieniu, co doprowadza do oszczędzania ciepła przez organizm (skurcz naczyń). Szczególnie nasilone uwalnianie cytokin fazy ostrej pobudza ośrodki ruchowe w korze mózgu co powoduje dreszcze i wzmaga produkcję ciepła. W efekcie powstaje gorączka. Z patomechanizmu gorączki wynika strategia jej obniżania polegająca przede wszystkim na zahamowaniu syntezy prostaglandyn w podwzgórzu poprzez zablokowanie COX podwzgórzowego za pomocą paracetamolu i/lub niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) np. ibuprofenu czy naproksenu, co powoduje przestawienie termostatu podwzgórzowego na pierwotny niegorączkowy poziom Na wysokość gorączki wpływa intensywność infekcyjnego procesu zapalnego i wynikła z tego ilość uwalnianych cytokin fazy ostrej tj. wymienionych wyżej IL1, IL6 i TNF i produkowanych pod ich wpływem przez komórki wątroby i mózgu tzw. białek pirogennych bezpośrednio stymulujących podwzgórzową COX i podnoszących poziom prostaglandyn w podwzgórzu. Dlatego wszystkie NLPZ, a także leki sterydowe hamując w zakażonej tkance uwalnianie cytokin fazy ostrej pośrednio działają przeciwgorączkowo. Synteza prostaglandyn w obrębie mózgowia stanowi główny mechanizm regulujący temperaturę ciała, stąd zahamowanie ich syntezy poprzez zablokowanie cyklooksygenazy jest podstawowym sposobem obniżania gorączki. Swoistość przeciwciała jest warunkowana przez przestrzenne ułożenie części zmiennych. Są one inne dla każdej klasy immunoglobulin wiążących różne antygeny. W danej grupie przeciwciał mogą wystąpić także różnice w sile wiązania determinanty antygenowej, czyli powinowactwie. Im bardziej dopasowane są miejsce wiążące antygen i epitop tym większa siła wiązania. W łączeniu występują: siły Van der Waalsa, siły elektrostatyczne, oddziaływania hydrofobowe oraz wiązania wodorowe. Wartościowość jest określana przez liczbę determinant antygenowych, które może związać pojedyncza cząsteczka przeciwciała. IgG, IgE oraz IgD posiadając dwa miejsca wiążące mogą związać dwie cząsteczki antygenu, a więc są dwuwartościowe, dimerczna forma IgA posiada cztery fragmenty Fab i jest czterowartościowa, pentametr IgM jest dziesięciowartościowy. Awidność zależy od powinowactwa i określa siłę wiązania antygenu posiadającego różne determinanty antygenowe przez przeciwciała. Odporność swoista Czynna naturalna - przechorowanie lub przebycie zakażenia bezobjawowego sztuczna - szczepienie Bierna naturalna - matka - płód, karmienie pokarmem matki sztuczna - surowica, immunoglobuliny Wpływ szczepień na sytuację epidemiologiczną Szczepienia masowe - odporność zbiorowiskowa Spadek zapadalności oraz ilości krążących drobnoustrojów Eliminacja Eradykacja choroby zakaźnej Wprowadzenie do ustroju preparatu biologicznego zawierającego antygen w formie żywych, lecz osłabionych (atenuowanych) lub zabitych drobnoustrojów lub ich produktów w celu wytworzenia odporności humoralnej/komórkowej Szczepionka - definicja 5

6 Porównanie szczepionek polisacharydowych ze skoniugowanymi z białkiem nośnikowym Antygen Białko immunogenność - zdolność do wytwarzania przeciwko sobie swoistej odpowiedzi immunologicznej antygenowość - zdolność swoistego łączenia z Ig G i receptorami Li T Hapten Antygen niepełnowartościowy Wielocukier immunogenność - dopiero po połączeniu z nośnikiem, np..: cząsteczka białka polisacharydowe skoniugowane z białkiem nośnikowym Indukcja odpowiedzi T-zależnej brak jest Immunogenność u dzieci do 2 rż brak jest Długotrwała pamięć immunologiczna brak jest Wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej (dawka przypominająca) brak jest Wpływ na nosicielstwo brak jest Składniki szczepionek Drobnoustroje żywe atenuowane, drobnoustroje zabite, wielocukier otoczkowe, toksoid Dodatkowe Adjuwanty: głównie wodorotlenek glinu, fosforan glinu Konserwanty: tiomersal, fenol, 2-fenoxyetanol Stabilizatory: sacharoza, chlorek magnezu, żelatyna Antybiotyki: neomycyna, gentamycyna, polimyksyna B nośniki białkowe: Inne składniki Hodowla na zarodkach kurzych: szczepionki przeciwko grypie, odrze, śwince, żółtej gorączce Ludzka albumina Adiuwant Szczepionki atenuowane zawierają osłabione (chemicznie) drobnoustroje Powoduje to słabszą odpowiedź immunologiczną po szczepieniu Dlatego dodaje się do szczepionek adiuwanty substancje przyspieszające i wzmacniające odpowiedź immunologiczną poprzez wpływ na prezentację antygenu limfocytom oraz produkcje cytokin i dopełniacza oraz tworzenia depot w miejscu podania szczepionki Szczepionki Szczepionki Zabite pełnokomórkowe - np..: przeciwko krztuścowi, durowi brzusznemu, durowi plamistemu i innym riketsjozom Zabite zawierające oczyszczone frakcje antygenu - np..: przeciw grypie - podjednostkowa rozszczepiona przeciw HBV - antygen powierzchniowy HBs Anatoksyna (toksoid) unieczynniona toksyna np..: błonicza, tężcowa, botulinowa DNA - gen kodujący białko drobnoustroju zostaje umieszczony na plazmidzie, który zostaje podany do tkanki. Gen przedostaje się do jądra komórkowego, następuje ekspresja w komórkach gospodarza; duża immunogenność 6

7 Przykłady zastosowań szczepionek DNA Szczepienia profilaktyczne Na modelach zwierzęcych pozytywny efekt ochronny Choroby wirusowe: grypa, HSV-1, HSV-2, odra, wścieklizna Choroby bakteryjne: Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Salmonella typhomurium Choroby pasożytnicze: malaria Choroby autoimmunologiczne Alergie Choroby nowotworowe Wytwarzanie przeciwciał Zjawisko pamięci immunologicznej Po wprowadzeniu do organizmu antygenu szczepionkowego dochodzi do rozwoju pierwotnej reakcji immunologicznej wyniku której powstaje pamięć immunologiczna. W wypadku zakażenia danym patogenem występuje wtórna reakcja immunologiczna, bardziej intensywna, szybsza, która zapobiega chorobie Zapoczątkowana jest przez komórki prezentujące antygen (APC, głównie komórki dendrytyczne) Komórki te prezentują antygen szczepionkowy limfocytom, co prowadzi do aktywacji, proliferacji i różnicowania Jeżeli Limfocyty pierwszy kontakt różnych z typów danym współdziałają drobnoustrojem ze sobą, może w prowadzić wyniku czego do zachorowania, komórki B przekształcają mimo się rozwoju w plazmocyty odpowiedzi produkujące immunologicznej, przeciwciała to ponowny (odpowiedź kontakt humoralna) z tym samym drobnoustroje, nawet Jednocześnie po wielu latach, dochodzi prowadzi do do wytworzenia przyspieszonej, komórek gwałtownej pamięci i Li efektywniejszej T i Li B (odpowiedź komórkowa) odpowiedzi niszczącej wnikające drobnoustroje, często chroni przed zachorowaniem Podczas pierwszego kontaktu liczebność klonu limfocytów odpowiadających na dany antygen jest niewielka, ale w trakcie pierwotnej odpowiedzi ulegają proliferacji i w zwiększonej liczbie mogą dotrwać do ponownego kontaktu. Modele promocji szczepień w krajach wysoko rozwiniętych. J Kujawa, A Saniewska-Kilim, Departament Matki i Dziecka, Ministerstwo Zdrowia, Medycyna Praktyczna Szczepienia 2013/04 Ochronny poziom przeciwciał!!! Poziom przeciwciał utrzymujący się kilka lat (5-8 lat? 10-12?? Dłużej? Czy badać?) Ochrona przed zachorowaniem spowodowanym przez drobnoustroje o identycznej budowie antygenowej jak szczep szczepionkowy (??) Łagodniejszy przebieg, gdy dojdzie do zakażenia Zapobieganie najcięższym postaciom: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, posocznica Zapobieganie powikłaniom u osób z grup ryzyka, np.: starszy wiek, osoby z innymi chorobami współwystępującymi, itp. Odporność przeciwzakaźna płodu w czasie ciąży Do płodu przechodzą przez łożysko tylko przeciwciała klasy IgG, uczestniczą w tym receptory dla fragmentu Fc IgG na komórkach trofoblastu. Transport łożyskowy tych przeciwciał rozpoczyna się w 2-3 miesiącu życia płodowego, nasila się w czasie ciąży, najaktywniejszy jest po 32 tygodniu ciąży, zależy od aktualnego poziomu przeciwciał u matki, przepuszczalności łożyska i długości trwania ciąży. Odpowiedź humoralna w czasie ciąży nie ulega upośledzeniu. W przebiegu ciąży nie występuje defekt odpowiedzi komórkowej lecz przesunięcia w obrębie subpopulacji limfocytów na korzyść komórek supresorowych. Noworodek Noworodek chroniony jest przed infekcjami głównie w sposób bierny. Immunologia noworodka zależy przede wszystkim od prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego rodziców, a w szczególności matki. Szczególnie narażone na zakażenia więc będą noworodki urodzone przez matki z zaburzeniami odporności. W trakcie ciąży w organizmie matki do płodu transportowane są czynnie przez łożysko przeciwciała klasy IgG. Noworodek posiada wszystkie przeciwciała tej klasy powstające w rezultacie odpowiedzi immunologicznej matki. Tym biernie nabytym immunolglobulinom noworodek zawdzięcza odporność przeciwzakaźną do około 12 tygodnia życia. W okresie płodowym zaczynają się także pojawiać przeciwciała klasy IgM, wytwarzanie przez płód przeciwciał klasy IgG rozpoczyna się dopiero po porodzie. Matka przekazuje potomstwu również wydzielnicze przeciwciała klasyiga, których wytwarzanie u płodu rozpoczyna się dopiero po urodzeniu. Limfocyty noworodkowe również praktycznie nie produkują IgA. Przekazywanie tej klasy przeciwciał zachodzi przez mleko matki. Szczególnie bogata w IgA jest siara (colostrum), tj. mleko wydzielane w pierwszych godzinach i dniach po porodzie. IgA zawarte w mleku matki tworzą warstwę ochronną pokrywającą śluzówki przewodu pokarmowego noworodka, wspierając w ten sposób bierną odporność związaną z błonami śluzowymi. Barierę immunologiczną noworodka wspierają również leukocyty obecne w mleku matki. Spośród nich najwięcej jest makrofagów. 7

8 Noworodek Barierę immunologiczną noworodka wspierają również leukocyty obecne w mleku matki. Spośród nich najwięcej jest makrofagów, neutrofili oraz limfocytów. Dodatkowo w mleku kobiecym zawarte są również czynniki niespecyficzne wykazujące właściwości przeciwzakaźne. Należą do nich m.in.: lizozym, laktoferyna, nukleotydy, kwasy tłuszczowe oraz cukry złożone. Pokarm kobiecy ma również ogromne znaczenie w rozwoju tolerancji pokarmowej. Dzieci karmione piersią rzadziej chorują na choroby alergiczne. Zaleca się, aby niemowlęta były karmione wyłącznie pokarmem kobiecym przez pierwsze 6 miesięcy życia. Minimalny zalecany okres karmienia piersią wynosi 4 miesiące. Na skutek skomplikowanego mechanizmu immunologicznego można obserwować zwiększoną produkcję przeciwciał klasy IgG oraz cytotoksyczne działanie niektórych produktów spożywczych. We krwi matki następuje proces niszczenia leukocytów, wskutek czego w organizmie obserwujemy powstawanie kompleksów immunologicznych oraz przewlekłego stanu zapalnego. Wszystkie zmiany jakie zachodzą w układzie immunologicznym matki (poprzez zmianę składu czynników odpornościowych w mleku oraz przekazywanie przeciwciał klasy IgG przez łożysko) mają wpływ na rozwój i prawidłowe funkcje immunologii zarówno płodu jak i niemowlęcia. Dlatego tak ważne jest by przyszła matka mogła prawidłowo zdiagnozować produkty i substancje, które wywołują w jej organizmie nietolerancję pokarmową, a tym samym przyczyniają się do zwiększonego ryzyka wystąpienia reakcji alergicznych również u dziecka. Wyeliminowanie z diety wszystkich produktów wywołujących nietolerancję pokarmową oraz wprowadzenie tzw. diety fenotypowej dostosowanej do układu immunologicznego matki pozwala w znaczącym stopniu ograniczyć ryzyko wystąpienia nietolerancji oraz alergii u nowo narodzonego dziecka. Noworodek Przedwczesne odejście wód płodowych, zakażenia wód płodo wych, czynne objawy zakażenia matki w czasie porodu zagrażają wczesnym zakażeniem noworodka. Odporność przeciwzakaźna noworodka, a zwłaszcza wcześniaka, jest niedostateczna. Dlatego okres noworodkowy jest okresem szczególnego zagrożenia chorobami o etiologii zakaźnej. Częstymi przyczynami zakażeń skórnych, zapalenia płuc, biegunki, zapale nia opon mózgowo-rdzeniowych i uogólnionej posocznicy są u no worodków takie bakterie, jak: gronkowiec, E. coli, Klebsiella. Ciężkie uogólnione zakażenie z zapaleniem móz gu wywołuje u noworodków wirus opryszczki. Stany zapalne oka, choroby wieku dziecięcego mogą występować u noworodków matek chorych na rzeżączkę. Już w okresie noworodkowym może rozwinąć się zakaźne zapalenie wątroby. W stosunku do niektórych chorób zakaźnych (np. odry) noworodek ma jednak odporność nabytą biernie dzięki przeciwcia łom zawartym we krwi matki, przechodzącym przez łożysko do krążenia płodu. Przechodzenie przez barierę łożyskową przeciwciał nie zawsze jest zjawiskiem korzystnym. Niezgodność czynnika Rh lub niezgodność grup głównych krwi między matką a dzieckiem staje się przyczyną konfliktu serologicznego z ciężką żółtaczką i niedokrwistością noworodka. Odporność przeciwzakaźna noworodka, a zwłaszcza wcześniaka, jest niedostateczna Noworodek urodzony przedwcześnie nie otrzymuje bowiem kompletu przeciwciał, które trafiają do dziecka poprzez łożysko matki między 28 a 34 tygodniem ciąży. Ich zadaniem jest ochrona niemowlęcia w pierwszym roku życia, dopóki jego własny układ immunologiczny nie dojrzeje, dlatego też okres noworodkowy jest okresem szczególnego zagrożenia chorobami zakaźnymi wywołanymi zarówno przez bakterie jak i przez wirusy. Podstawowym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój ostrych chorób układu oddechowego są wirusy, najczęściej RS, adenowirusy, enterowirusy czy wirus paragrypy. Raport AAP potwierdza bezpieczeństwo szczepień Zgodnie z tym programem szczepionych jest około 90% amerykańskich dzieci przed osiągnięciem wieku przedszkolnego. Jednak niektórzy rodzice decydują się na wykonanie zalecanych szczepień w dłuższych odstępach czasowych, ponieważ obawiają się, że dzieci w ciągu pierwszych 2 lat życia otrzymują zbyt dużą liczbę szczepionek. Niewielki odsetek rodziców nie wyraża zgody na żadne szczepienia. Na podstawie analizy dostępnych wiarygodnych danych stwierdzono, że realizacja programu szczepień wiąże się z mniejszą zapadalnością na choroby, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, mniejszą liczbą zgonów i mniejszymi wskaźnikami hospitalizacji. Szczepienia należą do najskuteczniejszych i najbezpieczniejszych metod zapobiegania ciężkim chorobom i zgonom. W raporcie zwrócono również uwagę na konieczność rzetelnego informowania rodziców o korzyściach szczepień dzieci oraz ryzyku związanym z rezygnacją z takiej profilaktyki. Szczepionki przeciw odrze, różyczce, śwince Monowalentne - żywe atenuowane przeciw odrze - monowalentna szczepionka zawierająca wirus odry. Wirus jest żywy, atenuowany, szczep Schwarz. przeciw różyczce - monowalentna szczepionka zawierająca żywe, osłabione wirusy różyczki (szczep Wistar RA 27/3) przeciw śwince monowalentna szczepionka zawierająca żywe, atenuowane wirusy (szczep Jeryl Lynn) poliwalentna: MMR (measles, mumps, rubella) - przeciwko odrze+różyczce+śwince wirus odry (szczep Enders Edmonton) wirus świnki (szczep Jeryl Lynn) wirus różyczki (szczep Wistar RA 27/3) Szczepionka DTP (Di-Te-Per) Pełnokomórkowa: zawiera toksoid błoniczy, toksoid tężcowy, zabite pałeczki krztuśca Acelularna: zawiera toksoid błoniczy, toksoid tężcowy komponenta przeciwkrztuścowa : toksoid, włókienkowa hemaglutynina, pertaktyna, krztuścowe aglutynogeny 8

9 Rezygnacja ze szczepień dzieci przyczyną epidemii krztuśca? W 2010 r. w Kalifornii zarejestrowano ponad 9000 zachorowań i 1 zgonów Zwiększoną zapadalność na krztusiec uzasadniono m. in. Zanikaniem ochrony poszczepieniennej Zwiększoną czujnością w wykrywaniu zachorowań zmianami w genotypie krążących w populacji szczepów pałeczek krztuśca, rezygnacja rodziców ze szczepień wynikająca z przekonań a nie przeciwwskazań medycznych Średnia częstość rezygnacji ze szczepień z przyczyn nieuzasadniony zwiększyła się z 1m6% (2005/2006) do 2,4% (2009/2010) Zapadalność na krztusiec była większa na obszarach o dużej częstości rezygnacji ze szczepień niż poza tymi obszarami. Profilaktyka krztuśca i odry wymaga zaszczepienia co najmniej 95% populacji, dzięki temu możliwe jest wytworzenie odporności zbiorowej i ochrona osób, u których szczepienie jest przeciwwskazane ze względu na zbyt młody wiek lub choroby współistniejące. Tworzenie skupisk społeczności o dużej liczbie nieszczepionych lub niekompletnie zaszczepionych osób wiąże się z ryzykiem pojawiania się ognisk epidemicznych. Mimo zaszczepienia dużego odsetka dzieci nadal jest to problem, w wieli krajach rejestruje się ogniska epidemiczne Przyczyny nawrotu: Usprawnienie systemu zgłaszania Większa świadomość występowania choroby Zastosowanie w diagnostyce PCR, metody która charakteryzuje się większą czułością zmiany w antygenach (przesunięcie antygenowe) szczepów Bordetella pertussis krążących w populacji na skutek stosowania szczepionek szczepy nieposiadające pertaktyny Szybsze zanikanie odporności po szczepieni DTPa Zwiększona zapadalność wśród młodzieży i dorosłych wskazuje na zanikanie odporności poszczepiennej, co sprawia, że populacja ta staje się źródłem zakażenia dla niemowląt. Czas utrzymywania się ochrony po szczepieniu podstawowym i przypominającym jest od ponad 20 lat przedmiotem badań Cocooning: a concept to protect young children from infectious diseases. Grizas AP, 2012 Kokonowa strategia szczepień sposób na ochronę najmłodszych dzieci przed chorobami zakaźnymi Szczepienie domowników jest najlepszą strategią zapobiegania zachorowaniom wśród niemowląt. Jak się szacuje, w amerykańskiej sytuacji epidemiologicznej krztuśca, aby zapobiec 1 przypadkowi choroby u niemowlęcia w strategii kokonowej trzeba by zaszczepić 605 domowników; w przypadku tradycyjnego podejścia, tj. szczepienia nastolatków, ten sam efekt wymaga zaszczepienia prawie 4-krotnie większej grupy aż 2325 osób. W większości zakażeń to właśnie małe dzieci stanowią źródło infekcji dla pozostałej części populacji (np. grypy, zakażeń pneumokokowych), to w przypadku krztuśca obserwuje się sytuację odwrotną: powszechne szczepienia niemowląt i małych dzieci sprawiły, że zachorowania przeniosły się na starsze grupy wiekowe i źródłem zakażenia stali się domownicy: rodzice i nastoletnie rodzeństwo. Krztusiec awansował w hierarchii problemów zdrowia publicznego także dlatego, że w krajach, które wprowadziły powszechne szczepienia przeciwko pneumokokom, jest to główna przyczyna umieralności niemowląt z powodu chorób, którym można zapobiegać poprzez szczepienia. Przeciw Haemophilus influenzae typ B (Hib) Oczyszczony antygen otoczkowy połączony z nośnikiem białkowym np..: toksoidem błoniczym, tężcowym (szczepionka skoniugowana) Przeciw Neisseria meningitidis N. meningitidis - znanych jest 13 serotypów w Polsce dominuje serotyp B (ok.. 65% przypadków)m serotyp C (ok.. 30% przypadków) Szczepionka skoniugowana zawiera oczyszczony polisacharyd otoczkowy + białko np.. toksyna tężcowa szczepionki dostępne w Polsce i na świecie zawierają następujące grupy serologiczne: A+C A+C+W-135+Y B nowa szczepionka Szczepionka przeciwko meningokom grupy B Zarejestrowana 14 stycznia 2013 r. w Unii Europejskiej Zawiera 4 rekombinowane antygeny białkowe: NadA, fhbp, NHBA, PorA P1.4. szczepionka rekombinowana: antygeny produkowane przez inną bakterię, której wprowadzono gen (FNA) umożliwiający produkcję tych składników Można stosować u dzieci po ukończeniu 2 m.ż. Dla dzieci, młodzieży i dorosłym Brak dotychczas danych co do bezpieczeństwa i skuteczności u osób >50 rż W badaniach klinicznych nie oceniono skuteczności w zapobieganiu zachorowaniom na inwazyjną chorobę meningokokową, tylko analizowano immunogenność, oznaczają stężenie przeciwciał przeciwko 4 antygenom zawartym w szczepionce U niemowląt i dzieci do 2 rż najczęściej obserwowaną reakcją niepożądaną była tkliwość i rumień w miejscu wstrzyknięcia z objawów ogólnoustrojowych gorączka i rozdrażnienie. Szczepionkę oceniono w dwóch badaniach W pierwszym wzięło udział 2627 dzieci, które w chwili rozpoczęcia badania miały 2 miesiące. Porównano skutki podawania 3 dawek szczepionki w ostępach dwumiesięcznym wraz z innymi rutynowymi szczepieniami niemowląt ze skutkami podania wyłącznie szczepień rutynowych W drugim badaniu wzięło udział1631 nastolatków w wieku lat, skutki podania jednej, dwóch, trzech dawek szczepionki podawanej w odstępach co najmniej miesięcznym porównano ze skutkami podania placebo (leczenia pozorowanego) Przeprowadzono też mniejsze badania z udziałem dorosłym W badaniach oceniono zdolność szczepionki do pobudzenia odpowiedzi układu immunologicznego przeciwko N. meningitidis typu B, poprzez ilościową ocenę produkcji przeciwciał ochronnych, które były w stanie zabijać komórki bakterii Zapobiegają zapaleniu Szczepionki opon mózgowych przeciwko i innym chorobom pneumokokom wywoływanym przez S.pneumoniae. 1) Wielocukier otoczkowy każdego z wymienionych 23 serotypów Streptococcus pneumoniae: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F, 33F. 2) Skoniugowana (białko nośnikowe - toksoid błoniczy) 7 walentna (serotypy 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23) 3) Skoniugowana (białko nosnikowe - białko D H. influenzae, szczepy bezotoczkowe, toksoid tężcowy, toksoid błoniczy) - 10 walentna (serotypy: 1, 5, 7F, 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23) 4) Skoniugowana (białko nośnikowe toksoid błoniczy) 13 walentna (serotypy: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F). Zjadliwość pneumokoków Otoczka wielocukrowa hamuje klasyczną drogę aktywacji komplementu Łatwość kolonizacji (adhezyny, proteaza IgA) Otoczka zabezpiecza przed fagocytozą Toksycznie działająca pneumolizyna Przeciw grypie Podjednostkowa - zawiera podjednostki hemaglutyniny i neuraminidazy rozszczepiona - rozszczepione wiriony pozbawione lipidowej otoczki Wirosomalne od 6mż; otrzymywane w hodowli na zarodkach kurzych 9

10 Jaki będzie skład szczepionki przeciwko grypie w sezonie epidemicznym 2013/2014? Po raz pierwszy podano zalecenia dotyczące składu 4-walentej szczepionki przeciwko grypie, dodatkowo zawierać antygeny szczepów spokrewnionych ze szczepem wirusa grypy B/Brisbane/60/2008 (linia Victoria). Zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) szczepionki przeciwko grypie sezonowej przygotowane na sezon epidemiczny 2013/2014 powinny zawierać antygeny szczepów spokrewnionych ze szczepami: A/California/7/2009 (H1N1), A/Victoria/361/2011 (H3N2) namnażanymi w hodowli komórkowej, B/Massachusetts/2/2012 (linia Yamagata). B/Brisbane/60/2008 (linia Victoria). Antygen szczepu spokrewnionego z wirusem A/California/7/2009 (H1N1) uzyskano z wirusa pandemicznego A (H1N1) 2009 i jest to ten sam antygen, jaki zastosowano w monowalentnych szczepionkach przeciwko grypie pandemicznej A (H1N1) 2009 oraz w szczepionkach przeciwko grypie sezonowej obowiązujących w ostatnich trzech sezonach epidemicznych. Do przygotowania antygenów wirusa grypy A (H3N2) zaleca się wykorzystanie szczepu A/Texas/50/2012. W sezonie 2012/2013 krążące w populacji wirusy grypy A (H3N2) były zgodne antygenowo ze szczepami A/Victoria/361/2011 namnażanymi w hodowli komórkowej. Jednak podczas namnażania tych szczepów na zarodkach jaj kurzych dochodziło do istotnych zmian antygenowych. Szczep A/Texas/50/2012 zachowuje swoje właściwości antygenowe bez względu na to czy jest namnażany w hodowli komórkowej, czy na zarodkach jaj kurzych. 2011/2012 A/California/7/2009 (H1N1)-like virus, A/Perth/16/2009 (H3N2)-like virus B/Brisbane/60/2008-like virus. 2012/2013 A/California/7/2009 (H1N1)pdm09-like virus; A/Victoria/361/2011 (H3N2)-like virus; B/Wisconsin/1/2010-like virus (from the B/Yamagata lineage of viruses). grypa W sezonie 2012/2013 liczba zachorowań była 3x wyższa niż w roku poprzednim (prawie 3 mln zachorowań i podejrzeń zachorowań) 1,3 mln to dzieci i młodzież do 14 rż najniższy poziom wyszczepialności 2%!!! W sezonie 2012/213 nastąpił 3-krotny wzrost liczby zachorowań i podejrzeń zachorowań na grypę oraz związanych z nią hospitalizacji (zmarło 119 osób) O 16% spadł poziom wyszczepialności przeciwko grypie osiągając w Polsce poziom 3,75% Szczepienie przeciwko grypie Meta-analiza 6 randomizowanych, kontrolowanych klinicznych badań (6735 chorych) wykazała, że szczepienie przeciwko grypie powodowało 36% spadek ryzyka zdarzenia sercowo-naczyniowego 55% spadek ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych, którzy niedawno przeszli z ostry zespół wieńcowym Przewlekłe choroby Układu oddechowego *chorującym na astmę *z niewydolnością układu oddechowego *chorym na POCHP Szczepionka przeciwko rotawirusom Chroni niemowlęta i małe dzieci przed zapaleniem żołądka i jelit (biegunką i wymiotami) wywołanym zakażeniem rotawirusem. Substancje czynne zawarte w szczepionce to 5 szczepów reasortantów ludzko-bydlęcych rotawirusa: G1 2,2 X 10 6 Jedn. Infekc. G2 2,8 X 10 6 Jedn. Infekc. G3 2,2 X 10 6 Jedn. Infekc. G4 2,0 X 10 6 Jedn. Infekc. P1[8] 2,3 X 10 6 Jedn. Infekc. Szczepienie niemowląt przeciwko rotawirusom chroni również starsze dzieci i osoby dorosłe. JAMA 2013 Po wprowadzeniu szczepień przeciwko RV zmniejszyły się wskaźniki hospitalizacji dzieci w wieku 0-4 lata, 5-14, 15-24, Ponadto zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie Wg autorów zaobserwowane zmiany trendów hospitalizacji sugerują wytworzenie odporności zbiorowiskowej wskaźników hospitalizacji z powodu ostrej biegunki o nieznanej etiologii W Australii 2007 wprowadzono powszechne szczepienia przeciwko rotawirusom, Odsetek zaszczepionych dzieci 85% Przed wprowadzeniem szczepień częstość hospitalizacji z powodu biegunki RV u dzieci w 1. r.ż. 484/100 tys. Dzieci na rok Po wprowadzeniu programu szczepień odsetek zmniejszył się o 86%, a ogółem u dzieci <5 r.ż. o 71% (z 261/100 tys. /rok do 75/100tys/rok Mniejszą częstość hospitalizacji obserwowano również pozostałych grupach wiekowych <20 r. ż. Po wprowadzeniu programu szczepień stwierdzono także zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu ostrej biegunki niesklasyfikowanej jako biegunki RV u dzieci w 1. r.ż o 23%, a ogółem u dzieci <5 r.ż. O 38% Wniosek: Zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu biegunki RV Widoczny efekt odporności zbiorowiskowej Po wprowadzeniu powszechnych szczepień przeciwko rotawirusom Sezon epidemiczny 2010/2011 rozpoczął się w styczniu i trwał 19 tygodni. W porównaniu z okresem przed wykrywano wprowadzeniem istotnie programu był mniej on krótszy zakażeń o 8 tygodni, rotawirusowych a odsetek dodatnich Pediatr testów Inf w Dis szczytowym J, 2013 okresie zachorowań był o 47% mniejszy. W sezonie 2011/2012 nie spełniono kryterium początku sezonu epidemicznego, a odsetki dodatnich testów >10% odnotowano tylko w dwóch oddzielnych tygodniach (12% w tygodniu 22. i 11% w tygodniu 19.). W całym kraju całkowita liczba wykonywanych badań zmniejszyła się w sezonie 2010/2011 o 28%, a w sezonie 2011/2012 o 36%. Liczba dodatnich testów zmniejszyła się odpowiednio o 74 i 90%. Mediana odsetków testów potwierdzających zakażenie RV wyniosła odpowiednio 9 i 4%, natomiast w sezonach epidemicznych przed wprowadzeniem programu odsetek ten wynosił 26%. Liczba dodatnich testów w sezonie 2010/2011 była większa niż w sezonie 2009/2010, natomiast w sezonie 2011/2012 była najmniejsza w całym okresie realizacji programu. Stwierdzono ponadto, że w każdym z 5 sezonów w okresie realizacji programu (lata ) liczba testów potwierdzających zakażenie RV była istotnie mniejsza niż w okresie przed wprowadzeniem programu. Wniosek: Po wprowadzeniu szczepień niemowląt przeciwko RV istotnie zmniejszyła się częstość wykrywania zakażeń RV w powszechnych testach. Był to trwały trend, utrzymujący się przez 5 lat realizacji programu, co wskazuje na jego długotrwałe korzyści. MJA

11 Szczepionka przeciwko chorobom wywoływanym przez HPV 1) Szczepionka ma celu zabezpieczenie przed chorobami wywoływanymi przez wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV) typu 6, 11, 16 i 18 Substancja czynna: nie posiadające zdolności zakażania, wysoko oczyszczone białko dla każdego z typów (6, 11, 16 i 18) wirusa brodawczaka ludzkiego. Białko L1 wirusa brodawczaka ludzkiego1 typu 6 Białko L1 wirusa brodawczaka ludzkiego1 typu 11 Białko L1 wirusa brodawczaka ludzkiego1 typu 16 Białko L1 wirusa brodawczaka ludzkiego1 typu 18 wirus brodawczaka ludzkiego (ang. Human Papillomavirus) = HPV + białko L1 w postaci wirusopodobnych cząsteczek wytwarzanych w komórkach drożdży (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Szczep 1895)) w technologii rekombinowanego DNA. adsorbowane na adiuwancie amorficznego siarczanu wodorofosforanu glinu 2) białka L1 dla dwóch typów wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV, typy 16 i 18) przeznaczona do profilaktyki śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy wysokiego stopnia (CIN nieprawidłowy przedrakowy rozrost komórek stopnia 2 i 3) oraz raka szyjki macicy związanych przyczynowo z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) typu 16 i 18. W okresie realizacji szczepień przeciwko HPV istotnie zmniejszyła się częstość hospitalizacji z powodu brodawek narządów płciowych u młodych kobiet. Ali H 2013 W badaniu australijskim oceniającym wpływ programu szczepień dziewcząt i młodych kobiet przeciwko HPV porównano liczbę i wskaźniki hospitalizacji z powodu brodawek narządów płciowych przed wprowadzeniem tego programu ( ) i po jego wprowadzeniu ( ). Dane uzyskano z systemu refundacji świadczeń zdrowotnych udzielanych w prywatnych placówkach. Od 2000 do 2011 roku leczeniu szpitalnemu brodawek płciowych poddało się 6014 kobiet i 936 mężczyzn w wieku lat. U kobiet w wieku lat roczna liczba hospitalizacji w latach nie zmieniała się istotnie, natomiast w okresie realizacji programu szczepień zaobserwowano zmniejszenie liczby hospitalizacji o 85,3% oraz istotne zmniejszenie wskaźnika hospitalizacji U kobiet w wieku lat liczba hospitalizacji umiarkowanie zmniejszyła się zarówno przed realizacją, jak i w trakcie realizacji programu (24,3 vs 33%), był silniej zaznaczony już po wprowadzeniu programu. W grupie wiekowej lat nie stwierdzono istotnych zmian w liczbie i wskaźniku hospitalizacji Umiarkowane zmiany w trendach hospitalizacji zaobserwowano również u mężczyzn w wieku <35 lat. W grupie wiekowej lat liczba hospitalizacji z powodu brodawek prącia jeszcze przed wprowadzeniem programu zwiększyła się o 200%, a w grupie lat nie stwierdzano istotnych zmian. Natomiast w trakcie realizacji szczepień wartości te zmniejszyły się odpowiednio o 70,6 i 59% Wniosek - znamienne zmniejszenie wskaźników hospitalizacji z powodu brodawek płciowych u kobiet w wieku lat może wynikać z wprowadzenia programu szczepień przeciwko HPV. Mniejsza liczba hospitalizacji u mężczyzn w okresie realizacji programu sugeruje wytworzenie odporności zbiorowiskowej. Szczepionki - zalecane Przeciwko wzw typu B - podróżni, osoby z grup ryzyka: noworodki urodzone z matek-nosicielek, pracownicy służby zdrowia, homoseksualiści) przeciwko wzw typu A - tereny endemiczne: Afryka, Azja, Daleki Wschód przeciwko wściekliźnie - przed ekspozycyjne dla osób z grup ryzyka: pracownicy laboratoriów, rakarze, po ekspozycyjne dla osób pokąsanych lub zranionych i polizanych przez podejrzane zwierzę Żółta febra, dur brzuszny, cholera - podróżujący do terenów endemicznych Neisseria meningitidis typ A+C - podróżujący do terenów endemicznych (gł. Afryka, Indie) ospa wietrzna - dla osób poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu Podanie surowicy lub frakcji immunoglobulin - wprowadzenie do organizmu gotowych przeciwciał stosuje się u osób już zakażonych, u których trzeba uzyskać odporność w bardzo krótkim czasie lub u takich, u których układ immunologiczny nie jest wstanie wytworzyć przeciwciał Profilaktyka odry: u dzieci nie szczepionych, między 6 a 13 miesiącem życia eksponowanych (dom, szpital) na zakażenie wirusem odry U dzieci z przeciwwskazaniem do szczepienie U dzieci eksponowanych na zakażenie wirusem odry, z chorobą nowotworową lub poddanych leczeniu immunosupresyjnemu U dorosłych wrażliwych na zakażenie, eksponowanych na infekcje wirusem odry Podany jak najwcześniej, nie później niż do 6 dnia od daty styczności Uodpornienie bierne Profilaktyka wzw A U dzieci i młodzieży w wieku do 14 lat na terenach objętych epidemią (podać jak najwcześniej) U osób z agammaglobulinemią ze styczności z chorym Profilaktyka różyczki U kobiet wrażliwych w pierwszym trymestrze ciąży w celu prawdopodobnej ochrony płodu przed wadami wrodzonymi U osób z niedoborami odpornościowymi celem złagodzenia choroby, np..: Wzw typu B, tężec, ospa wietrzna Załącznik do Komunikatu GŁÓWNEGO INSPEKTORA SANITARNEGO z dnia 31 października 2013 r. (Dz. U. M.Z.2013,43) Program Szczepień Ochronnych na rok 2014 Program Szczepień Ochronnych na rok 2014, zwany dalej PSO, składa się z następujących części: I. Szczepienia obowiązkowe kalendarz szczepień. A. Szczepienia obowiązkowe dzieci i młodzieży według wieku. B. Szczepienia obowiązkowe osób narażonych w sposób szczególny na zakażenie. II. Szczepienia zalecane niefinansowane ze środków znajdujących się w budżecie ministra właściwego do spraw zdrowia. III. Informacje uzupełniające. Na podstawie art. 17 ust. 11 ustawy z dnia 5 grudnia 2008 r. o zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi (Dz. U. Nr 234, poz. 1570, z późn. zm. 11

12 Kalendarz szczepień 2014 wśród szczepień obowiązkowych: - wprowadzenia w grupie dzieci urodzonych przed ukończeniem 37 tygodnia ciąży lub z masą urodzeniową ciała poniżej 2500 g szczepień przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi szczepionką bezkomórkową DTPa, - wprowadzenia szczepionki bezkomórkowej DTaP w m. ż. dzieciom, które w pierwszym roku życia zamiast szczepionki pełnokomórkowej DTwP otrzymały szczepionkę bezkomórkową DTaP wśród szczepień zalecanych: - dzieciom w 14-tym roku życia oraz osobom zatrudnionym na oddziałach neonatologicznych i pediatrycznych zalecane jest szczepienie przypominające przeciw krztuścowi (tzw. szczepionką dtap) - osobom w wieku 50 lat i starszym zalecane jest szczepienie skoniugowaną 13-walentną szczepionką przeciw pneumokokom (PCV-13) Kalendarz szczepień 2014 wśród szczepień obowiązkowych: - wprowadzenia w grupie dzieci urodzonych przed ukończeniem 37 tygodnia ciąży lub z masą urodzeniową ciała poniżej 2500 g szczepień przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi szczepionką bezkomórkową DTPa, - wprowadzenia szczepionki bezkomórkowej DTaP w m. ż. dzieciom, które w pierwszym roku życia zamiast szczepionki pełnokomórkowej DTwP otrzymały szczepionkę bezkomórkową DTaP wśród szczepień zalecanych: - dzieciom w 14-tym roku życia oraz osobom zatrudnionym na oddziałach neonatologicznych i pediatrycznych zalecane jest szczepienie przypominające przeciw krztuścowi (tzw. szczepionką dtap) - osobom w wieku 50 lat i starszym zalecane jest szczepienie skoniugowaną 13-walentną szczepionką przeciw pneumokokom (PCV-13) Szczepienia w Unii Europejskiej Każde z państw członkowskich powołało odrębne grupy lub instytucje doradcze do spraw szczepień ochronnych Gremia te opracowują dla własnych rządów zalecenia, których zakres i sposób realizacji zależą od organizacji ochrony zdrowia, systemu administracji wewnętrznej i poziomu zamożności państwa. Zakres zaleceń dotyczących szczepień ochronnych uzależniony jest także od nakładów finansowych przeznaczanych na ten cel w budżetach centralnych lub regionalnych, a także od przyjętego w danym państwie sposobu refinansowania kosztów zrealizowanych świadczeń lub współfinansowania tych wydatków przez firmy ubezpieczeniowe. Sposób rekomendowania szczepionek w poszczególnych krajach także się różni. Większość krajów UE prowadzi scentralizowaną politykę w zakresie szczepień ochronnych opartą na systemie publicznej opieki zdrowotnej, finansowanej ze środków rządowych. UE nie wypracowała dotąd wspólnej polityki w zakresie szczepień ochronnych. Opracowano i wdrożono natomiast ujednolicony proces rejestracji szczepionek, zgodnie z którym dopuszczenie danego produktu do stosowania na obszarze jednego z krajów UE zwalnia producenta tej szczepionki z obowiązku przeprowadzania badań przedrejestracyjnych w pozostałych krajach Wspólnoty. 12