CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO Vancomycin Mylan, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Vancomycin Mylan, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vancomycin Mylan, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg wankomycyny (Vancomycinum) w postaci wankomycyny chlorowodorku, co odpowiada j.m. Roztwór powstały po rozpuszczeniu proszku w 10 ml wody do wstrzykiwań, zawiera 50 mg/ml wankomycyny Vancomycin Mylan, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 g wankomycyny (Vancomycinum) w postaci wankomycyny chlorowodorku, co odpowiada j.m. Roztwór powstały po rozpuszczeniu w 20 ml wody do wstrzykiwań, zawiera 50 mg/ml wankomycyny Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub białawy proszek. ph sporządzonego roztworu wynosi pomiędzy 2,8 a 4,5. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1. Wskazania do stosowania Podawanie dożylne Stosowanie lecznicze Roztwór wankomycyna do stosowania dożylnego wskazany jest w leczeniu następujących, wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie wrażliwe na wankomycynę ciężkich, mogących zagrażać życiu, zakażeń, których nie można leczyć innymi antybiotykami, lub których leczenie, innymi, mniej toksycznymi antybiotykami, takimi jak penicyliny i cefalosporyny, nie powiodło się. Aby zminimalizować ryzyko rozwoju lekooporności, stosowanie wankomycyny należy ograniczyć do tych przypadków, w których istnieją ścisłe wskazania do jej zastosowania. Wankomycynę stosuje się w leczeniu następujących ciężkich zakażeń wywołanych przez wrażliwe szczepy drobnoustrojów (patrz punkt 5.1): - zapalenie wsierdzia, - zakażenia kości (zapalenie kości i szpiku), - zapalenie płuc, - zakażenia tkanek miękkich. - bakteriemia wywołana przez gronkowce oporne na metycylinę, występująca w przebiegu zapalenia wsierdzia, zapalenia płuc lub zakażeń tkanek miękkich.

2 Zapalenie wsierdzia wywołane przez paciorkowce jelitowe, Streptococcus viridans lub S. bovis należy leczyć wankomycyną w skojarzeniu z aminoglikozydem. Stosowanie zapobiegawcze Wankomcynę można stosować w zapobieganiu zakażeniom okołooperacyjnym wywołanym przez drobnoustroje Gram-dodatnie, szczególnie w czasie zabiegów, w przebiegu których jest zwiększone ryzyko takich zakażeń, np. podczas operacji serca i naczyń, operacji w obrębie klatki piersiowej lub operacji wszczepieniem protez lub urządzeń. Wankomycynę należy stosować u pacjentów z dużym ryzykiem infekcyjnego zapalenia wsierdzia (np. z predysponującymi chorobami serca), nietolerujących beta-laktamów lub gdy potwierdzono, że zakażenie jest spowodowane przez oporny na metycylinę szczep S. aureus (MRSA). Podawanie doustne Wankomycynę można stosować doustnie w leczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficile, w przypadku ciężkiego zakażenia, nawrotu choroby lub niepowodzenia innego leczenia. UWAGA: w leczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego nie jest skuteczna wankomycyna podawana dożylnie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych Dawkowanie i sposób podawania Podawanie dożylne Zaleca się, aby stężenie roztworu nie przekraczało 5 mg/ml. Niektórym pacjentom, u których konieczne jest ograniczenie podaży płynów, można podawać roztwory o stężeniach do 10 mg/ml; stosowanie takich większych stężeń może zwiększać ryzyko zdarzeń związanych z infuzją (patrz punkt 6.6.). Infuzja powinna trwać co najmniej 60 minut. U dorosłych, jeśli stosowane są dawki powyżej 500 mg, zaleca się, aby szybkość podawania infuzji nie przekraczała 10 mg/min. Zdarzenia związane z infuzją zależą zarówno od stężenia, jak i od szybkości podawania wankomycyny. Długość leczenia zależy od ciężkości zakażenia oraz jego przebiegu klinicznego i bakteriologicznego. Pacjenci z prawidłową czynnością nerek i wątroby Dorośli i dzieci w wieku powyżej 12 lat Zalecana dobowa dawka dożylna wynosi 2000 mg (2 g) w dawkach podzielonych po 500 mg, podawanych co 6 godzin, lub po 1000 mg, podawanych co 12 godzin. W bakteryjnym zapaleniu wsierdzia ogólnie przyjęty schemat dawkowania to: albo infuzja dożylna 1000 mg wankomycyny, podawana co 12 godzin przez 4 tygodnie, stosowana albo w monoterapii, albo w skojarzeniu z innymi antybiotykami (gentamycyna z ryfampicyną, gentamycyna, streptomycyna). Zapalenie wsierdzia wywołane przez paciorkowce jelitowe leczy się przez 6 tygodni wankomycyną w skojarzeniu z aminoglikozydem zgodnie z krajowymi wytycznymi. Profilaktyka okołooperacyjna: dorośli otrzymują dożylnie 1000 mg wankomycyny (przed rozpoczęciem znieczulenia), a następnie w zależności od rodzaju i czasu trwania zabiegu chirurgicznego 12 godzin po zabiegu można podać dożylnie dawkę 1000 mg wankomycyny. Zapobiegawcze stosowanie antybiotyku powinno trwać krótko i być ograniczone do okresu okołooperacyjnego 24 godzin i trwać nie dłużej niż 48 godzin. Dzieci w wieku od 1 miesiąca do 12 lat Zalecana dawka dożylna wynosi 10 mg/kg mc., co 6 godzin lub 20 mg/kg mc., co 12 godzin. 2

3 Noworodki i niemowlęta Zalecana dawka początkowa wynosi 15 mg/kg mc., a następnie 10 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwszy tydzień życia i co 8 godzin od drugiego tygodnia do końca 1. miesiąca życia. Należy regularnie kontrolować stężenia wankomycyny w surowicy krwi (patrz poniżej). Osoby w podeszłym wieku Z powodu osłabionej z wiekiem sprawności nerek, może być konieczne zastosowanie mniejszych dawek podtrzymujących. Pacjenci otyli Może być konieczna modyfikacja dawki dobowej. Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Brak danych świadczących o konieczności zmniejszenia dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkę wankomycyny należy zmodyfikować, a poniższy nomogram można zastosować w celu ustalenia odpowiedniej dawki. Zaleca się uważne kontrolowanie stężenia wankomycyny w surowicy (patrz niżej). Klirens kreatyniny [ml/s] Dawka dobowa wankomycyny [mg] Klirens kreatyniny [ml/min] Nomogram dawkowania u dorosłych z zaburzoną czynnością nerek Jeśli wartość klirensu kreatyniny nie jest znana, można ją obliczyć na podstawie wieku pacjenta, płci oraz stężenia kreatyniny w surowicy za pomocą następującego wzoru: Mężczyźni: masa ciała [kg] wiek [lata] 72 stężenie kreatyniny w surowicy [mg/100 ml] Kobiety: 0,85 wartość obliczona na podstawie powyższego wzoru. Wartość klirensu kreatyniny należy ustalać zawsze, gdy jest to możliwe. U pacjentów z lekką i umiarkowaną niewydolnością nerek dawka początkowa wynosi co najmniej 15 mg/kg mc. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zalecane jest raczej podawanie dawki podtrzymującej pomiędzy 250 mg a 1000 mg co kilka dni, niż podawanie codzienne mniejszych dawek. 3

4 U pacjentów z bezmoczem (praktycznie brak czynności nerek) należy podać dawkę 15 mg/kg masy ciała aż do osiągnięcia stężenia terapeutycznego w surowicy krwi. Dawka podtrzymująca wynosi 1,9 mg/kg masy ciała na dobę. W celu ułatwienia procedury dorośli pacjenci z silnie ograniczoną czynnością nerek mogą zamiast dawki dobowej otrzymywać co kilka dni dawkę podtrzymującą 250 mg do 1000 mg. Pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów bez żadnej czynności nerek, poddawanych regularnej hemodializie, można także stosować następujący schemat dawkowania: dawka nasycająca 1000 mg, dawka podtrzymująca 1000 mg co 7-10 dni. Jeśli do hemodializy stosuje się błony polisulfonowe (dializa wysokoprzepływowa), skraca się okres półtrwania wankomycyny. U pacjentów regularnie hemodializowanych konieczne może być podanie dodatkowej dawki podtrzymującej. Kontrola stężeń wankomycyny w surowicy Stężenie wankomycyny w surowicy należy skontrolować drugiego dnia leczenia bezpośrednio przed podaniem następnej dawki i godzinę po infuzji dożylnej. Stężenie terapeutyczne wankomycyny w surowicy powinno wynosić od 30 do 40 mg/l (maksymalnie 50 mg/l) godzinę po zakończeniu infuzji, natomiast minimalne stężenie (bezpośrednio przed podaniem następnej dawki) pomiędzy 5 a 10 mg/l. Podawanie doustne Leczenie zapalenia jelita grubego wywołanego przez C. difficile Dorośli Zwykle stosowana dawka dobowa wynosi 0,5 g do 2 g i podaje się ją w 4 dawkach podzielonych (125 mg do 500 mg na dawkę) przez 7 do 10 dni. Dzieci Zwykle stosowana dawka dobowa wynosi 40 mg/kg mc./dobę i podaje się ją w 4 dawkach podzielonych, maksymalnie 250 mg na dawkę, przez 7 do 10 dni. Sposób podawania Wyłącznie do podawania w infuzji dożylnej, nie należy podawać domięśniowo. Wankomycynę należy parenteralnie podawać wyłącznie w powolnej infuzji dożylnej (nie szybciej niż 10 mg/min przez co najmniej 60 minut), w postaci roztworu o odpowiednim rozcieńczeniu (co najmniej 500 mg/100 ml lub co najmniej 1000 mg/200 ml). U niektórych pacjentów, u których konieczne jest ograniczenie objętości podawanych płynów, można podawać roztwór 500 mg w 50 ml lub 1000 mg w 100 ml. Jednak stosowanie bardziej stężonych roztworów może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z podawaniem leku w postaci infuzji. Sporządzony roztwór można wykorzystać również do podania doustnego. Wskazania do stosowania są inne w przypadku podawania dożylnego i podawania doustnego. Obu tych dróg podawania leku nie można stosować zamiennie. Informacje na temat sporządzania roztworu znajdują się w punkcie 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na wankomycynę. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Jeśli wystąpią ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości (np. anafilaksja), leczenie wankomycyną należy natychmiast przerwać i zastosować odpowiednie działania ratunkowe (np. leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i - jeżeli to konieczne - sztuczne oddychanie). 4

5 Szybkie wstrzyknięcie leku (np. w ciągu kilku minut) może wiązać się z ciężką hipotonią (w tym ze wstrząsem i, rzadko, z zatrzymaniem krążenia), reakcjami histaminopodobnymi, wysypką grudkowoplamistą lub wysypką rumieniowatą (zespół czerwonego człowieka lub zespół czerwonej szyi ). Wankomycynę należy podawać w infuzji w postaci rozcieńczonego roztworu (2,5 do 5,0 g/l) z szybkością nie większą niż 10 mg/min i przez czas nie krótszy niż 60 minut, aby uniknąć reakcji związanych z szybką infuzją. Przerwanie infuzji zwykle powoduje szybkie ustąpienie tych reakcji. Nefrotoksyczność. Podczas stosowania wankomycyny u pacjentów z niewydolnością nerek należy zachować ostrożność, ponieważ jeśli duże stężenie wankomycyny w surowicy występuje długotrwale, znacznie większa jest możliwość działania toksycznego. W trakcie leczenia pacjentów z niewydolnością nerek oraz pacjentów otrzymujących jednocześnie z wankomycyną inne nefrotoksyczne substancje czynne (np. aminoglikozydy), należy regularnie kontrolować czynność nerek oraz dostosować odpowiednio dawkowanie w celu minimalizacji ryzyka nefrotoksyczności (patrz punkt 4.2). Ototoksyczność. U pacjentów z wcześniejszą utratą słuchu, którzy otrzymywali wysokie dożylne dawki wankomycyny, lub u których stosowano jednocześnie terapię z inną ototoksyczną substancją czynną taką jak aminoglikozydy, odnotowywano przemijającą lub trwałą ototoksyczność. Szumy uszne mogą poprzedzać utratę słuchu. Doświadczenie z innymi antybiotykami wskazuje, że utrata słuchu może postępować pomimo zaprzestania terapii. W celu zmniejszenia ryzyka ototoksyczności, zalecana jest okresowa kontrola poziomu wankomycyny w surowicy krwi oraz okresowe badania słuchu. U niektórych pacjentów leczonych wielokrotnymi doustnymi dawkami wankomycyny z powodu czynnego rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego wywołanego przez C. difficile, notowano klinicznie istotne stężenia wankomycyny w surowicy. Dlatego u tych pacjentów właściwym postępowaniem może być kontrola stężeń w surowicy. Środki ostrożności Wankomycyna silnie podrażnia tkanki i po wstrzyknięciu domięśniowym wywołuje martwicę w miejscu podania. U pacjentów otrzymujących wankomycynę może wystąpić ból oraz zakrzepowe zapalenie żył, rzadko o ciężkim przebiegu. Częstość występowania i nasilenie zakrzepowego zapalenia żył można zminimalizować, podając produkt leczniczy powoli, w postaci rozcieńczonego roztworu (patrz punkt 6.6) oraz regularnie zmieniając miejsce podania infuzji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania wankomycyny u pacjentów z nadwrażliwością na teikoplaninę, ponieważ u pacjentów uczulonych na teikoplaninę notowano reakcje nadwrażliwości na wankomycynę (nadwrażliwość krzyżowa). Wankomycyna może nasilać indukowane znieczuleniem osłabienie czynności mięśnia sercowego. Podczas znieczulenia dawkę należy dokładnie rozcieńczyć i podawać powoli, ściśle monitorując czynność serca. Zmianę pozycji ciała należy opóźnić do czasu zakończenia infuzji i doprowadzenia do wyrównania ciśnienia ortostatycznego. U każdego pacjenta, który otrzymuje wankomycynę dożylnie, należy okresowo kontrolować parametry hematologiczne i parametry czynności nerek oraz czynność słuchu. Podczas dłuższego stosowania leku wskazana jest okresowa kontrola stężeń wankomycyny we krwi w czasie terapii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub słuchu lub w razie jednoczesnego podawania substancji ototoksycznych lub nefrotoksycznych, takich jak aminoglikozydy. W takich przypadkach należy regularnie kontrolować czynność nerek i dostosować dawkowanie do stopnia osłabienia czynności nerek. Regularne kontrolowanie słuchu jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami słuchu oraz podczas jednoczesnego stosowania leków ototoksycznych lub w przypadkach zaburzeń czynności nerek. Stosowanie u dzieci U wcześniaków i niemowląt właściwym postępowaniem może być potwierdzenie pożądanych stężeń wankomycyny w surowicy. Jednoczesne podawanie wankomycyny i leków znieczulających wiązało się z rumieniem i histaminopodobnym zaczerwieniem skóry u dzieci. Jeśli podawanie wankomycyny jest 5

6 konieczne w ramach zapobiegania zakażeniom okołooperacyjnym, zaleca się, aby leki znieczulające podawać po zakończeniu infuzji wankomycyny. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Fizjologiczne zmniejszanie się przesączania kłębuszkowego, postępujące z wiekiem, może być przyczyną zwiększonych poziomów wankomycyny w surowicy. Osoby w podeszłym wieku, są szczególnie podatne na uszkodzenia słuchu i jeżeli pacjent ma powyżej 60 lat, należy u niego okresowo kontrolować słuch. Należy unikać jednoczesnego lub następującego kolejno po sobie podawania substancji nefrotoksycznych. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki potencjalnie nefrotoksyczne lub ototoksyczne Jednoczesne lub naprzemienne stosowanie wankomycyny i innych substancji czynnych mogących działać neurotoksycznie i (lub) nefrotoksycznie, szczególnie gentamycyny, amfoterycyny B, streptomycyny, neomycyny, kanamycyny, amikacyny, tobramycyny, wiomycyny, bacytracyny, polimyksyny B, kolistyny czy cisplatyny, może nasilać nefrotoksyczność i (lub) ototoksyczność wankomycyny i w związku z tym konieczna jest staranna obserwacja pacjenta. Z uwagi na synergiczne działanie (np. z gentamycyną) w takich przypadkach maksymalną dawkę wankomycyny należy ograniczyć do 500 mg co 8 godzin. Leki znieczulające Jednoczesne podawanie wankomycyny i leków znieczulających wiązało się z rumieniem, histaminopodobnym zaczerwieniem skóry i reakcjami rzekomoanafilaktycznymi. Ryzyko takie można zmniejszyć, jeśli wankomycynę podaje się przez okres 60 minut przed indukcją znieczulenia. Leki rozkurczające mięśnie Jeśli wankomcynę podaje się podczas lub bezpośrednio po operacji, działanie (blokada nerwowo-mięśniowa) jednocześnie podawanych leków rozkurczających mięśnie (jak sukcynylocholina) może być nasilone i przedłużone. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczającego doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania wankomycyny u kobiet w ciąży. Toksykologiczne badania reprodukcji prowadzone u zwierząt nie wskazują na jakikolwiek wpływ leku na rozwój zarodka, płodu lub przebieg ciąży (patrz punkt 5.3). Wankomycyna jednak przenika przez łożysko i nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka ototoksyczności i nefrotoksyczności u zarodka i noworodka. W związku z tym wankomycynę w czasie ciąży można stosować tylko wtedy, jeśli istnieją wyraźne wskazania i po starannej ocenie stosunku ryzyka do korzyści. Karmienie piersią Wankomycyna jest wydzielana z mlekiem kobiecym i dlatego w okresie karmienia piersią można ją stosować tylko wtedy, gdy inne antybiotyki okażą się nieskuteczne. U kobiet karmiących piersią wankomycynę należy stosować ostrożnie, ze względu na możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych u dziecka (zaburzenia flory jelitowej z biegunką, kolonizacja drożdżakami i możliwość uczulenia). Biorąc pod uwagę znaczenie leku dla karmiącej matki, należy rozważyć możliwość zakończenia karmienia piersią. Płodność Brak badań dotyczących wpływu na płodność (u kobiet i mężczyzn). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wankomycyna nie ma żadnego lub ma jedynie minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 6

7 4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej reakcje niepożądane zdefiniowano za pomocą następującej konwencji MedDRA i klasyfikacji układów i narządów: bardzo częste ( 1/10), częste ( 1/100 do <1/10), niezbyt częste ( 1/1 000 do <1/100), rzadkie ( 1/ do <1/1 000), bardzo rzadkie (<1/10 000), o nieznanej częstości występowania (niemożliwej do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi są: zapalenie żył i reakcje rzekomo alergiczne związane ze zbyt szybkim dożylnym podawaniem wankomycyny. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Grupy wg częstości występowania - trombocytopenia - neutropenia, - agranulocytoza, - eozynofilia - reakcje anafilaktyczne, - reakcje nadwrażliwości Niezbyt częste - przemijająca lub trwała utrata słuchu - szumy uszne, - zawroty głowy Bardzo rzadkie - zatrzymanie krążenia Częste - obniżenie ciśnienia tętniczego, - zakrzepowe zapalenie żył - zapalenie naczyń Częste - duszność, - szorstki, wysoki świst oddechowy - nudności Bardzo rzadkie - rzekomobłoniaste zapalenie jelit po podaniu dożylnym Częste - wysypka i zapalenie błon śluzowych, - świąd skóry, - pokrzywka Bardzo rzadkie - złuszczające zapalenie skóry, - zespół Stevensa-Johnsona, - zespół Lyella, - pęcherzowe zapalenie skóry indukowane przez IgA Częste - niewydolność nerek objawiająca się przede wszystkim zwiększonym stężeniem kreatyniny lub mocznika w surowicy - śródmiąższowe zapalenie nerek, - ostra niewydolność nerek 7

8 Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Grupy wg częstości występowania Częste - zaczerwienienie górnej części ciała i twarzy, - ból i skurcz mięśni klatki piersiowej i pleców - gorączka polekowa, - dreszcze W trakcie lub tuż po zakończeniu szybkiej infuzji mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne, w tym obniżenie ciśnienia tętniczego, duszność, pokrzywka lub świąd skóry. Reakcje te ustępują, gdy podawanie leku zostanie przerwane, zwykle w czasie od 20 minut do 2 godzin od przerwania podawania leku. Ototoksyczność opisywano przede wszystkim u pacjentów otrzymujących duże dawki leku, u osób leczonych jednocześnie innymi lekami ototoksycznymi lub u osób z wcześniej występującym zaburzeniem czynności nerek lub słuchu. Po podaniu doustnym, w związku z tym, że wankomycyna może wchłanianiu się z uszkodzonego przewodu pokarmowego, nie można wykluczyć ryzyka opisanych powyżej objawów niepożądanych. 4.9 Przedawkowanie Opisywano toksyczność spowodowaną przedawkowaniem. Dawka 500 mg podana dożylnie u dziecka w wieku 2 lat doprowadziła do śmiertelnego zatrucia. Podanie dawki całkowitej 56 g w ciągu 10 dni u osoby dorosłej spowodowało niewydolność nerek. W niektórych stanach wysokiego ryzyka (np. w ciężkim zaburzeniu czynności nerek) może wystąpić duże stężenie leku w surowicy i działania oto- i nefrotoksycznego. Postępowanie po przedawkowaniu Specyficzna odtrutka nie jest znana. Konieczne jest leczenie objawowe i podtrzymywanie czynności nerek. Wankomycyna jest w niewielkim stopniu usuwana z krwi metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej. W celu zmniejszenia stężeń wankomycyny w surowicy stosuje się hemofiltrację lub hemoperfuzję z użyciem żywic polisulfonowych. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Klasyfikacja ATC Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwbakteryjne, glikopeptydowe leki przeciwbakteryjne, kod ATC: J01XA01. Mechanizm działania Wankomycyna jest antybiotykiem glikopeptydowym. Wankomycyna wywiera działanie bakteriobójcze na namnażające się bakterie, w wyniku hamowania biosyntezy ściany komórkowej poprzez tworzenie kompleksów z prekursorami peptydoglikanów. Poza tym zaburza przepuszczalność błony komórkowej bakterii i syntezę RNA. Mechanizm(y) oporności Oporność na wankomycynę może wynikać z poniższych mechanizmów Zmiana struktury docelowej. Ta postać oporności występowała w ostatnich kilku latach, szczególnie u gatunku Enterococcus faecium. Zmiana ta jest następstwem zastąpienia końcowej D-alanino-D-alaniny aminokwasowego łańcucha bocznego w prekursorze mureiny D-alanylo-D-mleczanem, czego skutkiem jest znaczne zmniejszenie powinowactwa do wankomycyny. U gronkowców zmniejszenie wrażliwości lub oporność na wankomycynę polega na nadmiernym wytwarzaniu prekursorów mureiny, które wiążą wankomycynę. 8

9 Nie ma oporności krzyżowej między wankomycyną a innymi antybiotykami, ale występuje oporność krzyżowa z innymi antybiotykami glikopeptydowymi, takimi jak teikoplanina. Wtórny rozwój oporności w czasie terapii zdarza się rzadko. W niektórych krajach obserwuje się rosnącą liczbę przypadków oporności, zwłaszcza wśród enterokoków; szczególnie niepokojące są wielooporne szczepy Enterococcus faecium. Synergizm Wankomycyna stosowana w skojarzeniu z antybiotykiem aminoglikozydowym działa synergicznie na wiele szczepów Staphylococcus aureus, nieenterokokowe paciorkowce z grupy D, enterokoki i paciorkowce zieleniące. Wankomycyna stosowana w skojarzeniu z cefalosporyną synergicznie na niektóre szczepy Staphylococcus epidermidis oporne na oksacylinę, a wankomycyna w skojarzeniu z ryfampicyną działa synergicznie na Staphylococcus epidermidis i częściowo synergicznie na niektóre szczepy Staphylococcus aureus. W związku z tym, że wankomycyna w skojarzeniu z cefalosporyną może mieć działać antagonistycznie na niektóre szczepy Staphylococcus epidermidis, a w skojarzeniu z ryfampicyną - na niektóre szczepy Staphylococcus aureus, przydatne jest wcześniejsze określenie synergizmu. Należy pobierać próbki na posiewy bakteryjne, aby wyizolować i zidentyfikować drobnoustroje wywołujące zakażenie i określić ich wrażliwość na wankomycynę. Wartości graniczne Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. minimum inhibitory concentration) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) są następujące: dla Staphylococcus spp. i Streptococcus spp.: wrażliwe 2 mg/l i oporne >2 mg/l; dla Enterococcus spp.: wrażliwe 4 mg/l i oporne >4 mg/l; a nie związane z gatunkiem: wrażliwe 2 mg/l i oporne >4 mg/l. Wrażliwość Częstość występowania nabytej oporności u poszczególnych gatunków może być różna w zależności od położenia geograficznego oraz zmienna w czasie. Z tego względu konieczne są lokalne informacje na temat oporności, szczególnie w czasie leczenia ciężkich zakażeń. Jeśli na podstawie lokalnych danych na temat oporności, przydatność leku w niektórych rodzajach zakażenia jest wątpliwa, należy skorzystać z porady eksperta. Wankomycyna ma wąski zakres działania. GATUNKI ZWYKLE WRAŻLIWE Gram-dodatnie bakterie tlenowe Staphylococcus aureus Staphylococcus koagulazo-ujemne Staphylococcus spp. Streptococcus pneumoniae Streptococcus spp. Enterococcus spp. Bakterie beztlenowe Clostridium difficile GATUNKI, WŚRÓD KTÓRYCH MOŻE WYSTĄPIĆ PROBLEM OPORNOŚCI NABYTEJ Enterococcus faecium DROBNOUSTROJE O OPORNOŚCI WRODZONEJ Bakterie Gram-ujemne, mykobakterie, grzyby 9

10 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym wankomycyna jest rozmieszczana w prawie wszystkich tkankach i przenika do płynu opłucnowego, osierdziowego, otrzewnowego i maziowego, a także do mięśnia sercowego i zastawek. Osiągane stężenia są porównywalne ze stężeniami w osoczu. Dane na temat stężeń wankomycyny w kościach (kość gąbczasta, kość zbita) są bardzo się różnią. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,43 (do 0,9) l/kg. W oponach mózgowych nieobjętych stanem zapalnym wankomycyna przenika przez barierę krew-mózg jedynie w niewielkim stopniu. Wankomycyna wiąże się z białkami osocza w 30 do 55% lub nawet więcej. Po wielokrotnym podawaniu doustnym u pacjentów leczonych z powodu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficile, notowano występowanie wankomycyny w osoczu. Wydalanie Wankomycyna jest metabolizowana jedynie w bardzo małym stopniu. Po podaniu pozajelitowym jest prawie w całości wydalana jako substancja mikrobiologicznie czynna (około 75-90% w ciągu 24 godzin), w wyniku przesączania kłębuszkowego w nerkach. Wydalanie z żółcią jest nieistotne (mniej niż 5% dawki). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania w surowicy wynosi około 4-6 (5-11) godzin, u dzieci 2,2-3 godzin. U osób z zaburzoną czynnością nerek okres półtrwania wankomycyny może się znacznie wydłużać (do 7,5 dni). Z uwagi na ototoksyczność wankomycyny, w takich przypadkach zaleca się kontrolę stężeń leku w osoczu. Średnie stężenia w osoczu po infuzji dożylnej 1000 mg wankomycyny przez 60 minut wynosiły około 63 mg/l w momencie zakończenia infuzji, około 23 mg/l po 2 godzinach i około 8 mg/l po 11 godzinach. Klirens wankomycyny z osocza wykazuje bliską korelację ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego. U osób w podeszłym wieku całkowity układowy i nerkowy klirens wankomycyny może być zmniejszony. Jak wykazują badania u pacjentów bez czynnych nerek, klirens metaboliczny wydaje się być bardzo mały. Jak dotąd nie zidentyfikowano u ludzi żadnych metabolitów wankomycyny. Jeśli wankomycynę podaje się dootrzewnowo w czasie dializy otrzewnowej, około 60% dawki osiąga krążenie ogólne w ciągu 6 godzin. Po podaniu dootrzewnowym dawki 30 mg/kg mc. stężenie w surowicy wynosi około 10 mg/l. Podczas stosowania doustnego wysoce spolaryzowana wankomycyna praktycznie się nie wchłania. Po podaniu doustnym lek w postaci czynnej występuje w kale. Dlatego jest to odpowiedni chemioterapeutyk do leczenia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego i gronkowcowego zapalenia jelita grubego. Wankomycyna łatwo przenika przez łożysko i do krwi pępowinowej. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane z konwencjonalnych badań nieklinicznych, dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego i toksyczności po podaniu wielokrotnym nie wskazują na żadne szczególne ryzyko u ludzi. Ograniczone dane na temat działania mutagennego wykazują wyniki negatywne; nie ma długoterminowych badań na zwierzętach, dotyczących działania karcinogennego. W badaniach teratogenności, w których szczury i króliki otrzymywały dawki zbliżone do dawek stosowanych u ludzki, w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m 2 pc.), nie obserwowano pośredniego ani bezpośredniego działania teratogennego. Nie ma badań na zwierzętach, dotyczących stosowania leku w okresie okołoporodowym lub pourodzeniowym ani badań dotyczących wpływu leku na płodność. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny (do ustalenia ph 2,8-4,5) 10

11 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór wankomycyny ma małe ph. Może to prowadzić do chemicznej lub fizycznej niestabilności w razie zmieszania z innymi substancjami. Z tego powodu każdy roztwór parenteralny należy przed podaniem obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych lub przebarwienia. Należy unikać mieszania z roztworami zasadowymi. Nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu po rozpuszczeniu Po rozpuszczeniu proszku w wodzie do wstrzykiwań, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu przez okres 48 godzin w temperaturze 25 C lub do 96 godzin w temperaturze między 2 a 8 C. Okres ważności roztworu po rozcieńczeniu Chemiczną i fizyczną stabilność gotowego do podania roztworu (z 0,9% chlorkiem sodu lub 5% roztworem glukozy) wykazano przez okres 48 godzin w temperaturze 25 C lub przez okres 96 godzin w temperaturze między 2 a 8 C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzony roztwór do infuzji należy wykorzystać natychmiast. Jeśli lek nie zostanie wykorzystany od razu, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Zwykle 24-godzinny okres przechowywania w temperaturze 2-8 C można wydłużyć, jeśli roztwór do infuzji przygotowano w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. Okres ważności sporządzonego roztworu do stosowania doustnego Roztwór należy wykorzystać natychmiast po sporządzeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Proszek Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Roztwór po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu Warunki przechowywania roztworu po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu II, z korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym wieczkiem z plastikową nakładką typu flip-off. Wielkości opakowań 1 fiolka, 5 fiolek, 10 fiolek, 20 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przygotowanie roztworu do infuzji Przez zastosowaniem produktu proszek należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć. Vancomycin Mylan, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji: rozpuścić zawartość 1 fiolki w 10 ml wody do wstrzykiwań. Vancomycin Mylan, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji: rozpuścić zawartość 1 fiolki w 20 ml wody do wstrzykiwań. Powstały roztwór powinien być klarowny, bezbarwny lub lekko żółtawy, bez widocznych cząstek stałych. 1 ml roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu proszku zawiera 50 mg wankomycyny. Warunki przechowywania roztworu po rozpuszczeniu, patrz punkt

12 Rozcieńczalniki odpowiednie do dalszego rozcieńczania są to: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy lub 0,9% roztwór chlorku sodu. W zależności od sposobu podawania potrzebne są różne rozcieńczenia. - Infuzja przerywana Roztwór zawierający 500 mg wankomycyny należy rozcieńczyć w co najmniej 100 ml rozpuszczalnika. Pożądaną dawkę należy podać w infuzji dożylnej z szybkością nieprzekraczającą 10 mg/min, w czasie co najmniej 60 minut. Roztwór zawierający 1 g wankomycyny należy rozcieńczyć w co najmniej 200 ml rozpuszczalnika. Pożądaną dawkę należy podać w infuzji dożylnej z szybkością nieprzekraczającą 10 mg/min, przez co najmniej 60 minut. - Infuzja ciągła Należy stosować tylko wtedy, gdy infuzja przerywana nie jest możliwa. 1 g lub 2 g wankomycyny, czyli 2 lub 4 fiolki sporządzonego roztworu, można dodać do rozpuszczalnika o takiej objętości, aby umożliwić podanie pożądanej dawki dobowej w 24-godzinnej infuzji. Warunki przechowywania roztworu po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Przed podaniem rozpuszczony i rozcieńczony roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych lub zmian zabarwienia. Do użycia nadaje się jedynie klarowny, bezbarwny lub bladożółty roztwór, bez cząstek stałych. Sporządzanie roztworu doustnego Po wstępnym rozpuszczeniu proszku w fiolce, wybraną dawkę można rozcieńczyć w 30 ml wody i podać pacjentowi do wypicia lub podać przez cewnik nosowo-żołądkowy. Usuwanie Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystany lek należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego pozostałości należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs Saint Priest Francja 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 12