Czy należy i czy można klasyfikować zespoły padaczkowe?

Transkrypt

1 CHILD NEUROLOGY NEUROLOGIA DZIECIĘCA Vol. 15/2006 Nr 30 ARTYKUŁ REDAKCYJNY/EDITORIAL Czy należy i czy można klasyfikować zespoły padaczkowe? Should we and can we classify the epileptic syndromes? Elżbieta Szczepanik Klinika Neurologii, Epileptologii i Zaburzeń Snu u Dzieci i Młodzieży Kierownik: doc dr hab. med. E. Szczepanik Instytut Matki i Dziecka w Warszawie Dyrektor: dr S. Janus Streszczenie Słowa kluczowe: padaczka, zespoły padaczkowe, Międzynarodowa Klasyfikacja Padaczek i Zespołów Padaczkowych Abstract Key words: epilepsy, epileptic syndromes, International Classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes An epileptic syndrome is a disorder characterized by a clusters of signs and symptoms commonly occuring together (ILAE 1989).According to the International Classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes(1989) and taking into account the a proposed Diagnostic Scheme for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy (2001) nowadays it is possible to recognize about 60 epileptic syndromes. Most of them occur in children and adolescents. The response to the antiepileptic treatment and prognosis for remission differ among epileptic syndromes, so the precise their classification is essential to both patient care and the scientific research. That is why syndromic classification should be tried in diagnostic work-up of each patient with epilepsy. According to data most of childhood epilepsies could be classify with using precise diagnostic criteria mostly by means of conventional methods of diagnosis. However in some patients accurate syndrome classification is not possible due to lack of universally accepted diagnostic criteria for several epileptic syndromes. The author discusses key points regarding the classification of epileptic syndromes. Zespół padaczkowy charakteryzuje się grupą współwystępujących często objawów (MLPP 1989). Uwzględniając Międzynarodową Klasyfikację Padaczek i Zespołów Padaczkowych (1989) oraz propozycję Schematu Diagnostycznego dla Osób z Napadami Padaczkowymi lub Padaczką (2001) obecnie możliwe jest rozpoznawanie około 60 zespołów padaczkowych. Większość z nich występuje u dzieci i młodzieży. Zespoły padaczkowe różnią się między sobą odpowiedzią na leczenie przeciwpadaczkowe, a także rokowaniem odnośnie remisji napadów, dlatego precyzyjna ich klasyfikacja jest istotna zarówno w odniesieniu do leczenia pojedynczego chorego, jak i dla prowadzenia badań naukowych. Z tego powodu należy podejmować próby rozpoznania syndromologicznego u każdego pacjenta z padaczką. Jak pokazują wyniki badań, u większości chorych na padaczkę możliwe jest sklasyfikowanie padaczek, często przy użyciu konwencjonalnych metod diagnostycznych. Jednakże ze względu na brak ogólnie przyjętych kryteriów diagnostycznych w niektórych zespołach padaczkowych, rozpoznanie syndromologiczne nie zawsze jest możliwe. W artykule tym autorka omawia kluczowe zagadnienia klasyfikacji zespołów padaczkowych. Ważnym osiągnięciem w rozwoju epileptologii było stworzenie Międzynarodowej Klasyfikacji Napadów Padaczkowych [1]. Umożliwiło to powstanie uniwersalnego języka, którym zaczęli posługiwać się neurolodzy i epileptolodzy w różnych krajach. Jednakże kryteria rozpoznawania padaczek według typów napadów okazały się niewystarczającą wskazówką zarówno do ustalenia rokowania, jak i wyboru leczenia. Takie same napady mogą przecież występować w wielu zespołach padaczkowych (idiopatycznych i objawowych), z kolei w pewnych zespołach padaczkowych mogą występować równolegle różne typy napadów. Vol. 15/2006, Nr 30 Stąd prace nad klasyfikacją poszły w kierunku podziału padaczek według etiologii, a następnie rodzaju zespołu padaczkowego. O ile jednak pierwszy z podziałów został dość szybko zaakceptowany, o tyle przyjęcie do wiadomości i posługiwanie się w badaniach naukowych, jak i pracy klinicznej klasyfikacją na zespoły padaczkowe z trudem torowało sobie drogę. Dokonując przeglądu dostępnego piśmiennictwa od 1989 roku, czyli od czasu opublikowania przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową (MLPP) [2] zasad klasyfikacji zespołów padaczkowych, można stwierdzić, że do niedawna w badaniach populacyjnych czy też dotyczą- 7

2 Elżbieta Szczepanik cych grup pacjentów leczonych w różnych ośrodkach ograniczano się nierzadko do tworzenia grup chorych, posługując się jedynie typem występujących u nich napadów. Przykładem mogą być badania epidemiologiczne Kramera i wsp. (1998) przeprowadzone wśród mieszkańców Tel Avivu, w których dane dotyczące wybranych zespołów padaczkowych zestawione zostały z danymi dotyczącymi typów napadów padaczkowych [3]. Wyrazem powolnego wdrażania do świadomości ogółu lekarzy podziału syndromologicznego padaczek był raport Komisji ds Epidemiologii i Prognozowania Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej (1993), który zwracał uwagę na sprzeczne i nieporównywalne niekiedy wyniki publikowanych prac [4]. Jako jedną z głównych przyczyn wymieniono niewłaściwe stosowanie się do zaleceń Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej odnośnie do klasyfikacji zespołów padaczkowych lub wręcz niestosowanie tej klasyfikacji. Należy przypomnieć, że Międzynarodowa Klasyfikacja Padaczek i Zespołów Padaczkowych (MKPiZP) z 1989 roku wyróżniła oraz opisała kryteria rozpoznawania około 40 zespołów padaczkowych [2]. Jest ona dalej obowiązująca, jakkolwiek w przeciągu 17 lat, jakie minęły od jej opublikowania, pojawiły się w piśmiennictwie opisy nowych zespołów padaczkowych, a w obrębie znanych już zespołów wyodrębnione zostały nowe ich postacie. Część tych zespołów padaczkowych została uwzględniona w propozycji Klasyfikacji Napadów Padaczkowych i Padaczek (A Proposed Diagnostic Scheme for People with Epileptic Seizures and Epilepsy) z 2001 roku [5]. Propozycja ta zawiera też wiele istotnych zmian w nazewnictwie i definicji opisanych już wcześniej padaczek oraz zespołów padaczkowych. Jakie mogą być przyczyny tak powolnego torowania drogi upowszechniania się zasad klasyfikacji padaczek na zespoły, pomimo że poza wymiarem czysto praktycznym tworzenie homogennych pod względem zespołów padaczkowych grup chorych daje podstawy do prowadzenia badań naukowych, w tym genetycznych i epidemiologicznych. Do postawienia rzetelnego i wiarygodnego rozpoznania zespołu padaczkowego niezbędne jest określenie i przyjęcie jednoznacznych kryteriów klinicznych i elektroencefalograficznych rozpoznania (kryteria włączenia) oraz grup objawów, które zdecydowanie takie rozpoznanie wykluczają (kryteria wyłączenia). Kryteria diagnostyczne sformułowane przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową (MKPiZP 1989) są obecnie już za mało dokładne i w związku z tym nie zawsze wystarczające do przeprowadzenia diagnostyki różnicowej i możliwie precyzyjnego rozpoznania syndromologicznego [2]. Można w tym upatrywać zarówno częstych błędów popełnianych przy posługiwaniu się omawianym podziałem, jak i niechęci do jego stosowania. Dobrą ilustracją niedostatków w tym zakresie jest sprawa diagnostyki różnicowej idiopatycznych padaczek uogólnionych z napadami nieświadomości. Przykładowo w definicji MLPP z 1989 roku podano, że morfologia napadów nieświadomości w młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości jest taka, jak w dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości [2]. Podobnie zdefiniowane są napady nieświadomości w młodzieńczej padaczce mioklonicznej. Tymczasem prowadzone od czasu opublikowania powyższej klasyfikacji badania, m.in. Panayiotopoulosa (1993, 1997) oraz Reutensa i wsp. (1995) wykazały, że właśnie różnice dotyczące obrazu klinicznego napadów nieświadomości, zarówno co do czasu ich trwania, jak i głębokości zaburzeń świadomości oraz morfologii wyładowań czynności bioelektrycznej mózgu w zapisie EEG, są jednym z podstawowych czynników różnicujących wymienione trzy zespoły padaczkowe [6 8]. Podany przykład dowodzi, że rozpoznawanie zespołów padaczkowych jest procesem złożonym. Do rozpoznania zespołu padaczkowego konieczne jest uzyskanie wielu informacji dotyczących zarówno wywiadu rodzinnego, jak i osobniczego chorego, w tym wieku ujawnienia się padaczki, jego stanu neurorozwojowego, określenia typu napadu (napadów) padaczkowego, obrazu czynności bioelektrycznej między- oraz śródnapadowej, a także wyników badań wizualizacyjnych mózgu (strukturalnych, czynnościowych). W wybranych przypadkach konieczne jest też wykonanie badań metabolicznych oraz molekularnych. Uzyskane na podstawie wywiadu oraz badania chorego informacje powinny być następnie odpowiednio analizowane w oparciu o znajomość charakterystyki klinicznej i elektrofizjologicznej danego zespołu padaczkowego z uwzględnieniem diagnostyki różnicowej. Niewłaściwe zaklasyfikowanie padaczki występującej u dziecka padaczki może wynikać z wielu przyczyn, m.in. z braku pełnej informacji odnośnie do anamnezy chorego, niedokładnego opisu przez świadków charakteru napadów. Warto przypomnieć, jak ważne jest zaobserwowanie zwłaszcza początku i pierwszych objawów napadów, czasu ich trwania, ocenienie poziomu świadomości w czasie napadu, obecności i charakteru objawów ponapadowych (m.in: ból głowy, sen, splątanie), a także częstotliwości ich występowania oraz identyfikacji ewentualnych czynników prowokujących. Uznając, że potrzeba właściwego określenia rodzaju napadu padaczkowego jest powszechnie akceptowana, trzeba podkreślić, że ciągle jeszcze niedocenianym i w związku z tym pomijanym czynnikiem mającym wpływ na rozpoznawanie zespołów padaczkowych jest uzyskiwanie informacji na temat obciążeń rodzinnych. Stwierdzenie w wywiadzie rodzinnym występowania 8 Neurologia Dziecięca

3 Czy należy i czy można klasyfikować zespoły padaczkowe? padaczek i/lub drgawek gorączkowych, szczególnie idiopatycznych, u krewnych chorego jest ważną informacją, ponieważ daje podstawy do uwzględnienia w diagnostyce różnicowej padaczek genetycznie uwarunkowanych. Jednakże dane dotyczące wywiadu rodzinnego nierzadko są trudne do zebrania, na co składa się kilka przyczyn. Rodzice dzieci chorych na padaczkę często nie wiedzą o występowaniu napadów u ich krewnych (np. gdy drgawki występowały u dziadków tylko w okresie ich dzieciństwa) lub też nie zostali poinformowani przez swoich rodziców, że sami w dzieciństwie chorowali na padaczkę i/lub drgawki gorączkowe, między innymi dlatego, że informacje te często są zatajane jako wstydliwe. Istotnym problemem jest wiarygodność uzyskanych przy pomocy wywiadu danych. Nawet jeśli otrzymujemy prawidłowe informację o występowaniu napadów padaczkowych czy padaczki u krewnych, to nie zawsze na podstawie tych danych można ustalić, jaki był to zespół padaczkowy (np. z powodu braku dokumentacji medycznej) lub czy to rzeczywiście była padaczka, a nie na przykład omdlenia czy tzw. zaburzenia czynnościowe. Z danych z piśmiennictwa, a także obserwacji własnych wynika, że często mamy do czynienia ze zjawiskiem nadrozpoznawania padaczki u dzieci z różnymi zaburzeniami niepadaczkowymi z powodu stwierdzanych u nich pewnych odchyleń w zapisie EEG, które są mylnie interpretowane jako padaczkokształtne. Mówi o tym praca Lerman i Kivity (1981), którzy przedstawili grupę długofalowo obserwowanych dzieci, u których błędnie rozpoznano padaczkę i stosowano przewlekle (do 13 lat) leki przeciwpadaczkowe [9]. W praktyce klinicznej równie często występuje sytuacja odwrotna, polegająca na błędnym rozpoznawaniu zaburzeń napadowych niepadaczkowych, np. parasomnii czy zaburzeń psychiatrycznych, u chorych z padaczką. Dotyczy to zwłaszcza przypadków padaczki z płata czołowego, w której ognisko iglic w EEG może być maskowane przez artefakty [10]. Jak podaje Baxter (2006) oceniając wyniki badań autorów europejskich, niewłaściwie zebrany wywiad, a także błędna interpretacja zapisu EEG powodują, że błędne sklasyfikowanie zespołu padaczkowego dotyczy aż do 26% dzieci z padaczką [11]. Badania wskazują na to, że wielu lekarzy ocenia zmiany międzynapadowe EEG jako istotne diagnostycznie, bez uwzględnienia ich ograniczeń. Idealną sytuacją, poprawiającą diagnostykę, byłaby rejestracja napadu padaczkowego przy pomocy badania video-eeg, z wykorzystaniem odpowiednich metod prowokacyjnych. W tym ostatnim zakresie też jednak istnieją różnice wynikające z niejednolitej metodologii prowadzonych badań. Komentując te informacje, warto podkreślić, że czynnikiem ułatwiającym różnicowanie zaburzeń napadowych padaczkowych i niepadaczkowych może być zarejestrowanie ich kamerą video w domu. Jest to bardzo przydatna metoda diagnostyczna w praktyce ambulatoryjnej. Epileptolodzy zgodni są co do tego, że klasyfikacja napadów padaczkowych zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej (1981) jest dużo trudniejsza u dzieci niż u dorosłych [11 13]. Składa się na to wiele przyczyn. Im młodsze jest dziecko, tym morfologia napadów u niego występujących jest mniej specyficzna, tym mniej uzyskamy od niego istotnych informacji co do objawów subiektywnych i tym trudniej dokonać u niego oceny stanu świadomości. Na przykład, jak podają Hamer i wsp. (1999) i Nordli i wsp. (2001), objawy aury są zgłaszane dopiero przez dzieci w wieku szkolnym[12, 13]. Ważnym czynnikiem, który należy uwzględnić w diagnostyce padaczek dziecięcych, jest to, że semiologia napadów u danego chorego może ulegać zmianie jako wyraz dojrzewania układu nerwowego nakładającego się na naturalny proces epileptogenezy. Najtrudniejszą i najbardziej kontrowersyjną sprawą jest klasyfikacja napadów u niemowląt. Tego typu obserwacje spowodowały, że w ostatnim czasie w piśmiennictwie pojawiły się propozycje, aby dla grupy niemowlęcej wprowadzić odrębną klasyfikację napadów padaczkowych, opartą na ocenie zachowania dziecka. Nordli Jr i wsp. (1997) oraz Douglas i wsp. (2002) zaproponowali podział napadów na następujące typy: hypomotoryczne, astatyczne lub atoniczne, kloniczne, toniczne, zwrotne, miokloniczne oraz zgięciowe [12, 14]. Zgodnie z Klasyfikacją Międzynarodową podstawowa linia podziału biegnie między napadami uogólnionymi a częściowymi. Jednakże taka klasyfikacja napadu może też niejednokrotnie stwarzać trudności. Jak wynika z badań Boylan i wsp. (2006), obecność jednego z dotychczas fundamentalnych objawów, jakim jest aura, nie wskazuje jednoznacznie na ogniskowy początek napadu [15]. W prospektywnie prowadzonych badaniach dorosłych chorych na padaczkę na podstawie odpowiednio ustrukturyzowanego wywiadu, badania video-eeg stwierdzono, że objawy aury w podobnym odsetku podawali chorzy z uogólnioną padaczką idiopatyczną i z padaczką ogniskową. Integralną częścią procesu diagnostycznego zespołów padaczkowych jest badanie EEG. Zgodnie z przyjętymi zasadami powinno ono być wykonane w czuwaniu i śnie z zastosowaniem standardowych prób aktywacyjnych: hyperwentylacji i fotostymulacji. W zależności od rodzaju podejrzewanego zespołu padaczkowego stosujemy ponadto wybrane metody aktywacji, np. badanie wrażliwości na wzorce (padaczka odruchowa fotogenna), nagłe wybudzenie chorego (padaczka miokloniczna Janza) oraz badanie video-eeg lub całodobowa rejestracja kasetowa EEG. Jak duże ma to Vol. 15/2006, Nr 30 9

4 Elżbieta Szczepanik znaczenie dla właściwego rozpoznawania, pokazuje przykład diagnostyki objawowej padaczki skroniowej za pomocą przedłużonych w czasie badań elektroencefalograficznych w czuwaniu połączonych z zapisem snu. Umożliwiły one, jak wykazał w swoich badaniach Panayiotopoulos (2002), rejestrację typowych zmian u prawie 80% chorych w porównaniu z jedynie 30% pozytywnymi wynikami uzyskanymi w czasie 30-minutowego rutynowego badania EEG w czuwaniu [16]. Ponadto trzeba podkreślić, że zapisy EEG wykonywane seryjne znamiennie zwiększają swoją wartość diagnostyczną w porównaniu z badaniami jednorazowymi. Nie można tu nie wspomnieć o nierzadko spotykanej w praktyce klinicznej nieprawidłowej sytuacji utrudniającej interpretację zapisów EEG, kiedy choremu podawane są leki przeciwpadaczkowe przed wykonaniem pierwszego zapisu EEG i tym samym przed postawieniem rozpoznania zespołu padaczkowego. W badaniach własnych dotyczyło to prawie 3% spośród 600 chorych z nowo rozpoznaną padaczką, kierowanych do naszej kliniki [17]. Dążąc zawsze do sklasyfikowania zespołu padaczkowego u konkretnego chorego zgodnie z zaleceniami Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej, warto pamiętać, że stworzona dotychczas klasyfikacja napadów padaczkowych oraz padaczek nie jest procesem ostatecznym. Odzwierciedlając obecny stan wiedzy na temat etiopatogenezy padaczki, podlega ona ciągłym zmianom w miarę rozwoju nauk biologicznych i naszego rozumienia podłoża etiopatofizjologicznego tej choroby. Wyrazem tego są opisywane w piśmiennictwie wciąż nowe zespoły padaczkowe. Niektóre z nich zostały już zaakceptowane i włączone do nowej propozycji Międzynarodowej Klasyfikacji Padaczek i Zespołów Padaczkowych, przedstawionej w roku 2001 [5]. Można tu wymienić m.in. łagodne drgawki niemowlęce, opisane po raz pierwszy przez autorów japońskich w latach dziewięćdziesiątych [18]. Od czasu ukazania się tych publikacji uległo zmianie jedno z podstawowych kryteriów rozpoznawania łagodnych padaczek częściowych, jakim był wiek zachorowania (powyżej 18 miesiąca życia, a więc poniemowlęcy) [2]. W ostatnim dziesięcioleciu zostały też zidentyfikowane zespoły padaczkowe ogniskowe o dziedziczenieniu autosomalnie dominującym. Jednym z takich zespołów jest rodzinna padaczka skroniowa (FTLE). Wyodrębnienie tego zespołu spośród ogółu padaczek skroniowych stało się możliwe dzięki badaniom rodzin, a zwłaszcza bliźniąt monozygotycznych. Pomimo genetycznego uwarunkowania dopuszcza się występowanie przypadków sporadycznych tej padaczki. Długofalowa obserwacja chorych z rozpoznaniem omawianego zespołu doprowadziła do stwierdzenia, że w obrębie FTLE wyróżnić można dwie jej postaci: przyśrodkową (mesial FTLE) i boczną (lateral FTLE), zwaną także padaczką z objawami słuchowymi (autosomal dominant partial epilepsy with auditory symptoms) [19, 20]. Kolejne badania wykazały, że w niektórych przypadkach różnicowanie pomiędzy tymi dwoma postaciami może być trudne ze względu na obecność form pośrednich w obrębie niektórych rodzin. W roku 2002 Brodtkorb i wsp. opisali u czlonków rodziny narodowości niemieckiej występowanie innego jeszcze wariantu padaczki skroniowej z dominującą formą napadów pod postacią afazji (Familial temporal lobe epilepsy with aphasic seizures) [21]. Uwzględniając zatem różne postaci kliniczne, można już obecnie mówić o spektrum rodzinnych padaczek skroniowych o dziedziczeniu autosomalnie dominującym. Rodzinna padaczka skroniowa może też posłużyć za przykład, że w niektórych zespołach padaczkowych określenie precyzyjnych kryteriów ich rozpoznawania wymaga prowadzenia dłuższej obserwacji grup chorych. Początkowo uznawano, że początek tej padaczki przypada najwcześniej na drugą dekadę życia.obecnie wiadomo już, że może ona występować również u dzieci w pierwszych latach życia. Co do diagnostyki idiopatycznych padaczek ogniskowych należy stwierdzić, że jedynym dotychczas zespołem padaczkowym posiadającym tak dobrze określony oraz charakterystyczny obraz kliniczny i elektroencefalograficzny, że rozpoznanie może być postawione na gruncie klinicznym po ujawnieniu się pierwszych napadów, jest padaczka rolandyczna. Natomiast w przypadku innych padaczek z tej grupy trudno na początku obserwacji jednoznacznie odróżnić je od padaczek skrytopochodnych. W obu rodzajach zespołów padaczkowych zarówno cechy kliniczne, jak i obraz elektroencefalograficzny mogą wykazywać podobieństwo. Przebieg choroby, odpowiedź na leki przeciwpadaczkowe również nie ułatwiają różnicowania, gdyż wśród padaczek idiopatycznych obserwuje się, choć rzadko, przypadki lekooporności, a wśród padaczek skrytopochodnych mogą znajdować się przypadki, które łatwo poddają się leczeniu. Wyodrębnienie w ostatnim czasie zespołów padaczek ogniskowych o dziedziczeniu autosomalnym dominującym (np nocnej padaczki czołowej, rodzinnej padaczki skroniowej, rodzinnej padaczki z ogniskami o różnej lokalizacji) z początkiem zachorowania zarówno u dzieci, jak i dorosłych przyczyni się z pewnością do zmian definicji stosowanych dotychczas przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową. Na przykład określenie padaczka idiopatyczna, zgodnie z zaleceniami MKPiZP (1989), odnosiło się do padaczek uwarunkowanych genetycznie z zależnym od wieku chorego (age-dependent) początkiem choroby (dziecięcym lub młodzieńczym) [2]. Wymienione zespoły padaczkowe 10 Neurologia Dziecięca

5 Czy należy i czy można klasyfikować zespoły padaczkowe? ze względu na uwarunkowanie genetyczne również są zaliczone do padaczek idiopatycznych, jakkolwiek początek ich ujawnienia nie jest ściśle powiązany z wiekiem chorego (non- age dependent). Komentując samą definicję określającą zespół padaczkowy, warto odnieść się do stosowanego przez MLPP (1989) terminu padaczka łagodna, będącego synonimem idiopatycznej padaczki dziecięcej (np.łagodna padaczka rolandyczna, łagodne rodzinne drgawki noworodkowe). Z przeglądu piśmiennictwa wynika, że część autorów nazywa padaczkę niezależnie od jej etiologii łagodną, jeśli napady występują rzadko i łatwo poddają się leczeniu. W takim rozumieniu jednak, uwzględniając efekt zastosowanej terapii, nie zawsze w przypadku padaczek idiopatycznych możemy mówić o przebiegu łagodnym, bowiem w pewnym odsetku (kilka do kilkunastu procent) przypadków liczba napadów może być duża i napady nie zawsze łatwo poddają się leczeniu.z drugiej strony wiadomo,że w przypadku nie tylko padaczek skrytopochodnych, ale także objawowych u znacznej grupy chorych uzyskuje się pełną remisję choroby. W materiale własnym np. dotyczyło to 66% dzieci z padaczką skrytopochodną oraz 53% z padaczką objawową [17]. W cytowanej pracy w grupie padaczek objawowych i skrytopochodnych z napadami o zlokalizowanym początku u ponad połowy z nich nie udało się na podstawie obrazu klinicznego i elektroencefalograficznego określić umiejscowienia ogniska padaczkowego, nawet mimo zarejestrowania w kilku przypadkach zapisu EEG śródnapadowego. Poczynione obserwacje jak również dane z piśmiennictwa wskazują na to, że pomimo licznych badań, mających na celu określenie korelacji pomiędzy umiejscowieniem ogniska padaczkowego a semiologią napadów padaczkowych, nadal, zwłaszcza w padaczkach wieku dziecięcego, istnieją w tym zakresie duże trudności. Zależy to od wielu czynników, w tym od lokalizacji ogniska padaczkorodnego, mechanizmu i dróg szerzenia pobudzenia odogniskowego, stanu zaburzeń na poziomie neurotransmiterów hamujacych i pobudzających oraz stopnia dojrzałości poszczególnych struktur mózgu i ich funkcji. Diagnostyka lokalizacyjna jest tym bardziej trudna, że jak stwierdzono, pojedyncze ognisko padaczkorodne może przejawiać się klinicznie różnym typem napadów. Stwierdzono też, że nie ma wyraźnej korelacji pomiędzy etiologią choroby i rodzajem uszkodzenia mózgu a typem napadu lub zespołu padaczkowego [22]. Dlatego ujawnienie u dziecka obecności zmian organicznych OUN lub schorzenia metabolicznego jako podłoża napadów nie zwalnia lekarza od konieczności określenia typu zespołu padaczkowego. Badanie EEG, którym najczęściej dysponujemy, jest zapis międzynapadowy, który ma ograniczoną wartość lokalizacyjną. Chorzy na padaczkę mogą mieć prawidłowe zapisy EEG międzynapadowe, a nawet śródnapadowe, dlatego brak odchyleń w zapisie EEG nie wyklucza padaczki w przypadku obecności innych objawów wskazujących na występowanie napadów (23, 24). Na przykład, jak stwierdził Panayiotopoulos (2002), u ponad połowy chorych z padaczką w przebiegu stwardnienia hipokampa w pojedynczym, o typowym czasie trwania (30 min) zapisie międzynapadowym obraz EEG mieścił się w granicach normy [16]. Jednak nawet zapis EEG wykonywany śródnapadowo rejestrowany z powierzchni czaszki nie zawsze pokazuje punkt wyjścia iglic (artefakty, ognisko zlokalizowane głęboko) [25]. Większa czułość niż badanie EEG w zakresie lokalizacji ogniska padaczkowego charakteryzuje niedostępne jeszcze w Polsce badanie przy pomocy magnetoencefalografii. Istotnym warunkiem uzyskania wyczerpującej ilości informacji o chorym niezbędnych do określenia rodzaju zespołu padaczkowego, jest dobrze zebrany wywiad przez lekarza, który posiada znajomość symptomatologii klinicznej i elektroencefalograficznej danego zespołu padaczkowego. W badaniach własnych stwierdzono, że u ponad 90% chorych z młodzieńczą padaczką miokloniczną bezpośrednim powodem zgłoszenia się do lekarza było pojawienie się napadów tonicznoklonicznych, które dołączyły się do obecnych od wielu miesięcy (lub nawet lat) napadów mioklonicznych w obrębie kończyn górnych [17]. Mioklonie traktowane były jako tiki lub niezręczność dziecka, a nie jako napady padaczkowe. Żadne z dzieci, które zgłosiły się do neurologa w związku z wystąpieniem napadów uogólnionych nie zostało zapytane o występowanie u niego mioklonii. Ten rozpowszechniony błąd w zbieraniu wywiadu powoduje, że młodzieńcza padaczka miokloniczna, choć jest jedną z częstych (dotyczy około 5 10% populacji chorych na padaczkę), rozpoznawana jest stosunkowo rzadko. Postawienie właściwej diagnozy może dodatkowo utrudniać fakt, że mioklonie bywają przez chorych interpretowane jako np. uczucie dreszczy lub drętwienia. Ponadto niekiedy mioklonie są asymetryczne, co łącznie z możliwością obecności zmian zlokalizowanych lub asymetrii w zapisie EEG prowadzi w niektórych przypadkach do mylnego rozpoznania padaczki częściowej. Do niedawna bowiem warunkiem rozpoznawania JME oraz pozostałych zespołów idiopatycznych padaczek uogólnionych była w zapisie EEG całkowita symetria zmian napadowych w obu półkulach. Doświadczenia zebrane w czasie długoletnich i wieloośrodkowych badań chorych na padaczkę spowodowały, że ogólnie zaakceptowane kryteria rozpoznawania JME i niektórych innych zespołów padaczkowych uległy weryfikacji i z biegiem czasu dopuszczono możliwość odstępstw od zdefiniowanego Vol. 15/2006, Nr 30 11

6 Elżbieta Szczepanik wcześniej klasycznego obrazu kliniczno-elektroencefalograficznego. Sprawa jest o tyle istotna, że według ocen wielu autorów błędna interpretacja zapisu EEG, sugerująca obecność padaczki ogniskowej, prowadzi do opóźnienia rozpoznania JME u 20 75% chorych [26]. Warto zatem przyjąć zasadę, żeby u dziecka w wieku szkolnym zgłaszającego się po pierwszym napadzie toniczno-klonicznym rozpoczynać od przeprowadzenia diagnostyki w kierunku mioklonicznej padaczki młodzieńczej. Istotnym problemem przy rozpoznawaniu zespołów padaczkowych jest fakt, że wszystkie objawy nie zawsze ujawniają się od początku choroby. Jako przykład posłużyć może omawiana grupa idiopatycznych padaczek uogólnionych. Jeżeli w młodzieńczej padaczce mioklonicznej jako pierwszy typ napadów wystąpią napady uogólnione toniczno-kloniczne w godzinach rannych, to do momentu ujawnienia mioklonii nie dysponujemy klinicznymi markerami umożliwiającymi przeprowadzenie jednoznacznego różnicowania pomiędzy młodzieńczą padaczką miokloniczną a padaczką z napadami uogólnionymi toniczno-klonicznymi okresu budzenia. Rozpoznanie może być jeszcze trudniejsze i odroczone w czasie, jeżeli chory otrzyma leczenie przeciwpadaczkowe, które zapobiegnie ujawnieniu się mioklonii. W przypadkach takich dopiero dalsza obserwacja i ewentualna próba wycofania leczenia może dać ostateczną odpowiedź co do charakteru zespołu padaczkowego. Obraz i przebieg postępujących padaczek mioklonicznych może być kolejnym przykładem, że postawienie właściwego rozpoznania nie zawsze możliwe jest na początku choroby. Nierzadko dopiero śledzenie ewolucji choroby w czasie (ocena częstości napadów, ewentualne dołączanie się napadów o innej morfologii, okresowe badanie poziomu rozwoju intelektualnego chorego, stanu neurologicznego, powtarzanie badań wizualizacyjnych, seryjne wykonywanie zapisów EEG, badania metaboliczne) prowadzi do właściwej klasyfikacji zespołu padaczkowego. Do nowego podejścia do problemu klasyfikacji zespołów padaczkowych w ostatnim czasie przyczyniły się badania molekularne wykazujące istotny związek pomiędzy występowaniem niektórych zespołów padaczkowych a określonymi regionami ludzkiego genomu. Badania te, prowadzące do wykrycia defektu genetycznego leżącego u podłoża znanych i dobrze określonych pod względem kliniczno-elektroencefalograficznym padaczek, zaowocowały także wyodrębnieniem nowych, nieopisywanych uprzednio zespołów padaczkowych. Jak wynika z badań genetycznych ostatniej dekady, prawie wszystkie dotychczas zidentyfikowane geny, których mutacje leżą u podłoża zespołów padaczkowych ogniskowych o dziedziczeniu autosomalnie dominującym, kodują kanały jonowe. Jednakże możliwość weryfikacji molekularnej rozpoznanych na gruncie klinicznym zespołów padaczkowych nie jest sprawą prostą. Powodem jest tu m.in. występowanie tzw. zjawiska heterogenności locus genowego, a także zjawiska zmiennej ekspresji genu. Heterogenność loci genowego oznacza, że u podłoża dobrze określonego pod względem klinicznym i elektroencefalograficznym zespołu padaczkowego w poszczególnych rodzinach chorych na daną na padaczkę leżą mutacje dotyczące różnych genów [27]. Wykazano ponadto, że w grupie idiopatycznych uogólnionych padaczek mutacje tego samego genu mogą leżeć u podłoża różnych fenotypowo napadów i zespołów padaczkowych występujących u członków jednej rodziny (zjawisko zmiennej ekspresji genu). Zaobserwowano nawet przypadki ujawniania się u tego samego osobnika w różnym okresie życia różnych zespołów padaczkowych [28]. Uważa się, że taka zmienność obrazu klinicznego może być wynikiem modyfikacji ekspresji genowej przez inne jeszcze czynniki o charakterze genetycznym i/lub środowiskowym. Wyniki badań molekularnych przemawiają także za tym, że ta sama mutacja może wywierać zależny od wieku dziecka i dojrzałości jego układu nerwowego wpływ na różne układy sieci neuronalnych, powodując ujawnienie się różnych fenotypowo zespołów padaczkowych. Wśród idiopatycznych padaczek uogólnionych ważne miejsce zajmują padaczki odruchowe. Wobec stałego zwiększania się w otoczeniu współczesnego dziecka różnych źródeł fotogennych dobra znajomość symptomatologii tych zespołów nabiera coraz większego znaczenia, zwłaszcza wobec tego, że nie zawsze wymagają one farmakoterapii. Rozpoznawanie zespołów padaczek odruchowych nie jest trudne pod warunkiem prawidłowo zebranego wywiadu i właściwie wykonanego i zinterpretowanego badania EEG. Jednak trzeba pamiętać, że nie zawsze wykrywa je proste badanie z wykorzystaniem fotostymulacji. Czasami konieczne jest badanie za pomocą tzw. wzorców, a niekiedy nawet zainscenizowanie badania w warunkach odpowiadających sytuacjom naturalnym (np. wyświetlenie tych sekwencji filmu czy gry telewizyjnej, podczas oglądania której wystąpił napad). W MKPiZP (1989) w grupie 3.2 znajdują się tzw. padaczki nieokreślone co do charakteru uogólnionego bądź ogniskowego (undetermined epilepsies without unequivocal generalized or focal seizures) [2]. Są to padaczki z napadami niesklasyfikowanymi, czyli takimi, których nie umiemy na podstawie wywiadu oraz cech klinicznych i elektroecefalograficznych zakwalifikować do napadów o zlokalizowanym początku i/ lub pierwotnie uogólnionych. Pod względem etiologii znajdować się mogą w tej grupie zarówno przypadki padaczki objawowej, skrytopochodnej, jak i być może idiopatycznej. Jak się wydaje, do powstania tej grupy 12 Neurologia Dziecięca

7 Czy należy i czy można klasyfikować zespoły padaczkowe? przyczyniają się: brak dokładnego wywiadu, niemożność zaobserwowania napadu w czasie hospitalizacji dziecka oraz niejednoznaczny charakter zapisu EEG. Poprawa diagnostyki prawdopodobnie mogłaby spowodować zmniejszenie liczby tych nie do końca określonych padaczek. Doświadczenia własne, a także spotykane w piśmiennictwie przykłady także dowodzą, że granica między rozpoznaniem padaczki objawowej i skrytopochodnej jest często uwarunkowana dostępnością badającego do bardziej specjalistycznych metod diagnostycznych. Trzeba jednak pamiętać, że dostępne badania neuroobrazujące strukturę mózgu nie zawsze ujawniają istniejące ogniska, na przykład dysplazji korowej. Chugani i wsp. (1990) przedstawił przypadek dziecka z zespołem Westa, u którego przy prawidłowym obrazie MR w badaniu PET wykazano ognisko hypometabolizmu [29]. U dziecka tego śródoperacyjnie ujawniono obecność dysplazji korowej. Przedstawione trudności i związana z tym możliwość popełnienia błędów diagnostycznych nie powinna być powodem rezygnacji z klasyfikowania zespołów padaczkowych u dzieci. Rozpoznanie określonego zespołu padaczkowego u danego chorego daje podstawy do precyzyjnego określenia rokowania. Umożliwia np. ocenę ryzyka nawrotu napadów w trakcie lub po odstawieniu leków przeciwpadaczkowych. Jak wynika z badań, ryzyko nawrotu jest równe zeru w przypadku łagodnej padaczki rolandycznej, około 12% wynosi w dziecięcej padaczce z napadami nieświadomośći, około 30% dla objawowej padaczce ogniskowej, a 90% przy młodzieńczej padaczce mioklonicznej [24]. Uwzględniając przebieg schorzenia oraz rokowanie w padaczce dziecięcej, Guerrini (2006) zaproponował podział zespołów padaczkowych na cztery grupy [24]. W pierwszej grupie znajdują się padaczki łagodne, w tym łagodna padaczka rolandyczna, w których remisja występuje w ciągu kilku miesięcy kilku lat i w której można nie stosować leczenia. Druga grupa to padaczki łatwo poddające się leczeniu (pharmacosensitive epilepsies). Przykładem takiego zespołu jest dziecięca padaczka z napadami nieświadomości, w której po kilku latach wystepuje spontaniczna remisja. Trzecia grupa to padaczki farmakozależne (pharmacodependent epilepsies), w których napady poddają się leczeniu, ale nie występuje spontaniczna remisja, leczenie trwa całe zycie, próby odstawienia leczenia prowadzą do nawrotu napadów. Do tej grupy należy JME oraz wiele objawowych padaczek ogniskowych Czwarta grupa padaczek to padaczki lekooporne o złym rokowaniu, które dotyczą około 20% chorych. Rozważając, że w przyszłości rozpoznawanie wielu zespołów padaczkowych będzie weryfikowane przy użyciu metod molekularnych, to w praktyce klinicznej przy ich wyodrębnianiu nadal będziemy się opierać na kliniczno-elektroencefalograficznych zasadach rozpoznawania. Ustalenie algorytmu postępowania u dzieci i młodzieży, u których podejrzewamy padaczkę*, powinno polegać na identyfikacji czy rzeczywiście mamy do czynienia z napadami padaczkowymi, jaki jest charakter napadów zgodnie z ich Klasyfikacją Międzynarodową, następnie na ustaleniu etiologii padaczki, a w końcu rozważeniu rodzaju zespołu padaczkowego. Wobec uznanej już zmienności obrazu klinicznego nawet w obrębie jednego zespołu padaczkowego, a także pewnej ewolucji poglądów na temat kryteriów rozpoznawania, ostateczne rozpoznanie zespołu nie zawsze jest możliwe na początku obserwacji chorego, szczególnie jeśli napady rozpoczynają się w pierwszych latach życia dziecka. Niekiedy wymagana jest obserwacja w czasie. Dążenie do rozpoznania u każdego chorego rodzaju zespołu padaczkowego jest niepodważalnym wymogiem współczesnej epileptologii. Dane z piśmiennictwa i wyniki badań własnych pozwalają na stwierdzenie, że przy zastosowaniu w większości przypadków konwencjonalnych i ogólnodostępnych metod diagnostycznych postawienie rozpoznania syndromologicznego jest możliwe u znacznej większości, bo prawie 80% chorych [17, 30 32]. * W 2005 roku została opracowana i zalecona do stosowania przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową oraz Międzynarodowe Biuro ds. Padaczki (International Bureau for Epilepsy IBE) nowa definicja padaczki [23]. Zgodnie z tą definicją pojęcie padaczki obejmuje nie tylko zaburzenie funkcji mózgu charakteryzujące się trwałą propozycją do generowania napadów padaczkowych, ale także neurobiologiczne, psychologiczne i społeczne skutki tego schorzenia. Obecnie wymagane jest wystąpienie co najmniej jednego napadu padaczkowego, jeśli istnieją przesłanki, że istnieje prawdopodobieństwo kolejnych napadów. Jak wynika z licznych doniesień, około 30% chorych z padaczką rolandyczną oraz zespołem Panayiotopolusa ma pojedyncze napady. Takie przypadki, zgodnie z wcześniejszą definicją padaczki (MLPP 1989, 2001), nie powinny być sklasyfikowane jako ta choroba. Ponadto nowa definicja nie zawiera już wymogu, że napad (napady) jest nieprowokowany. Pismiennictwo [1] Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy: Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia, 1981:22, [2] Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia, 1989:30, [3] Kramer V., Nero Y., Neufeld M.Y. et al.: Epidemiology of Epilepsy in Childhood. A Cohort of 440 Consecutive Patients. Pediatr. Neurol., 1998:18, Vol. 15/2006, Nr 30 13

8 Elżbieta Szczepanik [4] Guidelines for Epidemiologic Studies on Epilepsy. Commission on Epidemiology and Prognosis International League Against Epilepsy. Epilepsia, 1993:34(4), [5] Engel J. Jr: ILAE Commission Report. A Proposed Diagnostic Scheme for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia, 2001:42(6), [6] Panayiotopoulos C.P., Obeid T., Waheed G.: Differentiation of typical absence seizures in epileptic syndromes. Brain, 1989:112, [7] Panayiotopoulos C.P.: Absence epilepsies. In: Epilepsy: A Comprehensive Textbook. ed by J. Engel Jr, T.A. Pedley (ed) Lippincott Raven Publishers, Philadelphia 1997, [8] Reutens D.C., Berkovic S.F.: Idiopathic generalized epilepsy of adolescence: are the syndromes clinically distinct? Neurology, 1995:45, [9] Lerman P., Kivity-Ephraim S.: Focal epileptic discharges in children non suffering from clinical epilepsy: etiology, clinical significance and management. Epilepsia, 1981:12, [10] Montagna P., Sforza E., Tinuper P. et al.: Paroxysmal arousals during sleep. Neurology, 1990:40, [11] Baxter P.: Diagnosing epilepsy. Dev. Med. Child Neurol., 2006:48(5), 323. [12] Nordli D.R. Jr, Bazil C.W., Scheuer M.L. et al.: Recognition and Classification of Seizures in Infants. Epilepsia, 1997:38(5), [13] Hamer H.M., Wyllie E., Luders H.O. et al.: Symptomatology of epileptic seizures in the first three years of life. Epilepsia, 1999:40(7), [14] Douglas R., Nordli D.R. Jr.: Diagnostic Difficulty in Infants and Children. J. Child Neurol., 2002:17, S [15] Boylan L.S., Labovitz D.L., Jaccson R.N. et al.: Auras are frequent in idiopathic generalized epilepsy. Neurology, 2006:67, [16] Panayiotopoulos C.P.: Symptomatic and probably symptomatic focal epilepsies. In: A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Ed by C.P Panayiotopoulos Bladon Medical Publishing. Oxfordshire, UK [17] Szczepanik E.: Możliwość rozpoznawania zespołów padaczkowych oraz ocena częstości ich występowania u dzieci i młodzieży chorych na padaczkę. Rozprawa habilitacyjna. Neurol. Dziec., 2003:12 (supl.), [18] Szczepanik E., Pakszys M.: Łagodne częściowe padaczki niemowląt. Neurol. Dziec., 2002:11(21), [19] Picard S.F., Balac S., Kahane P. et al.: Dominant partial epilepsies: a clinical electrophysiological and genetic study of 19 European families. Brain, 2000:123, [20] Ottman R., Risch N., Hauser W.A. et al.: Localization of a gene for partial epilepsy to chromosome 10q. Nat. Genet., 1995:10, [21] Brodtkorb E., Gu W., Nakken K.O. et al.: Familial Temporal Lobe Epilepsy with Aphasic Seizures and Linkage to Chromosome 10q22-q24. Epilepsia, 2002:43(3), [22] Amstrong D.D., Mizrahi E.M.: Pathologic Basis of the Symptomatic Epilepsies in Childhood. J. Child Neurol., 1998:13(8), [23] Fisher R.S., van Emde Boas W., Blume W. et al.: Epileptic Seizures and Epilepsy: Definition Proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia, 2005:46(4), [24] Guerrini R.: Epilepsy in children. The Lancet, 2006:367, 9509, 499. [25] Robaszewska W.: Ograniczenia badań EEG w diagnostyce padaczki u dzieci. Neurol. Dziec., 1999:8(16), [26] Lancman M.E. et al.: Clinical and EEG asymmetries in Juvenile Myoclonic Epilepsy. Epilepsia, 1994:35(2), [27] ILAE Genetics Commission Conference Report: Molecular Analysis of Complex Genetic Epilepsies. Epilepsia, 2002:43(10), [28] Szczepanik E., Hoffman-Zacharska D., Antczak-Marach D., Terczyńska I.: Benign myoclonic epilepsy of infancy followed by juvenile myoclonic epilepsy. Neurol. Dziec., 2005:14(28), [29] Chugani H.T., Shield W.D., Shewmon D.A. et al.: Infantile spasm: I: PET identifies focal cortical dysgenesis in crytogenic cases for surgical treatment. Ann. Neurol., 1990:27, [30] Shah K.N., Rajadhyaksha S.B., Shah V.S. et al.: Experience with the International League Against Epilepsy Classifications of Epileptic Seizures (1981) and Epilepsies and Epileptic Syndrome (1989) in Epileptic Children in a Developing Country. Epilepsia, 1992:33(6), [31] Oka E., Ishida S., Ohtsuka Y. et al.: Neuroepidemiological Study of Childhood Epilepsy by Application of International Classification of Epilepsies and Epileptic Syndrome ILAE, Epilepsia, 1995:36(7), [32] Sillanpää M., Jalava M., Shinnar S.: Epilepsy Syndromes in Patients with Childhood-Onset Seizures in Finland. Pediatr. Neurol., 1999:21, Adres do korespondencji: Elżbieta Szczepanik Klinika Neurologii, Epileptologii i Zaburzeń Snu u Dzieci i Młodzieży IMD ul. Kasprzaka 17a Warszawa 14 Neurologia Dziecięca