Zapalenie przyzębia a komplikacje okołoporodowe

Transkrypt

1 GinPolMedProject 3 (49) 2018: ARTYKUŁ POGLĄDOWY Zapalenie przyzębia a komplikacje okołoporodowe Renata Górska (ABCDF), Jan Kowalski (ABCDEF), Maciej Nowak (ABCDF) Zakład Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego STRESZCZENIE WKŁAD AUTORÓW: (A) Projekt badania (B) Zbieranie Danych (C) Analiza Statystyczna (D) Interpretacja Danych (E) Przygotowanie Rękopisu (F) Gromadzenie Piśmiennictwa (G) Gromadzenie Funduszy W pracy przedstawiono obecny stan wiedzy na temat mechanizmów łączących przewlekłe zapalenie przyzębia ze zdarzeniami niepożądanymi w trakcie ciąży, w szczególności przedwczesnym porodem o niskiej wadze urodzeniowej. Słowa kluczowe: zapalenie przyzębia; ciąża; poród przedwczesny Adres do korespondencji: Jan Kowalski Zakład Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia WUM ul. Miodowa 18, Warszawa Tel.: ; jkowalski@wum.edu.pl Liczba słów: 2090 Tabele: 1 Ryciny: 0 Piśmiennictwo: 26 Received: Accepted: Published: WSTĘP Wpływ zapalenia przyzębia na zdrowie ogólne człowieka jest przedmiotem wielu badań naukowych. Pomimo, że nie można stwierdzić jednoznacznie, iż bezpośredni związek istnieje, to niezwykle ważne jest postrzeganie wszystkich obecnych stanów zapalnych w jamie ustnej, jako potencjalne ryzyko wpływu na zdrowie ogólne, w tym na poród przedwczesny (preterm birth PTB) i małą wagę urodzeniową (low birth weight LBW) oraz stan przedrzucawkowy. Periodontopatie należą do najczęściej występujących stanów zapalnych u ludzi i podobnie jak cukrzyca są obecnie zaliczane do chorób społecznych. Przeprowadzone badania epidemiologiczne wskazują, że w grupie dorosłych Polaków w wieku lat zaledwie 1% pacjentów nie posiada objawów periodontologicznych, a u ponad 16% osób jest rozpoznawane zaawansowane zapalenie przyzębia [1]. Obserwowana dramatyczna sytuacja epidemiologiczna pogarsza się jeszcze bardziej wraz z wiekiem populacji. Zdecydowana większość chorób przyzębia jest zaliczana do bakteryjnych stanów zapalnych obejmujących początkowo tkanki dziąsła. W wyniku zaistnienia sprzyjających warunków miejscowych i ogólnych dochodzi do naruszenia bariery przyczepu łącznotkankowego i rozpoczęcia migracji dowierzchołkowej biofilmu, której towarzyszy niszczenie tkanek otaczających ząb. Infekcja ta wywołuje nasiloną reakcję zapalną organizmu, w trakcie której nieswoista komponenta odpowiedzi immunologicznej amplifikuje proces destrukcji tkanki łącznej i kości. Efektem jest złożony przewlekły stan zakaźno-zapalny, który może trwać latami. Początkowe objawy są typowe dla zapaleń dziąseł, zalicza się do nich: pojawienie się kieszeni dziąsłowych, krwawienie z dziąseł, ich zaczerwienienie, obrzęk, rozpulchnienie i nieprzyjemny zapach z ust. Kolejne objawy, które mogą się pojawić są typowe dla zapaleń przyzębia czyli: obecność kieszeni przyzębnych, wydłużenie koron klinicznych zębów, przemieszczanie się zębów, ich rozchwianie, a ostatecznie utrata. 37

2 GinPolMedProject 3 (49) 2018: Od ponad 20. lat w centrum zainteresowania periodontologów jest wpływ zapalenia przyzębia na stan ogólny pacjenta. Szacuje się, że w zaawanasowanym zapaleniu przyzębia powierzchnia tkanki objęta zakażeniem i stanem zapalnym wynosi od 8 do 20 cm2 [2]. W związku z krwawieniem, jakie towarzyszy każdemu urazowi mechanicznemu tkanek (np. przy szczotkowaniu zębów lub jedzeniu twardych pokarmów), u pacjentów tych występuje niemal ciągła bakteriemia, której towarzyszą podwyższone miana czynników immunokompetentnych w krwiobiegu. Bakterie uczestniczące w procesie zapalnym tkanek otaczających ząb aktywują układ immunologiczny organizmu chorych, co objawia się przede wszystkim wzrostem stężenia mediatorów zapalnych, takich jak IL-1, IL- 6 i TNF-α, CRP. Wspołczesne piśmiennictwo wskazuje, że aktywacja ta może mieć czynny udział lub stanowić czynnik ryzyka dla choroby miażdżycowej, udaru mózgu, chorób sercowo-naczyniowych, przedwczesnych porodów, niskiej wagi urodzeniowej dzieci, chorób nowotworowych, astmy, i cukrzycy [3]. CEL PRACY Celem pracy jest przedstawienie aktualnych wyników badań na temat powiązań pomiędzy chorobami przyzębia a niepożądanymi skutkami ciąży (Adverse Pregnancy Outcomes, APOs), ze szczególnym uwzględnieniem wpływu leczenia periodontopatii oraz podania wytycznych dotyczących leczenia periodontologicznego kobiet w ciąży. CHOROBY PRZYZĘBIA A NIEPO- ŻĄDANE SKUTKI CIĄŻY PRZEGLĄD PIŚMIENNICTWA Związek między zapaleniem przyzębia a powikłaniami ciążowymi badany był już w połowie lat 90. Pionierską i przełomową pracą było badanie przeprowadzone przez zespół prof. Stevena Offenbachera na 124. kobietach ciężarnych. Wykazano, że u 93. ciężarnych, u których doszło do przedwczesnego porodu o niskiej wadze urodzeniowej (co definiowano jako poród przed 37. tygodniem ciąży, z wagą dziecka poniżej 2500 gram) stan przyzębia był znamiennie gorszy niż u osób, u których ciąża przebiegła prawidłowo. Przeprowadzona analiza logistycznej regresji i uwzględnienie pozostałych czynników ryzyka pozwoliło skalkulować iloraz szans wystąpienia porodu przedwczesnego o niskiej wadze urodzeniowej (preterm low birth weight, PLBW) u kobiet z zapaleniem przyzębia na wartość 7.9 [4]. Tak istotna konkluzja, sugerująca bardzo silny związek między dwoma stanami chorobowymi, stała się bodźcem dla licznych opracowań naukowych. Metaanaliza przeprowadzona przez Vergnesa i Sixou wykazała, że ryzyko porodu przedwczesnego wzrasta prawie trzykrotnie u kobiet w ciąży z zapaleniem przyzębia [5]. Podobne badania na temat wpływu leczenia periodontologicznego redukującego w znacznym stopniu proces zapalny tkanek przyzębia, wykazały także pozytywny wpływ na redukcję liczby porodów przedwczesnych w badanych grupach [6,7]. Jednak nie wszystkie badania przynoszą podobne wyniki. Wobec rozbieżności niemal pewne jest, że jeżeli istnieje związek przyczynowo-skutkowy między zapaleniem przyzębia a PLBW, to jedno lub kilka z poniżej wymienionych zjawisk faktycznie zachodzi: oddziaływanie pomiędzy oboma stanami chorobowymi jest nikłe; powiązanie ogranicza się do konkretnych podtypów jednostek chorobowych; w związek pomiędzy oboma schorzeniami wikłają się zmienne osobnicze i środowiskowe, które należy dodatkowo uwzględnić. Zarówno choroba przyzębia, jak i PLBW są stanami, w których zaistnieniu odgrywają rolę liczne czynniki ryzyka. W tabeli 1 przedstawiono w dwóch kolumnach porównanie tych czynników, scalając te, które są wspólne dla obu jednostek chorobowych. Jak wynika z danych przedstawionych w tabeli, bardzo dużo środowiskowych czynników ryzyka jest wspólnych dla obu stanów chorobowych (tab.1). Może to być przyczyną wzmiankowanych rozbieżności w badaniach epidemiologicznych, gdyż współobecność dwóch stanów chorobowych niekoniecznie musi świadczyć o występującym między nimi związku przyczynowo-skutkowym. Ponadto projekty naukowe mające na celu wykazanie takiego związku muszą uwzględniać wpływ wymienionych czynników podczas rekrutacji grupy badanej, co znacznie utrudnia ten proces. Należy dodać, że kolejność czynników wymienionych w tabeli jest umowna. Za najpoważniejszy spośród wymienionych czynnik ryzyka choroby przyzębia uważa się palenie [8], ginekolodzy za najważniejszy element wpływający na prawdopodobieństwo porodu przedwczesnego uznają epizod PLBW w przeszłości [9]. 38

3 R. Górska et al. Zapalenie przyzębia a komplikacje okołoporodowe Warsztaty naukowe przeprowadzone wspólnie dla dwóch największych organizacji periodontologicznych na świecie: Europejskiej Federacji Periodontologii i Amerykańskiej Akademii Periodontologii, które odbyły się w 2012 roku w Segowii w Hiszpanii, poświęcone były w całości zagadnieniu periomedycyny. Jeden z zespołów roboczych opracował raport dotyczący związku przyzębia ze zdarzeniami niepożądanymi w czasie ciąży [10]. Jedną z konkluzji raportu była identyfikacja dwóch możliwych mechanizmów wpływu choroby przyzębia na niepożądane efekty ciąży. Jeden bezpośredni, w którym periopatogeny docierają do łożyska, oraz pośredni, w którym uczestniczą mediatory zapalne [10]. W mechanizmie bezpośrednim bakterie wnikają w tkanki przyzębia bądź uszkadzając nabłonek wewnętrzny, bądź przez nabłonek łączący, skąd krwiobiegiem docierają do jednostki łożyskowo-płodowej. Pionierskie badania nad tym zagadnieniem prowadził zespół prof. Offenbachera w 1994 roku. Stały się one przesłanką dla cytowanego już wcześniej doniesienia. W serii badań przeprowadzonych u ciężarnych samic chomika wykazali oni zależne od dawki zniekształcenie bądź resorpcję płodu po dożylnym podaniu w 8. dniu ciąży lipopolisacharydu Escherichia coli lub Porphyromonas gingivalis [11]. W drugim badaniu autorzy wstrzykiwali żywe lub martwe bakterie Porphyromonas gingivalis podskórnie we wcześniej przygotowane łoże, a oprócz wpływu na przeżywalność płodu oceniali również poziom wytworzonych reaktywnie mediatorów zapalnych prostaglandyny E2 (PGE2) i czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α), oraz ich powiazania z zdarzeniami niepożądanymi w czasie ciąży. Stwierdzili znamienne podwyższenie mian badanych cytokin, a także korelację pomiędzy ich stężeniem we krwi a przeżywalnością płodu i jego wagą urodzeniową [12]. Han i wsp. po wstrzyknięciu dożylnym Fusobacterium nucleatum obserwował u ciężarnych myszy naciekanie przez bakterie śródbłonka naczyniowego, a także zwiększoną częstość porodów przedwczesnych i poronień [13]. W kolejnym badaniu wykazano, że przewlekła ekspozycja ciężarnej samicy królika na Porphyromonas ginigvalis skutkuje wnikaniem bakterii do łożyska i ekspozycją płodu [14]. Pierwsze badania u kobiet ciężarnych nad potencjalną obecnością bakterii z tkanek przyzębia w łożysku przeprowadził Hill w 1998 roku. Stwierdził on, że Fusobacterium nucleatum, wrzecionowiec należący do pomarańczowego kompleksu bakteryjnego w biofilmie nazębnym, jest najczęściej izolowaną bakterią u kobiet z epizodem przedwczesnego porodu. Gatunki i podgatunki Fusobacteriaceae izolowane z płynu owodniowego są najbliższe tym pochodzącym z jamy ustnej [15]. Do podobnych wniosków doszedł Han i wsp., badając płyn owodniowy ciężarnych z epizodem PLBW za pomocą techniki reakcji łańcuchowej polimerazy. U jednej z pacjentek klon Bergeyella izolowany z płynu owodniowego był identyczny z tym obecnym w jej biofilmie poddziąsłowym. Co interesujące, bakterii tej nie izolowano z dróg moczopłciowych pacjentki. Sugerowało to pochodzenie drobnoustroju z ust i transfer prawdopodobnie drogą krwionośną do jednostki łożyskowo-płodowej [16]. W 2011 roku autorzy francuscy przeprowadzili badanie u cię- Tab. 1. Porównanie czynników ryzyka choroby przyzębia i porodu przedwczesnego o niskiej wadze urodzeniowej (PLBW) Przewlekłe zapalenie przyzębia Palenie Cukrzyca Czynnik genetyczny Rasa Wiek Stres Otyłość Status socjoekonomiczny PLBW Skład mikrobiologiczny kieszonki Choroby upośledzające odporność Płeć Osteoporoza PLBW w przeszłości Stan przedrzucawkowy Zakażenie dróg rodnych Alkoholizm 39

4 GinPolMedProject 3 (49) 2018: żarnych, u których doszło do przedwczesnego przerwania błon płodowych. U trzech ochotniczek, u których w płynie owodniowym stwierdzono obecność Fusobacterium nucleatum oraz u ich partnerów, pobrano próbki śliny i biofilmu poddziąsłowego. U jednej z nich oraz u jej partnerów oznaczane w łożysku i w ustach szczepy bakteryjne były identyczne [17]. Gonzales-Marin i wsp., oceniając fragment genomu Fusobacterium nucleatum wykazali, że w aspiracie żołądkowym noworodków i w jamie ustnej ciężarnych obecne są te same linie komórkowe bakterii. Potwierdzili ponadto, że bakterie te nie pochodzą z pochwy, skąd również pobrano próbki [18]. W drugim z wspomnianych mechanizmów proponowanym czynnikiem sprawczym PLBW są krążące z krwią substancje immunokompetentne wydzielane w związku z zapaleniem toczącym się w tkankach przyzębia. Udokumentowany jest wzrost stężenia białek ostrej fazy w reakcji na przewlekłe zapalenie przyzębia [19]. Zespół prof. Konopki badał stężenie interleukiny 1 i PGE2 u 84 kobiet z epizodem PLBW oraz u 44-osobowej kontroli, gdzie przebieg ciąży był niezakłócony. U pierworódek, u których doszło do porodu przedwczesnego (39% grupy badanej) stwierdził podwyższenie miana PGE2 we krwi obwodowej. Ponadto, u pierworódek w wieku powyżej 28. lat wykazał prawie 4. krotne zwiększenie ryzyka PLBW w zależności od zachorowania na zapalenie przyzębia [20]. Pozo i wsp. u 42 kobiet ciężarnych z zapaleniem przyzębia stwierdzili znamiennie wyższe miana łożyskowe cyklooksygenazy-2, i receptora śródbłonkowego czynnika wzrostu. Podwyższenie stężenia cyklooksygenazy-2 korelowało z PLBW w wywiadzie [21]. Niektóre badania epidemiologiczne wspierają pogląd, że choroba przyzębia u kobiet w ciąży jest także połączona z występowaniem stanu przedrzucawkowego, charakteryzującego się nadciśnieniem tętniczym i białkomoczem [22, 23]. Konsensus opracowany przez European Federation of Periodontology (EFP) i American Academy of Periodontology (AAP) stwierdził, że stan przedrzucawkowy jest związany z podatnością kobiet na chorobę przyzębia [10]. Inne komplikacje ciążowe i wynikające z tego hospitalizacje noworodków na intensywnej terapii, były wiązane z ekspozycją płodu na periopatogeny pochodzące od matki [24]. W randomizowanych badaniach klinicznych wyodrębniono podgrupę 411 dzieci w wieku miesięcy, które urodziły matki poddane leczeniu ginekologicznemu i periodontologicznemu. Badanie wykazało, że niechirurgiczne leczenie chorób przyzębia kobiet w ciąży nie było związane z późniejszym rozwojem poznawczym, ruchowym i językowym. Jednak dzieci kobiet, u których zaobserwowano dużą poprawę stanu przyzębia, miały znacznie wyższe oceny rozwoju poznawczego [25]. W tym samym roku przeprowadzono badanie w Północnej Irlandii wśród 99. kobiet w ciąży ze współistniejącą chorobą przyzębia. Każda pacjentka włączona do badania musiała mieć, co najmniej 4 kieszonki głębsze niż 4 mm i 4 miejsca z utratą przyczepu łącznotkankowego większą niż 2 mm. Obserwowaną grupę podzielono na 2 podgrupy, w jednej z nich wykonano SRP i instruktaż z wygładzeniem koron klinicznych zębów, a w 2 wykonano tylko instruktaż i usunięto płytkę naddziąsłową, a dalsze leczenie przeprowadzono już po porodzie (grupa kontrolna). Zabiegi wykonywane były przed 24. tygodniem ciąży. Badanie wykazało, że pomimo statystycznie znamiennych różnic i poprawy stanu tkanek przyzębia, między grupami nie stwierdzono znamiennych różnic, jeśli chodzi o wpływ tego leczenia na poród przedwczesny i małą wagę urodzeniową dzieci, zarówno w grupie badanej, jak i kontrolnej [26]. Wyniki badań nie wskazują jednoznacznie wpływu na niepożądane skutki ciąży, tzn. stan przedrzucawkowy, poród przedwczesny, małą wagę urodzeniową dzieci niechirurgicznego leczenia choroby przyzębia. Pozytywne skutki tej terapii odnotowano jedynie w grupie kobiet wysokiego ryzyka. Rozbieżności wyników dotyczących leczenia niechirurgicznego mogą wynikać z różnic metodologicznych badań i przyjmowanych kryteriów, na które składa się stopień zaawansowania choroby, okres kiedy zabieg leczniczy został wykonany (im później, tym większe ryzyko przedostania się bakterii do krwiobiegu, a następnie do łożyska i płodu) oraz od standardu wykonywanego zabiegu. Nie można też wykluczyć, że inne czynniki ryzyka, takie jak palenie, niski status socjoekonomiczny, otyłość czy cukrzyca mogą zakłócać wyniki samego leczenia periodontologicznego na poród przedwczesny czy niską wagę urodzeniową dzieci. Tocząca się dyskusja w piśmiennictwie dotycząca tego tematu nie zmienia poglądów autorów tej pracy, że leczenie kobiet w ciąży z współistniejącą chorobą przyzębia, w oparciu o badania kliniczne, jest konieczne, a istniejące obawy ze strony lekarzy, jak i pacjentek nie są uzasadnione. Z danych opracowanych przez Europejską Federację Periodontologii (EFP) wynika jedno- 40

5 R. Górska et al. Zapalenie przyzębia a komplikacje okołoporodowe znacznie, że leczenie chorób przyzębia najlepiej przeprowadzić w 2 trymestrze ciąży, bezpiecznie można wykonać SRP i inne procedury wymagające znieczulenia, raczej bez użycia środków obkurczających naczynia (noradrenalina), zwłaszcza u pacjentek ze stanem przedrzucawkowym lub z przewlekłym nadciśnieniem. W celach diagnostycznych, jeśli istnieje taka konieczność, można wykonać badanie RVG po właściwym zabezpieczeniu pacjentki, a w przypadku konieczności podania antybiotyku, można zastosować metronidazol, amoksycylinę (nie należy stosować tetracykliny), a w przypadku konieczności użycia leków przeciwbólowych, należy zastosować paracetamol. PODSUMOWANIE Z przedstawionej analizy piśmiennictwa wynika jednoznacznie, że brak jest bezpośrednich dowodów, że leczenie periodontologiczne wpływa na niepożądane skutki ciąży. Wskazane są dalsze badania kliniczne, które brałyby pod uwagę prawidłowo opracowaną metodologię badań oraz ogólnie przyjęte wartości progowe, kryteria włączenia i wyłączenia, zwracające uwagę na inne czynniki ryzyka zakłócające wyniki badań. Badania te powinny opierać się na testach mikrobiologicznych lub serologicznych, tak żeby ich wyniki mogłyby być porównywalne. Oceniając wpływ leczenia periodontologicznego na skutki ciąży należy rozważyć czas, w którym leczenie periodontologiczne powinno zostać przeprowadzone, aby mogło wywrzeć korzystny wpływ na przebieg ciąży. Celowym wydaje się być przeprowadzenie dodatkowych randomizowanych badań klinicznych, w których leczenie periodontologiczne byłoby przeprowadzone jeszcze przed planowaną ciążą. Wyleczenie stanu zapalnego tkanek przyzębia oraz zmniejszenie liczby mikroflory bakteryjnej, wpłynęłoby na zmniejszenie ryzyka skutków niepożądanych w czasie ciąży. Kobiety w okresie przedciążowym chętniej zgadzałyby się na leczenie, bez obaw o jego wpływ na przebieg ciąży, a następcze leczenie podtrzymujące podczas przebiegu ciąży stanowiłoby naturalną kontynuację wcześniej przeprowadzonej terapii. 1. Górska R, Pietruska M, Dembowska E et al. Częstość występowania chorób przyzębia u osób w wieku lat w populacji dużych aglomeracji miejskich. Dent Med Probl 2012;49: Hujoel PP, White BA, Garcia RI et al. The dentogingival epithelial surface area revisited. J Periodontal Res 2001; 36: Linden GJ, Herzberg MC; working group 4 of the joint EFP/AAP workshop. Periodontitis and systemic diseases: a record of discussions of working group 4 of the Joint EFP/ AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases. J Periodontol 2013;84: Offenbacher S, Katz V, Fertik G et al. Periodontal infection as a possible risk factor for preterm low birth weight. J Periodontol 1996;67: Vergnes JN, Sixou M. Preterm low birth weight and maternal periodontal status: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2007;196: Mitchell-Lewis D, Engebretson SP, Chen J et al. Periodontal infections and pre-term birth: early findings from a cohort of young minority women in New York. Eur J Oral Sci 2001;109: Jeffcoat M, Parry S, Sammel M et al. Periodontal infection and preterm birth: successful periodontal therapy reduces the risk of preterm birth. BJOG 2011;118: Shaju JP. Smoking as a risk factor for periodontitis: A literature review. Revista Odonto Ciencia 2010;25: Gavin AR, Hill KG, Hawkins JD et al. The role of maternal early-life and later-life risk factors on offspring low birth weight: findings from a three-generational study. J Adolesc Health 2011;49: Sanz M, Kornman K. Periodontitis and adverse pregnancy outcomes: consensus report of the Joint EFP/AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases. J Periodontol 2013;84: Collins JG, Smith MA, Arnold RR et al. Effects of Escherichia coli and Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide on pregnancy outcome in the golden hamster. Infect Immun 1994;62: Collins JG, Windley HW 3rd, Arnold RR et al. Effects of a Porphyromonas gingivalis infection on inflammatory mediator response and pregnancy outcome in hamsters. Infect Immun 1994;62: Han YW, Redline RW, Li M et al. Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth. Infect Immun 2004;72: Boggess KA, Madianos PN, Preisser JS et al. Chronic maternal and fetal Porphyromonas gingivalis exposure during pregnancy in rabbits. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: Hill GB. Preterm birth: associations with genital and possibly oral microflora. Ann Periodontol 1998;3: Han YW, Ikegami A, Bissada NF et al. Transmission of an uncultivated Bergeyella strain from the oral cavity to amniotic fluid in a case of preterm birth. J Clin Microbiol 2006;44: Gauthier S, Tetu A, Himaya E et al. The origin of Fusobacterium nucleatum involved in intra-amniotic infection and preterm birth. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; 24: Gonzales-Marin C, Spratt DA, Allaker RP. Maternal oral origin of Fusobacterium nucleatum in adverse pregnancy outcomes as determined using the 16S-23S rrna gene intergenic transcribed spacer region. J Med Microbiol 2013;62: Slade GD, Offenbacher S, Beck JD et al. Acute-phase inflammatory response to periodontal disease in the US population. J Dent Res 2000;79: Konopka T, Rutkowska M, Hirnle L et al. The secretion of prostaglandin E2 and interleukin 1-beta in women PIŚMIENNICTWO 41

6 GinPolMedProject 3 (49) 2018: with periodontal diseases and preterm low-birth-weight. Bull Group Int Rech Sci Stomatol Odontol 2003;45: Pozo E, Mesa F, Ikram MH et al. Preterm birth and/or low birth weight are associated with periodontal disease and the increased placental immunohistochemical expression of inflammatory markers. Histol Histopathol 2016; 31: Canakci V, Canakci CF, Yildirim A et al. Periodontal disease increases the risk of severe pre-eclampsia among pregnant women. J Clin Periodontol 2007; 34: Contreras A, Herrera JA, Soto JE et al. Periodontitis is associated with preeclampsia in pregnant women. J Periodontol 2006;77: Jared H, Boggess KA, Moss K et al. Fetal exposure to oral pathogens and subsequent risk for neonatal intensive care admission. J Periodontol 2009;80: Michalowicz BS, Gustafsson A, Thumbigere-Math V et al. The effects of periodontal treatment on pregnancy outcomes. J Periodontol 2013;84: Pirie M, Linden G, Irwin C. Intrapregnancy non-surgical periodontal treatment and pregnancy outcome: a randomized controlled trial. J Periodontol 2013;84: