Nerwiak zarodkowy wspó³czulny

Transkrypt

1 28 Nerwiak zarodkowy wspó³czulny Walentyna Balwierz WPROWADZENIE Nerwiak zarodkowy wspó³czulny (neuroblastoma, NBL) jest nowotworem z³oœliwym, rozwijaj¹cym siê z listewki nerwowej, z której w prawid³owych warunkach powstaj¹ nadnercza i zwoje uk³adu wspó³czulnego. Jest to jeden z najczêstszych nowotworów wieku dzieciêcego (7 10%). Stanowi 30 50% wszystkich guzów wystêpuj¹cych u noworodków. Rocznie stwierdza siê 6 11 zachorowañ na 1 mln dzieci w wieku 0 15 lat, 50% guzów wystêpuje przed 2. r., a 90% przed 5. r. W Polsce rozpoznaje siê rocznie nowych zachorowañ. Nerwiak zarodkowy wspó³czulny mo e siê rozwijaæ wszêdzie tam, gdzie znajduj¹ siê embrionalne komórki czêœci wspó³czulnej uk³adu nerwowego autonomicznego. Najczêstsze umiejscowienia ogniska pierwotnego to: okolica zaotrzewnowa jamy brzusznej (60 80%), tylne œródpiersie (15%), szyja (2 5%), miednica (2 5%). U 90% pacjentów stwierdza siê zwiêkszone stê enie metabolitów katecholamin w moczu, a 60 70% przypadków rozpoznaje siê w IV stopniu zaawansowania. Przyczyna choroby jest nieznana. Nowotwór ten nie wystêpuje czêœciej u dzieci z wadami wrodzonymi, zespo³ami niedoborów immunologicznych i zaburzeniami chromosomalnymi. Mo e mu towarzyszyæ: nerwiakow³ókniakowatoœæ (neurofibromatosis), choroba Hirschsprunga, heterochromia, uszkodzenie p³odu przez hydantoinê lub alkohol. ROZPOZNAWANIE OBJAWY KLINICZNE Nerwiak zarodkowy wspó³czulny jest nowotworem wieku dzieciêcego, w którym wystêpuje najwiêcej nietypowych objawów, takich jak: sennoœæ, brak ³aknienia, bóle brzucha, bladoœæ, os³abienie i dra liwoœæ, dlatego upodabnia siê obrazem klinicznym do wielu chorób, zarówno nowotworowych, jak i nienowotworowych. Polimorfizm przejawów tego nowotworu wynika 357

2 Rycina Nerwiak zarodkowy współczulny. Guz pierwotny w przestrzeni zaotrzewnowej u półtorarocznego chłopca. z ró nych pierwotnych umiejscowieñ choroby, wystêpuj¹cych zaburzeñ metabolicznych, a przede wszystkim z ró norodnych objawów spowodowanych przerzutami. W czasie porodu u ok. 2 / 3 noworodków z nerwiakiem nie stwierdza siê odchyleñ od stanu ogólnego. U czêœci z nich wystêpuje choroba rozsiana, z przerzutami do szpiku kostnego, w¹troby i tkanki podskórnej. Objawy a lokalizacja guza pierwotnego. Ró norodne objawy stwierdzane w zale noœci od umiejscowienia zmiany chorobowej przedstawiono w tabeli Objawy wywo³ane nadmiernym wydzielaniem katecholamin. Wœród objawów klinicznych zwi¹zanych z nadmiernym wydzielaniem amin katecholowych wystêpuj¹: napadowe pocenie i zaczerwienienie twarzy, bóle g³owy, ko³atanie serca, nadciœnienie. Objawy spowodowane wydzielaniem jelitowego hormonu wazoaktywnego (VIP). W przypadku uwalniania przez komórki nerwiaka zarodkowego wspó³czulnego tego hormonu obserwuje siê wodnist¹ biegunkê, bóle brzucha i hipokaliemiê. Objawy w przypadku wyst¹pienia zespo³u opsoklonii i mioklonii. Na szczególn¹ uwagê zas³uguje zespó³ opsoklonii i mioklonii (OMS), zwany równie zespo³em Kinsbourne a, charakteryzuj¹cy siê wystêpowaniem nieregularnych mimowolnych ruchów ga³ek ocznych oraz nieskoordynowanych ruchów cia³a. U pacjentów z tym zespo³em obserwuje siê przewlek³e nieprawid³owoœci neurologiczne, zaburzenia mowy i zmiany w zachowaniu. Wszystkie dzieci, u których wystêpuj¹ objawy OMS, musz¹ mieæ wykonane badania w kierunku nerwiaka zarodkowego wspó³czulnego, poniewa 358

3 Tabela Objawy kliniczne w nerwiaku zarodkowym współczulnym a lokalizacja guza pierwotnego Lokalizacja guza pierwotnego Szyja Oczodół i gałka oczna Klatka piersiowa Jama brzuszna Miednica Okolica przykręgosłupowa Objawy kliniczne wyczuwalny guz, objaw Hornera wytrzeszcz, guz okolicy nadoczodołowej, obrzęk powiek, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zanik nerwu wzrokowego, krwawienia do siatkówki, zez, krwiaki okularowe guzy górnej części klatki piersiowej: duszność, kaszel, stridor, ból w klatce piersiowej, zaburzenia połykania, obrzęk szyi (ucisk na naczynia) guzy tylnej części klatki piersiowej rozwijają się najczęściej bezobjawowo brak łaknienia, wymioty, pogarszający się stan odżywienia, ból brzucha, stwierdzany palpacyjnie guz (twardy, nieruchomy) z objawami ogólnymi lub bez zaparcia, niepokój w czasie oddawania moczu, zastój moczu, masa guza wyczuwalna w badaniu per rectum zlokalizowany ból pleców, utykanie, osłabienie kończyn dolnych, zmniejszenie napięcia mięśniowego, zanik mięśni, osłabienie lub wzmożenie odruchów, porażenie kończyn, skolioza, zaburzenie funkcji pęcherza moczowego i zwieracza odbytu u ponad 30% z nich stwierdza siê guz neuralnego pochodzenia. Szczegó³owa patogeneza OMS jest nadal nieznana. Za autoimmunizacyjnym procesem tego zespo³u u pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wspó³czulnym przemawia obecnoœæ nacieków limfocytów w guzie, stwierdzenie przeciwcia³ przeciwko komórkom Purkiniego oraz podwy szonej liczby limfocytów B i T w p³ynie mózgowo-rdzeniowym (CRF). Stopieñ ekspansji limfocytów w CRF koreluje z ciê koœci¹ i z czasem trwania OMS. BADANIA USTALAJ CE ROZPOZNANIE Nerwiaka zarodkowego wspó³czulnego rozpoznaje siê na podstawie: a) jednoznacznego wyniku badania histopatologicznego tkanki guza w mikroskopie œwietlnym (z lub bez: badañ immunohistologicznych, mikroskopii elektronowej, zwiêkszonego stê enia katecholamin lub ich metabolitów w surowicy lub w moczu), b) stwierdzenia w szpiku kostnym komórek nowotworowych, jednoznacznie wskazuj¹cych na charakterystykê guza (np. syncytia lub skupiska komórek z pozytywnym badaniem immunohistochemicznym), z równoczesnym stwierdzeniem zwiêkszonego stê enia katecholamin lub ich metabolitów w surowicy lub w moczu, 359

4 c) zwiêkszonego stê enia katecholamin, wspartego dodatnim wynikiem scyntygrafii z u yciem MIGB, wykonanej po 14. d. noworodka w przypadku bezobjawowego, izolowanego guza nadnercza, stwierdzonego prenatalnie lub u niemowlêcia przed ukoñczeniem 90. d.; nie jest wymagane badanie szpiku kostnego. KLASYFIKACJA HISTOPATOLOGICZNA Nerwiak zarodkowy wspó³czulny jest jednym z kilku dzieciêcych nowotworów sk³adaj¹cych siê z ma³ych, okr¹g³ych, niebieskich komórek. W odró - nieniu od innych guzów, komórki te wykazuj¹ w ró nym stopniu neuralne zró nicowanie. Klasyfikacja Shimady i wsp. Klasyfikacja ta opiera siê na ocenie dojrza- ³oœci komórek, podœcieliska, liczby mitoz, cech rozpadu j¹dra komórkowego oraz wieku dziecka. Korzystna lub niekorzystna histologia podtypów stanowi wa ny czynnik rokowniczy. Istnieje wysoka korelacja miêdzy amplifikacj¹ N-Myc a niekorzystn¹ histologi¹. Guzy, w których nie stwierdza siê amplifikacji, ale maj¹ niekorzystn¹ histologiê, stanowi¹ równie podgrupê ogorszym rokowaniu. BIOLOGIA NOWOTWORU Nieprawid³owoœci cytogenetyczne. Ró norodnoœæ obrazu klinicznego nerwiaka zarodkowego wspó³czulnego i odmienny przebieg tej choroby mog¹ mieæ swój wyraz w wielu zaburzeniach cytogenetycznych. Czêst¹ nieprawid³owoœæ cytogenetyczn¹ stanowi delecja krótkiego ramienia chromosomu 1. Alleliczna utrata krótkiego ramienia chromosomu 1. jest silnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, zarówno w guzach u niemowl¹t, jak i u dzieci starszych. Delecja krótkiego ramienia chromosomu 1. jest czêœciej stwierdzana u pacjentów z zaawansowan¹ chorob¹ i u tych, u których komórki guza s¹ diploidalne. Utrata heterozygotycznoœci d³ugiego ramienia chromosomu 14. jest stwierdzana w 25 50% przypadków i nie ³¹czy siê ze z³¹ prognoz¹. Naddatek d³ugiego ramienia chromosomu 17. ³¹czy siê z gorszym rokowaniem. Ploidia. Zawartoœæ DNA w komórkach nerwiaka ma tak e silne prognostyczne implikacje, szczególnie u niemowl¹t z zaawansowan¹ chorob¹. Hiperdiploidia guza wystêpuje z wiêksz¹ czêstotliwoœci¹ u niemowl¹t i ³¹czy siê z dobr¹ odpowiedzi¹ na chemioterapiê nawet wtedy, kiedy guz jest nieoperacyjny. U dzieci z diploidalnym lub prawie diploidalnym indeksem DNA komórek guza istnieje wiêksze prawdopodobieñstwo rozpoznania choroby w zaawansowanym stadium i o agresywnym przebiegu. 360

5 Amplifikacja genu N-Myc. Amplifikacja ta stanowi najsilniejszy marker z³ej prognozy. Zwielokrotnienie tego genu, umiejscowionego na krótkim ramieniu chromosomu 2., ³¹czy siê z szybk¹ progresj¹ guza i z³ymi wynikami leczenia, niezale nie od stopnia zaawansowania choroby i wieku dziecka. Amplifikacjê genu N-Myc stwierdza siê w ok. 30% zaawansowanego nerwiaka zarodkowego wspó³czulnego, a w 1. i 2. stopniu oraz w 4S odpowiednio w 4 i 8%. Inne nieprawid³owoœci genetyczne. W przypadku wystêpowania nerwiaka zarodkowego wspó³czulnego stwierdzono równie wiele innych zaburzeñ dotycz¹cych zarówno ekspresji genów, jak i nieprawid³owoœci epigenetycznych, a tak e zaburzeñ syntezy bia³ek, czêsto bez uchwytnego zaburzenia funkcji genów koduj¹cych te bia³ka (m.in. nadmierna ekspresja genu koduj¹cego cyklinê, genu BCL-2, obni enie stê enia kaspazy-8). POSTÊPOWANIE PRZED ROZPOCZÊCIEM LECZENIA ZALECANE BADANIA DIAGNOSTYCZNE Zalecane badania przed rozpoczêciem leczenia przedstawiono w tabeli Je eli ze wskazañ yciowych konieczne jest natychmiastowe rozpoczêcie leczenia, to pe³ne diagnozowanie powinno byæ zakoñczone w ci¹gu 7 dni od rozpoczêcia terapii. W przypadku bezobjawowego, izolowanego guza nadnercza stwierdzonego prenatalnie lub u niemowlêcia przed ukoñczeniem 90. d. zaleca siê wykonanie minimum badañ diagnostycznych, w tym badañ obrazowych w celu wykluczenia przerzutów, badañ biochemicznych (dehydrogenaza mleczanowa, kortyzol w surowicy, katecholaminy w moczu). Scyntygrafiê z u yciem metajodobenzyloguanidyny (MIGB) mo na wykonaæ po ukoñczeniu przez noworodka 14. d. Nie s¹ wymagane badania szpiku kostnego. Zaleca siê wykonanie badañ w kierunku amplifikacji genu N-Myc z krwi obwodowej. USTALENIE STOPNIA ZAAWANSOWANIA CHOROBY I OKREŒLENIE GRUPY RYZYKA Przed rozpoczêciem leczenia na podstawie wykonanych badañ nale y oszacowaæ stopieñ zaawansowania choroby i grupê ryzyka. Miêdzynarodowy system klasyfikacji (INSS) przedstawiony w tabeli 28.3 opiera siê nie tylko na badaniu klinicznym i radiologicznej ocenie rozleg³oœci choroby, ale tak e na mo liwoœci chirurgicznego usuniêcia zmian nowotworowych. 361

6 Tabela diagnostyczne w nerwiaku zarodkowym współczulnym Rodzaj badania Dokładny wywiad Badanie fizykalne hematologiczne biochemiczne surowicy krwi moczu obrazowe Ocena szpiku kostnego Badanie histopatologiczne guza biologiczne Uwagi szczególne uwzględnienie występowania: bladości, potów, utraty masy ciała, biegunki, rozdrażnienia oraz czasu trwania tych objawów z uwzględnieniem pomiaru masy ciała, wzrostu oraz ciśnienia tętniczego krwi i objawów ucisku na rdzeń kręgowy morfologia krwi, obejmująca: stężenie hemoglobiny, liczbę erytrocytów, leukocytów i trombocytów oraz obraz krwi obwodowej, a także badania układu krzepnięcia ocena funkcji nerek i wątroby, stężenie jonów, dehydrogenaza mleczanowa (LDH), ferrytyna oraz enolaza neurospecyficzna (NSE) badanie ogólne, metabolity katecholamin: kwas wanilinomigdałowy (VMA), homowanilinowy (HVA) i dopamina oraz testy paskowe wykrywające albuminę surowicy krwi, glukozę, ciała ketonowe i krew scyntygrafia izotopowa; preferowane badanie z użyciem metajodoguanidyny znakowanej J 123/131 (I-MIBG 123/131 ), a w przypadku negatywnego wyniku należy wykonać scyntygrafię kości z użyciem technetu, inne badania to: zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej, TK lub MR guza pierwotnego (z pomiarami 3D) z uwzględnieniem oceny ewentualnej penetracji guza do kanału kręgowego (poszukiwanie zmian klepsydrowatych), wykonanie badań obrazowych miejsc podejrzanych o obecność przerzutów biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku kostnego powinna być wykonana z lewego i prawego górnego tylnego kolca talerza biodrowego należy u wszystkich dzieci pobierać materiał z guza pierwotnego, nawet przy obecności przerzutów, o ile pozwala na to stan ogólny dziecka, a pobranie wycinka nie wiąże się ze zbyt dużym ryzykiem; w przypadku kiedy pobranie tkanek z guza jest zbyt ryzykowne ze względu na jego lokalizację lub zły stan ogólny dziecka, dopuszczalna jest diagnoza cytologiczna, pod warunkiem uzyskania wystarczającej ilości materiału z masywnie zajętego szpiku kostnego, umożliwiającej identyfikację komórek nowotworowych i ocenę amplifikacji onkogenu N-Myc oraz innych markerów biologicznych i genetycznych bezwzględnie konieczne jest wykonanie badań w kierunku liczby kopii genu N-Myc oraz ploidii; zalecane są również badania w kierunku: delecji 1p36, ilości 17q oraz w kierunku poszukiwania nowych zmian LECZENIE W leczeniu nerwiaka zarodkowego wspó³czulnego stosuje siê standardow¹ wielolekow¹ chemioterapiê, zabieg chirurgiczny, chemioterapiê mieloablacyjn¹ oraz autologiczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych, radioterapiê, a tak e leczenie tzw. choroby resztkowej. Intensywnoœæ terapii zale y od wieku dziecka, stopnia zaawansowania i cech biolo- 362