Nerwiak zarodkowy współczulny

Transkrypt

1 Nerwiak zarodkowy współczulny Walentyna Balwierz Informacje ogólne Nerwiak zarodkowy współczulny (NBL, neuroblastoma) jest nowotworem złośliwym, rozwi jającym się z listewki nerwowej, z której w prawidłowych warunkach powstają nadnercza i zwoje układu współczulnego. Jest to jeden z najczęstszych nowotworów wieku dziecięcego (7 10%). Stanowi 30 50% wszystkich guzów występujących u noworodków. Rocznie stwier dza się 6 11 zachorowań na 1 milion dzieci w wieku 0 15 lat, 50% guzów występuje u pacjentów w wieku poniżej 2 lat, a 90% przed 5. rokiem życia. W Polsce rozpoznaje się rocznie około 70 nowych zachorowań. Nerwiak zarodkowy współczulny może rozwijać się wszędzie, gdzie znajdują się embrional ne komórki części współczulnej układu autonomicznego. Najczęstsze umiejscowienia ogni ska pierwotnego to: okolica zaotrzewnowa jamy brzusznej (60 80%), tylne śródpiersie (15%), szyja (2 5%), miednica (2 5%). U 90% pacjentów stwierdza się podwyższone stężenie meta bolitów katecholamin w moczu, a 60 70% przypadków rozpoznaje się w czwartym stopniu zaawansowania. Dotychczas nie poznano przyczyny choroby. Nerwiak zarodkowy współczulny nie występu je częściej u dzieci z wadami wrodzonymi, zespołami niedoborów immunologicznych i zabu rzeniami choromosomalnymi. Chorobie tej może towarzyszyć: neurofibromatosis, choroba Hirschsprunga, heterochromia, uszkodzenie płodu przez hydantoinę lub alkohol. Wywiad i badanie przedmiotowe Nerwiak zarodkowy współczulny jest nowotworem wieku dziecięcego, w którym występuje najwięcej nietypowych objawów, takich jak: senność, brak łaknienia, bóle brzucha, bladość, osłabienie i drażliwość, dlatego pod względem obrazu klinicznego upodobnia się do wielu chorób, zarówno nowotworowych, jak i nienowotworowych. Różnorodność prezentacji klinicz nych NBL wynika z różnych pierwotnych umiejscowień choroby, występujących zaburzeń me tabolicznych, a przede wszystkim z różnorodnych objawów spowodowanych przerzutami. Objawy kliniczne występujące w zależności od lokalizacji guza przedstawiono w tabeli 32. Wśród objawów klinicznych związanych z nadmiernym wydzielaniem amin katecholowych wy różnia się: napadowe pocenie i zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, kołatanie serca, nadciś nienie. Objawy spowodowane wydzielaniem jelitowego hormonu wazoaktywnego (VIP, vaso active intestinal peptide) to wodniste biegunki, bóle brzucha i hipokaliemia. Na szczególną uwagę zasługuje ostra miokloniczna encefalopatia, charakteryzująca się występowaniem nie regularnych mimowolnych ruchów gałek ocznych oraz nieskoordynowanych ruchów ciała

2 Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 32. Objawy kliniczne w zwojaku zarodkowym a lokalizacja guza pierwotnego Lokalizacja guza pierwotnego Objawy kliniczne Szyja Oczodół i gałka oczna Klatka piersiowa Jama brzuszna Miednica Okolica przykręgosłupowa Wyczuwalny guz, objaw Hornera Wytrzeszcz gałki ocznej, guz okolicy nadoczodołowej, obrzęk powiek, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zanik nerwu wzrokowego, krwawienia do siatkówki, zez, krwiaki okularowe Guzy górnej części klatki piersiowej: duszność, kaszel, stridor, ból w klatce piersiowej, zaburzenia połykania, obrzęk szyi (ucisk na naczynia) Guzy tylnej części klatki piersiowej rozwijają się najczęś ciej bezobjawowo Brak łaknienia, wymioty, pogarszający się stan odżywie nia, ból brzucha, stwierdzany palpacyjnie guz (twardy, nieruchomy) z objawami ogólnymi lub bez nich Zaparcia, niepokój w czasie oddawania moczu, zastój moczu, masa guza wyczuwalna w badaniu per rectum Zlokalizowany ból pleców, utykanie, osłabienie kończyn dolnych, zmniejszenie napięcia mięśniowego, zanik mięś ni, osłabienie lub wzmożenie odruchów, porażenie koń czyn, skolioza, zaburzenie funkcji pęcherza moczowego i zwieracza odbytu (zespół opsoklonii i mioklonii OM, opsoclonus myoclonus syndrome). U pacjentów z tym zespołem obserwuje się przewlekłe nieprawidłowości neurologiczne, zaburzenia mowy i zmia ny w zachowaniu. U wszystkich dzieci, u których występują objawy zespołu OM, należy prze prowadzić badania w kierunku NBL, ponieważ u ponad 30% z nich stwierdza się guz neuralne go pochodzenia. W czasie porodu u około 2/3 noworodków z NBL nie stwierdza się odchyleń od stanu ogólnego. U części występuje choroba rozsiana, z przerzutami do szpiku kostnego, wątroby i tkanki podskórnej. Rozpoznanie NBL ustala się na podstawie: jednoznacznego wyniku badania histopatologicznego tkanki guza w mikroskopie świetl nym (bez względu na wynik badań immunohistologicznych i mikroskopii elektronowej, zwiększone stężenia katecholamin lub ich metabolitów w surowicy lub w moczu) lub stwierdzenia w szpiku kostnym komórek nowotworowych, jednoznacznie wskazujących na charakterystykę guza (np. syncytia lub skupiska komórek z pozytywnym badaniem immu nohistochemicznym), z równoczesnym stwierdzeniem podwyższonego stężenia katecho lamin lub ich metabolitów w surowicy lub w moczu. 700 Klasyfikacja histopatologiczna Nerwiak zarodkowy współczulny jest jednym z kilku dziecięcych nowotworów składających się z małych okrągłych niebieskich komórek. W odróżnieniu od innych guzów komórki NBL wykazują w różnym stopniu neuralne zróżnicowanie. Klasyfikacja Shimady i wsp. opiera się na ocenie dojrzałości komórek, podścieliska, liczby mitoz, cech rozpadu jądra komórkowego oraz wieku dziecka. Korzystna lub niekorzystna histologia podtypów stanowi ważny czynnik

3 Nerwiak zarodkowy współczulny rokowniczy. Istnieje duża korelacja między amplifikacją genu N Myc i niekorzystną budową histologiczną nowotworu. Guzy NBL o niekorzystnej histologii, w których nie stwierdza się jednak amplifikacji, również stanowią podgrupę o złym rokowaniu. Nieprawidłowości cytogenetyczne i molekularne Różnorodność obrazu klinicznego NBL i odmienny przebieg tej choroby mogą mieć swój wyraz w wielu zaburzeniach cytogenetycznych. Częstą nieprawidłowość cytogenetyczną sta nowi delecja krótkiego ramienia chromosomu 1. Alleliczna utrata krótkiego ramienia chromo somu 1 jest silnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, zarówno w guzach u niemow ląt, jak i u dzieci starszych. Delecję krótkiego ramienia chromosomu 1 częściej stwierdza się u pacjentów z zaawansowaną chorobą i u tych, u których komórki guza są diploidalne. Utratę heterozygotyczności długiego ramienia chromosomu 14 stwierdza się w 25 50% przypadków NBL i nie łączy się ona ze złą prognozą. Naddatek długiego ramienia chromosomu 17 wiąże się z gorszym rokowaniem. Zawartość DNA w komórkach NBL ma także silne prognostyczne implikacje, szczegól nie u niemowląt z zaawansowaną chorobą. Hiperdiploidia guza występuje z większą częstotli wością u niemowląt i wiąże się z dobrą odpowiedzią na chemioterapię, nawet jeśli guz jest nieoperacyjny. U dzieci z diploidalnym lub prawie diploidalnym indeksem DNA komórek guza istnieje większe prawdopodobieństwo rozpoznania choroby w zaawansowanym stadium i o agresywnym przebiegu. Amplifikacja onkogenu N Myc stanowi najsilniejszy marker złej prognozy. Zwielokrotnienie tego genu umiejscowionego na krótkim ramieniu chromosomu 2 łączy się z szybką progresją guza i złymi wynikami leczenia, niezależnie od stopnia zaawansowania i wieku dziecka. Ampli fikację genu N Myc stwierdza się w około 30% przypadków zaawansowanego NBL, a w stop niach 1 i 2 oraz w 4s odpowiednio: w 4% i 8%. W NBL stwierdzono również wiele innych zaburzeń dotyczących zarówno ekspresji genów, jak i nieprawidłowości epigenetycznych, a także zaburzeń syntezy białek, często bez uchwyt nego zaburzenia funkcji genów kodujących te białka (m.in. nadmierna ekspresja genu kodują cego cyklinę, genu BCL 2, obniżenie stężenia kaspazy 8). Badania przed rozpoczęciem leczenia Zalecane badania przed rozpoczęciem leczenia przedstawiono w tabeli 33. Jeżeli ze wskazań życiowych konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie leczenia, to kom pletny proces diagnozy powinien się zakończyć w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii. Przed rozpoczęciem leczenia na podstawie wykonanych badań należy określić stopień zaawanso wania choroby i grupę ryzyka. Międzynarodowy system klasyfikacji (INSS, international neuro blastoma staging system) (tab. 34) opiera się nie tylko na badaniu klinicznym i radiologicznej ocenie rozległości choroby, ale także na możliwości chirurgicznego usunięcia nowotworu. Leczenie W leczeniu NBL stosuje się standardową wielolekową chemioterapię, zabieg chirurgiczny, chemioterapię mieloablacyjną oraz autologiczne przeszczepienie macierzystych komórek krwio twórczych, radioterapię, a także leczenie tak zwanej choroby resztkowej. Intensywność lecze nia zależy od wieku dziecka, stopnia zaawansowania i cech biologicznych choroby. 701

4 Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 33. Badania diagnostyczne w neuroblastoma Rodzaj badania Dokładny wywiad Badanie przedmiotowe Badania hematologiczne Badania biochemiczne surowicy krwi Badania moczu Badania obrazowe Ocena szpiku kostnego Badanie histopatologiczne guza Badania biologiczne Uwagi Szczególne uwzględnienie występowania: bladości, potów, utraty masy ciała, biegunki, rozdrażnienia oraz czasu trwania tych objawów Z uwzględnieniem pomiaru masy ciała, wzrostu oraz ciśnienia tętniczego i objawów ucisku na rdzeń kręgowy Morfologia krwi obejmująca: stężenie hemoglobiny, liczbę erytrocytów, leukocytów i płytek krwi oraz obraz krwi obwodowej, a także badania układu krzepnięcia Ocena funkcji nerek i wątroby, stężenie jonów, dehydro genaza mleczanowa (LDH), ferrytyna oraz enolaza neuro specyficzna (NSE, neurospecific enolase) Badanie ogólne, metabolity katecholamin: kwas wanilino migdałowy (VMA, vanillyl mandelic acid), homowanilinowy (HVA, homovanillic acid) i dopamina oraz testy paskowe wykrywające albuminę, glukozę, ciała ketonowe i krew Scyntygrafia izotopowa; preferowane badanie z użyciem metajodoguanidyny znakowanej J 123/131 (I MIBG 123/131 ), a w przypadku negatywnego wyniku należy wykonać scyn tygrafię kości z użyciem technetu, inne badania to: zdję cie radiologiczne klatki piersiowej, tomografia kompute rowa (KT) lub rezonans magnetyczny (MR) guza pierwot nego (z pomiarami 3D) z uwzględnieniem oceny ewentual nej penetracji guza do kanału kręgowego (poszukiwanie zmian klepsydrowatych), wykonanie badań obrazowych miejsc, w których podejrzewa się obecność przerzutów Biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku kostnego powinna być wykonana z lewego i prawego tylnego kolca talerza biodrowego U wszystkich dzieci należy pobierać materiał z guza pier wotnego, nawet przy obecności przerzutów, o ile pozwala na to stan ogólny dziecka, a pobranie wycinka nie wiąże się ze zbyt dużym ryzykiem. W przypadku, kiedy pobranie tkanek z guza jest zbyt ryzykowne ze względu na lokaliza cję guza lub stan dziecka, dopuszczalna jest diagnoza cytologiczna, pod warunkiem uzyskania wystarczającej ilości materiału z masywnie zajętego szpiku kostnego, umożliwiająca identyfikację komórek nowotworowych i ocenę amplifikacji onkogenu N Myc oraz innych marke rów biologicznych i genetycznych Bezwzględnie konieczne jest wykonanie badań w kierun ku liczby kopii genu N Myc oraz ploidii. Zalecane są rów nież badania w kierunku: delecji 1p36, ilości 17q oraz w kierunku poszukiwania nowych zmian 702

5 Nerwiak zarodkowy współczulny Tabela 34. Międzynarodowy system klasyfikacji neuroblastoma Stopień zaawansowania Charakterystyka 1 Guz zlokalizowany, całkowicie usunięty, z obecnością resztkowe go guza w badaniu mikroskopowym lub bez; reprezentatywne nieprzylegające węzły chłonne po tej samej stronie guza w badaniu mikroskopowym bez cech neuroblastoma (węzły chłonne przylega jące do guza pierwotnego i usunięte wraz z nim mogą być zajęte) 2A Guz zlokalizowany, niekompletnie usunięty; reprezentatywne nieprzylegające węzły chłonne po tej samej stronie mikroskopowo bez zmian 2B Guz zlokalizowany, całkowicie lub niecałkowicie usunięty z mikro skopowo zajętymi węzłami chłonnymi nieprzylegającymi do ogni ska pierwotnego. Powiększone węzły chłonne po przeciwnej stro nie muszą być mikroskopowo ujemne 3 Nieoperacyjny guz jednostronny przekraczający linię środkową z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych lub bez; lub zlokalizo wany guz jednostronny z zajęciem węzłów chłonnych po stronie przeciwnej; lub guz w linii środkowej 4 Każdy guz pierwotny z rozsiewem do odległych węzłów chłonnych, kości, szpiku kostnego, wątroby i/lub innych narządów (z wyjąt kiem zmian zdefiniowanych jako stadium 4s) 4s Zlokalizowany guz pierwotny (jak w definicji dla stadiów 1, 2A lub 2B) z rozsiewem do wątroby, skóry i/lub nieznacznym rozsie wem do szpiku kostnego, u dzieci poniżej 1. rż. Leczenie noworodków i niemowląt Postępowanie terapeutyczne u noworodków i niemowląt zależy zarówno od stopnia za awansowania choroby, możliwości leczenia chirurgicznego, jak i obecności amplifikacji genu N Myc. U niemowląt, u których stwierdzi się stopień zaawansowania bez obecności amplifikacji genu N Myc, chirurgiczne usunięcie guza zwykle jest wystarczające dla skutecz nej kontroli choroby. Leczenie to może zapoczątkować dalszą samoistną regresję guza nawet w przypadku klepsydrowego rozprzestrzeniania się zmian przez otwory międzykręgowe. Nie liczne guzy odrastają po chirurgicznym usunięciu, ale mogą być wtedy skutecznie leczone z zastosowaniem chemioterapii. W przypadku nieoperacyjnego guza w 2. lub 3. stopniu zaawansowania zaleca się dwule kową chemioterapię z zastosowaniem cyklofosfamidu i winkrystyny (CO) (tab. 35). Gdy po 2 cyklach uzyska się dobrą lub zadowalającą odpowiedź na leczenie, wykonuje się resekcję guza, a następnie ewentualnie kontynuuje się tę samą chemioterapię. Natomiast w przypad ku progresji choroby należy wprowadzić bardziej intensywną chemioterapię z zastosowaniem etopozydu i karboplatyny (VP Carbo) (tab. 36) i dopiero później podjąć próbę usunięcia pozo stałości guza. Rzadko możliwe jest całkowite usunięcie guza rozpoznanego w 3. stopniu zaawansowania. 703

6 Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 35. Chemioterapia z zastosowaniem cyklofosfamidu i winkrystyny (CO) Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni podawania Cyklofosfamid dzieci < 1. rż. 5 mg/kg mc. i.v. wolno Winkrystyna dzieci < 1. rż. 0,05 mg/kg mc. i.v. wolno 1. Tabela 36. Chemioterapia z zastosowaniem etopozydu i karboplatyny (VP Carbo) Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni podawania Karboplatyna dzieci > 1. rż. 200 mg/m dzieci < 1. rż. 6,6 mg/kg mc. w 5 procentowej glukozie i.v. przez 1 godz. Etopozyd (VP16) dzieci > 1. rż. 150 mg/m dzieci < 1. rż. 5 mg/kg mc. w 0,9 procentowym NaCl i.v. przez 2 godz. Tabela 37. Chemioterapia z zastosowaniem cyklofosfamidu, doksorubicyny i winkrystyny (CADO) Nazwa leku Dawka dobowa i sposób podania Dni stosowania Cyklofosfamid dzieci > 1. rż. 300 mg/m 2 i.v dzieci < 1. rż. 10 mg/kg mc. w 0,9 procentowym NaCl i.v. przez 1 godz. (lub doustnie w dniach 2. i 3.) Doksorubicyna dzieci > 1. rż. 30 mg/m 2 4. i 5. dzieci < 1. rż. 1 mg/kg mc. w 0,9 procentowym NaCl i.v. przez 6 godz. Winkrystyna dzieci > 1. rż. 1,5 mg/m 2 (maksimum 2 mg) 1. i 5. dzieci < 1. rż. 0,05 mg/kg mc. i.v. bolus Po pobraniu wycinka w celu ustalenia rozpoznania chorych skutecznie leczy się krótkotrwałą wielolekową chemioterapią z zastosowaniem takich leków, jak: etopozyd, karboplatyna (chemiote rapia VP carbo), cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna (chemioterapia CADO) (tab. 37). W 4. stopniu zaawansowania z zajęciem kości, płuc i opłucnej lub ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stosuje się bardziej intensywną chemioterapię. W stopniach zaawansowa nia 4s i 4. bez zajęcia kości, opłucnej, płuc lub OUN sposób leczenia niemowląt zależy od wieku i skali Philadelphia (tab. 38) oraz obecności amplifikacji genu N Myc. Skala Philadel phia służy do oceny ciężkości objawów występujących u niemowląt na podstawie stopnia wydolności (0 2 pkt) funkcji narządów, takich jak: płuca, nerki, przewód pokarmowy, wątroba 704

7 Nerwiak zarodkowy współczulny Tabela 38. Skala Philadelphia dla niemowląt z neuroblastoma w stopniu zaawansowania 4s i 4 bez amplifikacji N MYC Oceniana funkcja narządu/układu Stopień ciężkości Skala Przewód pokarmowy Wymioty > 10% objętości przyjętego pokarmu Łagodny 1 Powtarzające się ciężkie wymioty, konieczne nawadnianie i.v. Ciężki 2 Układ oddechowy Tachypnoe: > 60 oddechów/min, konieczna tlenoterapia Umiarkowany 1 Potrzeba stosowania stałego dodatniego ciśnienia Ciężki 2 w drogach oddechowych (CPAP, continuous positive airway pressure) lub mechanicznej wentylacji Status żylny Obrzęki kończyn dolnych Łagodny 1 Obrzęki kończyn dolnych lub okolicy krzyżowej Ciężki 2 Nerki Oliguria: wydalanie moczu < 2 ml/kg/1 godz. Łagodny 1 Oliguria z objawami niewydolności nerek Ciężki 2 Wątroba Trombocytopenia/zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Ciężki 2 (DIC, disseminated intravascular coagulation), trombocytopenia < /mm 3 oraz drożności żyły próżnej dolnej. Jeśli suma punktów wynosi 0, oznacza to brak dysfunkcji ocenianych narządów. Natomiast uzyskany wynik 10 punktów wskazuje, że wszystkie ocenia ne układy wykazują uszkodzenie funkcji o znacznym stopniu. Ustalono, że wczesne rozpoczę cia leczenia jest potrzebne u noworodków z uzyskanym wskaźnikiem wynoszącym 1 lub wię cej, a u dzieci starszych 2 lub więcej. U noworodków, u których wartość indeksu wynosi mniej niż 1 punkt, zaleca się obserwa cję, a włączenie leczenia dopiero w przypadku progresji choroby. Starsze niemowlęta w stop niu zaawansowania 4s, które nie mają objawów dysfunkcji narządów i amplifikacji genu N Myc, również nie wymagają leczenia. Niemowlęta poniżej 2. miesiąca z NBL w stopniu 4s często są w ciężkim stanie ogólnym, z masywnym zajęciem wątroby i z objawami niewydolności funkcji życiowych i konieczne jest u nich zastosowanie chemioterapii z radioterapią lub bez. W przypadku guza klepsydrowatego, powodującego ucisk na rdzeń kręgowy i korzonki nerwowe należy niezwłocznie włączyć chemioterapię z radioterapią lub bez. Chemioterapia powoduje regresję guza bez ryzyka wystąpienia powikłań po chirurgicznej interwencji. Lami nektomia u niemowląt łączy się z ryzykiem wystąpienia deformacji kręgosłupa i powinno się ją wykonywać tylko u dzieci, u których wystąpiły nagłe objawy neurologiczne. Niemowlęta z NBL z amplifikacją genu N-MYC W przypadku guza w 1. stopnia zaawansowania zaleca się wyłącznie zabieg chirurgiczny. Natomiast w stopniach zaawansowania od 2006 roku europejski program leczenia dzieci z NBL zakłada włączenie niemowląt ze stwierdzoną amplifikacją N MYC do protokołu stosowanego w grupie wysokiego ryzyka u dzieci powyżej 1. roku życia z następującymi zastrzeżeniami: 705

8 Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. niemowlęta powinno się leczyć wyłącznie w ośrodkach mających duże doświadczenie; dawki leków stosowanych w chemioterapii indukcyjnej u niemowląt o masie ciała mniej szej lub równej 12 kg powinny być przeliczone na kilogram masy ciała; u dzieci o masie ciała poniżej 5 kg zaleca się redukcję dawek leków do 2/3; w przypadku niedostatecznej odpowiedzi na chemioterapię niemowlętom należy podać chemioterapię składającą się z topotekanu, winkrystyny i daunorubicyny (TVD) (analogicz nie jak u pacjentów starszych); niemowlęta powinny otrzymywać selektywnie megachemioterapię BuMel (busulfan i mel falen); kluczowe znaczenie u niemowląt ma: bardzo uważne monitorowanie toksyczności, w tym częsta ocena słuchu ze względu na potencjalnie wysokie ryzyko jego uszkodzenia przy stosowaniu pochodnych platyny, przez co upośledzony może zostać rozwój mowy. Leczenie dzieci powyżej 1. roku życia W 1. stopniu zaawansowania planuje się wyłącznie leczenie chirurgiczne. Postępowanie terapeutyczne w 2. i 3. stopniu zaawansowania zależy od tego, czy guz jest operacyjny, czy też nie, oraz od obecności amplifikacji genu N Myc. Jeżeli guz jest operacyjny i nie stwierdzo no amplifikacji genu N Myc, można po całkowitym usunięciu guza zakończyć leczenie, a che mioterapię wprowadzić w przypadku wznowy choroby. W grupie pacjentów z guzem nieoperacyjnym w 2. i 3. stopniu zaawansowania bez ampli fikacji genu N Myc rekomenduje się stosowanie naprzemiennych cykli chemioterapii z uży ciem cyklofosfamidu, doksorubicyny i winkrystyny (CADO) i VP Carbo (tab. 36, 37). Jeżeli po dwóch cyklach chemioterapii nie uzyska się poprawy lub wystąpi progresja guza, należy zmie nić rodzaj chemioterapii. W przypadku zadowalającej odpowiedzi przeprowadza się kolejne dwa cykle chemioterapii, a następnie należy ponownie ocenić stan choroby i kwalifikację do zabiegu operacyjnego. Po resekcji guza i zastosowaniu dwóch kolejnych cykli chemioterapii przeprowadza się kontrolne badania w celu podjęcia decyzji o zakończeniu leczenia. 706 Grupa wysokiego ryzyka Do grupy NBL o wysokim stopniu ryzyka kwalifikuje się dzieci powyżej 1. roku życia w chwili rozpoznania, u których występuje: rozsiany proces chorobowy (stopień 4. według INSS, 40 50% wszystkich pacjentów) lub stopień 2. lub 3. według INSS z amplifikacją protoonkogenu N Myc (około 3% wszyst kich NBL). Obecnie zalecany w Europie protokół leczenia dzieci z NBL wysokiego ryzyka składa się z krótko trwającej chemioterapii indukcyjnej o dużej intensywności dawki w czasie (protokół COJEC: cyklofosfamid, winkrystyna, cisplatyna, etopozyd, karboplatyna), pobrania macierzy stych komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej (PBSC, peripheral blood stem cell), próby całkowitej resekcji guza pierwotnego, terapii mieloablacyjnej z następowym przetoczeniem komórek krwiotwórczych, a następnie radioterapii miejsca, w którym był umiejscowiony guz pierwotny, po czym przeprowadzenie tak zwanej terapii choroby resztkowej samą izotretyno iną [pochodna witaminy A, kwas all trans retinowego, 13 cis RA (13 cis retinoic acid)] lub w połączeniu z immunoterapią (przeciwciała anty GD2). W przypadku niezadowalającej odpo wiedzi na leczenie indukcyjne zaleca się przed pobraniem komórek krwiotwórczych i zabiegiem operacyjnym przeprowadzenie chemioterapii TVD (topotekan, winkrystyna i daunorubicyna).

9 Nerwiak zarodkowy współczulny Celem zabiegu jest całkowite usunięcie guza pierwotnego. Próbę resekcji należy podjąć po skończeniu chemioterapii indukcyjnej, o ile nie ma progresji guza lub badania obrazowe nie wykazują, że całkowite wycięcie prawdopodobnie będzie wiązało się z ryzykiem zgonu lub ze znacznym okaleczeniem. U wszystkich pacjentów po megachemioterapii i przeszczepieniu komórek krwiotwórczych, a przed leczeniem choroby resztkowej powinno się przeprowadzać napromienianie, dostoso wując obszar radioterapii do przedoperacyjnej rozległości guza. Całkowitą dawkę 21 Gy poda je się na obszar odpowiadający przedoperacyjnej rozległości guza pierwotnego. Nie planuje się rutynowego napromieniania odległych przerzutów i podawania dodatkowych dawek napro mieniania (boost) na przetrwałe zmiany chorobowe po zastosowaniu chemioterapii z użyciem wysokich dawek leków. Wszyscy pacjenci otrzymają 6 cykli 13 cis RA. Lek ten, podawany doustnie, powinno się stosować w dawce 160 mg/m 2 /d. przez 14 dni, co 4 tygodnie, po zakończeniu napromienia nia, w około 90. dniu po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. Celem immunoterapii celowanej przeciw gangliozydowi (GD2) zlokalizowanemu na po wierzchni komórki NBL przy użyciu chimerowych przeciwciał anty GD2 jest uczulenie komórek immunologicznie kompetentnych z receptorem Fc (komórki NK, granulocyty, makrofagi) prze ciw komórkom GD2 pozytywnym i przez to spowodowanie efektu przeciwnowotworowego. Izo tretynoina działa bezpośrednio na komórki NBL, indukując śmierć komórek na drodze apopto zy lub indukując ich różnicowanie. Połączenie tych czynników prawdopodobnie zadziała syner gistycznie. Równolegle do leczenia przeciwnowotworowego musi być prowadzone różnorodne leczenie wspomagające. Leczenie w przypadku OMS Dotąd nie ma opracowanego zadowalającego sposobu terapii NBL występującej z OMS. W leczeniu stosuje się prednizon lub prednizolon z lub bez cyklofosfamidu (500 mg/m 2 i.v., raz w miesiącu) albo glikosteroidy w połączeniu z protokołem leczniczym NBL dostosowa nym do grupy terapeutycznej NBL. Ostatnio wykazano zadowalające wyniki leczenia pulsa mi deksametazonu podawanego w wysokiej dawce (20 mg/m 2 ) przez 1 3 dni, powtarzany mi co 28 dni, wstępnie przez 6 miesięcy. W przypadku utrzymujących się objawów lub wznowy OMS leczenie przedłuża się lub wznawia. Ponadto w leczeniu OMS stosuje się: ACTH, wysokie dawki immunoglobulin, cyklofosfamid i rituksimab. Obserwuje się większą skuteczność deksametazonu (i.v. i p.o.) w porównaniu z innymi glikosteroidami, co może się łączyć z lepszą jego penetracją do CSF w porównaniu z prednizonem lub prednizolonem. Jednak ze względu na małą liczbę przypadków i krótkie obserwacje pacjentów w poszcze gólnych opcjach terapeutycznych, opracowanie optymalnych wytycznych postępowania u dzieci z NBL z OMS wymaga wieloośrodkowych badań. Ze względu na nieprawidłowości neurologiczne i zaburzenia zachowania konieczny jest współudział w leczeniu onkologa dzie cięcego, neurologa i psychologa. Postępowanie po zakończeniu leczenia Po zakończeniu terapii pacjenci wymagają długotrwałej kontroli w celu obserwacji zarówno pod kątem wystąpienia nawrotu choroby, jak i powikłań. Zakres badań oceniających powikła nia powinien uwzględniać rodzaj leczenia otrzymywanego przez pacjenta. Wszystkie dzieci 707

10 Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 39. Definicje odpowiedzi na leczenie według międzynarodowych kryteriów (INRC) Odpowiedź Guz pierwotny Miejsca przerzutowe Całkowita odpowiedź Nie stwierdza się guza Brak zmian; prawidłowe (CR, complete response) stężenia katecholamin Bardzo dobra odpowiedź Zmniejszenie rozmiarów Brak zmian; dopuszczalne częściowa (VGPR, guza o 90 99% zmiany rezydualne w scyntygrafii 99 Tc very good partial response) Odpowiedź częściowa Zmniejszenie rozmiarów Zmniejszenie rozmiarów (PR, partial response) guza o ponad 50% wszystkich możliwych do zmierzenia ognisk o więcej niż 50% Kości i szpik kostny: liczba zajętych miejsc zmniejszona o więcej niż 50% Dopuszczalne zajęcie nie więcej niż jednego miejsca w szpiku kostnym* Odpowiedź mieszana Brak nowych ognisk; redukcja o więcej niż 50% rozmiarów każdego (MR, mixed response) mierzalnego ogniska (pierwotnego lub przerzutowego) z mniejszą niż 50% redukcją w jakimkolwiek innym ognisku; zwiększenie o mniej niż 25% rozmiarów jakiegokolwiek istniejącego ogniska Brak odpowiedzi Brak nowych ognisk; redukcja o mniej niż 50% lub zwiększenie (NR, no response) rozmiarów poniżej 25% jakiegokolwiek istniejącego ogniska Progresja choroby Jakiekolwiek nowe ognisko; zwiększenie rozmiarów jakiego (PD, progressive disease) kolwiek mierzalnego ogniska o więcej niż 25%; zajęcie szpiku kostnego wcześniej niezajętego *Dopuszczalne jedno dodatnie ognisko w biopsji aspiracyjnej lub trepanobiopsji szpiku kostnego dla ustalenia PR, jeżeli odpowiada to zmniejszeniu liczby zajętych miejsc w stosunku do ich liczby w czasie ustalenia diagnozy wymagają kontrolnej oceny nerek, słuchu i płodności. U osób, u których stosowano rozległą radioterapię brzucha lub miednicy, może występować przedłużona małopłytkowość. Leczenie niepowodzeń terapii W przypadku podejrzenia progresji lub nawrotu choroby konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych tak jak w przypadku pierwszego rzutu choroby (tab. 39). Wznowy NBL wystę pują na różnych etapach leczenia bez względu na metodę terapii, nawet krótko po wykonanym autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. W przypadku wznowy po radykalnym usunięciu chirurgicznym guza pierwotnie zlokalizowanego pacjentów można skutecznie leczyć chemioterapią. W terapii nawrotów NBL u dzieci ze wstępnie zlokalizowanym nieoperacyjnym guzem, leczonych chemioterapią z lub bez radioterapii, proponuje się bardziej intensywne programy terapeutyczne, z użyciem innych leków niż wstępnie zastosowane. W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie pierwszej linii chemioterapii lub wystąpienia wznowy choroby zaleca się stosowanie chemioterapii z udziałem topotekanu (topotekan, winkrystyna, etopozyd). Wobec ciągle niezadowalających wyników leczenia w naj wyższej grupie ryzyka NBL wprowadza się nowe sposoby postępowania terapeutycznego. Stosowanie izotretynoiny i/lub przeciwciał monoklonalnych przeciwko gangliozydowi GD2 i innych form immunoterapii po zakończeniu intensywnej fazy leczenia zmniejsza ryzyko na wrotu. Ponadto podejmuje się próby skojarzonego leczenia z użyciem metajodobenzylguanidy ny znakowanej jodem radioaktywnym (MIBG). 708

11 Nerwiak zarodkowy współczulny Wyniki leczenia Definicje odpowiedzi na leczenie według międzynarodowych kryteriów przedstawiono w tabeli 8. Rokowanie w NBL zależy nie tylko od wieku dziecka, ale także od innych czynni ków, przede wszystkim genetycznych i molekularnych. Obecnie u około 60% wszystkich dzieci z NBL można uzyskać wyleczenie. Wyleczalność niemowląt w stopniu zaawan sowania jest wyższa niż 90% bez względu na cechy biologiczne guza. U części niemowląt obserwuje się samoistną regresję choroby. Wyniki leczenia noworodków z zaawansowaną chorobą, z objawami niewydolności są nadal niezadowalające. Pacjenci z NBL i OMS pod względem choroby nowotworowej mają z reguły dobrą prognozę, ale neurologiczne i po znawcze deficyty często pozostają, a nawet mogą się nasilać, pomimo zastosowanego leczenia immunosupresyjnego. Pomimo stosowania różnych metod terapii NBL opornego na leczenie oraz wznów choroby możliwość wyleczenia pacjentów, u których wystąpiła wznowa choroby po leczeniu NBL wysokiego ryzyka, jest niewielka. Obecne podejście terapeutyczne obejmuje zastosowanie nowych leków cytotoksycznych, wykorzystanie radionuklidów w terapii celowanej, retinoidów oraz immunoterapii. Oczekuje się, że nowe sposoby postępowania wpłyną zarówno na poprawę wyników lecze nia dzieci z NBL zakwalifikowanych do grupy najwyższego ryzyka, jak i zmniejszenie ryzyka późnych powikłań u wszystkich dzieci. Postępy w leczeniu NBL Nowe leki cytotoksyczne i stosowane w leczeniu choroby resztkowej Lekiem przechodzącym obecnie badania drugiej fazy jest inhibitor topoizomerazy I topotekan. Lek ten ocenia się zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami (cyklofosfamid i etopozyd, winkrystyna i doksorubicyna). Inne leki poddawane ocenie to pali taksel, irynotekan, rebekkamycyna. W terapii paliatywnej stosuje się doustnie etopozyd, mel falan, irynotekan i temodal. Ostatnie badania obejmują eskalację dawek melfalanu z butioni nosufoksyiminą (BSO), wysoce specyficznym inhibitorem syntetazy glutationu (GS, glutathio ne synthetase). Butioninosufoksyminy użyto w celu przezwyciężenia oporności na leki alkilu jące poprzez ograniczenie zawartości GSH w komórkach nowotworowych. Wydaje się, że jest to obiecujący sposób leczenia NBL, zwłaszcza w kontekście ablacji szpiku kostnego z poda niem komórek krwiotwórczych. Oprócz kwasu 13 cis retinowego, stosowanego w leczeniu choroby resztkowej, bada się nowe pochodne retinoidów, przy czym najbardziej obiecujący wydaje się fenretynid. W odróż nieniu od kwasu 13 cis retinowego, który indukuje różnicowanie komórek NBL w hodowli, fenretynid może pierwotnie indukować apoptozę, nawet w komórkach NBL opornych na kwas 13 cis retinowy. Postępy w radioterapii Istnieją próby selektywnego napromieniania komórek NBL. Obejmuje to stosowanie MIBG łącznie z analogami somatostatyny albo z przeciwciałami anty GD2. Stosuje się również le czenie samym MIBG lub w skojarzeniu z topotekanem, a następnie przeszczepienie komórek krwiotwórczych. Przeprowadzane są również próby podwójnego przeszczepienia. 709

12 Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Postępy w immunoterapii W immunoterapii oprócz przeciwciał anty GD2, wywierających bezpośredni wpływ cytotok syczny na komórki NBL oraz indukujących cytotoksyczność komórkową bezpośrednią zależną od przeciwciał, ocenia się szczepionki w celu indukowania odpowiedzi humoralnej i komórko wej skierowanej przeciw komórkom NBL. Istnieje ciągła potrzeba wprowadzania zmian w leczeniu dzieci z neuroblastoma w celu poprawy wyleczalności, szczególnie u chorych z grupy wysokiego ryzyka, i zmniejszenia wystę powania powikłań u wszystkich dzieci. Wczesne rozpoznanie neuroblastoma może przyczynić się do zmniejszenia częstości występowania źle rokującej, zaawansowanej choroby i wpłynąć na poprawę wyników leczenia. Zalecane piśmiennictwo Armata J., Dłużniewska A., Garus K., Balwierz W. Incidental neuroblastoma. Pediatr. Hemat./ /Oncol. 2000; 17: Brodeur G.M., Ambros P.F. Genetic and biological markers of prognosis in neuroblastoma. W: Brodeuer G. i wsp. (red.). Neuroblastoma. Elsevier, Amsterdam 2000: Brodeuer G.M., Maris J.M. Neuroblastoma. W: Pizzo P.A., Poplack D.G. (red.). Principles and practice of pediatric oncology. Wyd. 4. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia 2002: Ertle F., Bednisch W., Al Mulla N.A. i wsp. Treatment of neuroblastoma related opsoclonus myoclo nus ataxia syndrome with high dose dexamethasome pulses. Pediatr. Blood Cancer 2007, w druku. Hermann O., Berthold F. Treatment of advanced neuroblastoma: the Europe experience. W: Bro deuer G. i wsp. (red.). Neuroblastoma. Elsevier, Amsterdam 2000: Lanzkowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. Wyd. 4. Elsevier Academic Press, New York Lukens J.N. Neuroblastoma in the neonates. Sem. Perinatol. 1999; 23: Mathay K.K., Castleberry R.P. Treatment of advanced neuroblastoma: the US experience. W: Brodeuer G. i wsp. (red.). Neuroblastoma. Elsevier, Amsterdam 2000: Navarro S., Amann G., Beiske K. i wsp. Prognostic value of International Neuroblastoma Pathology Classification in localized respectable peripheral neuroblastic tumors: a histopathological study of localized neuroblastoma European Study Group trial and protocol. J. Clin. Oncol. 2006; 24: