Sławomir Jeka, Rafał Wojciechowski

Transkrypt

1 Sławomir Jeka, Rafał Wojciechowski Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Collegium Medicum UMK, Szpital Uniwersytecki Nr 2 w Bydgoszczy

2 Wczesne zapalenie stawów (WZS) odnosi się do zapalenia stawów trwającego poniżej dwunastu tygodni, które ze względu na obraz kliniczny jak i wyniki badań diagnostycznych nie spełnia kryteriów reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) lub innej zdefiniowanej artropatii. Obecnie WZS jest często używane jako synonim wczesnego RZS, gdyż znaczący odsetek WZS zaczyna w pewnym momencie spełniać kryteria klasyfikacyjne RZS.

3 W algorytmie postępowania u pacjentów z podejrzeniem WZS należy: 1. potwierdzić obecność zapalenia stawów, 2. wykluczyć przyczynę urazową oraz inne schorzenia mogące objawiać się zapaleniem stawów.

4 Najważniejszym metodami w diagnostyce obrazowej u pacjentów z WZS są: 1. ultrasonografia (USG), 2. rezonans magnetyczny (MR).

5 USG MRI synovitis synovitis tenosynovitis tenosynovitis capsulitis capsulitis enthesitis enthesitis nadżerki nadżerki BME

6 Tomografia komputerowa (TK) i zdjęcia rentgenowskie (RTG) pełnią jedynie pomocniczą rolę w diagnostyce WZS. Służą głównie do oceny stopnia zaawansowania choroby: obrazowanie przewlekłych zmian zapalnych w obrębie kości (nadżerki, sklerotyzacja) pośrednia ocena chrząstki stawowej

7 W badaniu MR można uwidocznić proces zapalny, który toczy się na zewnątrz kości oraz w jej wnętrzu. Rheumatoid Arthritis MRI Scoring system = RAMRIS: Metoda ilościowa oceny zapalenia stawów w MR, która uwzględnia jego trzy podstawowe objawy: obrzęk szpiku kostnego zapalenie błony maziowej nadżerki kostne

8

9 Niski poziom zapalenia w MR ( 5 synovitis / osteitis lub 10 inflammation score wg RAMRIS) warunkuje niskie ryzyko progresji radiologicznej niezależnie od oceny aktywności wg DAS28. Wskaźnik zapalenia (inflammation score = synovitis + 2 x BME) w MR niezależnym czynnikiem postępu zmian strukturalnych we wczesnym RZS. Baker J, Østergaard M, Baker D, Emery P, Conaghan PG. Defining an Acceptable Level of MRI Inflammation in Rheumatoid Arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10).

10 Subkliniczne zapalenie: 1. przetrwały BME i/lub synovitis i/lub tenosynovitis, 2. dotyczy około 25% stawów bez cech zapalenia w badaniu przedmiotowym, 3. nadżerki obecne po roku w ok. 4% stawów z subklinicznym zapaleniem. Obrzęk szpiku kostnego w MR: 1. wysoka korelacja z progresją radiologiczną niezależnie od synovitis, 2. obecny na początku leczenia jest niezależnym czynnikiem złej prognozy Tamai M, Arima K, Nakashima Y i wsp. Investigation of MRI Bone Changes in Early-Stage RAPatients Achieved in Sustained Clinical Good Response: Sub-Analysis from Nagasaki University Early Arthritis Cohort ACR/ARHP Annual Meeting (abstract 429). Krabben A, Stomp W, Van Nies J i wsp. MRI-detected subclinical joint inflammation is associated with radiographic progression. Ann Rheum Dis 2014; 73:

11 WZS Anty-CCP anty-mcv + w RZS - w innych zapalenia stawów - bez objawów zapalenia stawów

12 Przeciwciała p/cytrulinowanej wimentynie (anty-cvim, anty-mcv) swoiste dla wczesnego RZS w diagnostyce WZS, poziom zależny od leczenia, tzw. serokonwersja obserwowana w pierwszych miesiącach leczenia wiąże się z wyraźnie mniejszą progresją radiologiczną po 2 latach terapii, test w ocenie ryzyka postępu choroby? Juarez M, Bang H, Hammar F i wsp. Identification of novel antiacetylated vimentin antibodies in patients with early inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis Kastbom A, Forslind K, Ernestam S i wsp. Changes in the anticitrullinated peptide antibody response in relation to therapeutic outcome in early rheumatoid arthritis: results from the SWEFOT trial. Ann Rheum Dis 2016; 75;

13 Badania nad określeniem użyteczności genotypowania alleli HLA-DR w celu różnicowania wczesnego RZS od niezróżnicowanego zapalenia stawów nie przyniosły dotąd oczekiwanych efektów. Według dotychczasowych doniesień tylko u połowy pacjentów z niezróżnicowanym zapaleniem stawów (UA) rozwinie się RZS w 2-letniej obserwacji. Dal Pra F, Citera G, Landi M i wsp. The Utility of HLA-DR Genotypification As a Complementary Tool to Discriminate Undifferentiated and Rheumatoid Arthritis Patients in Early Arthritis.

14 Pomimo oceny prawie 2000 pacjentów z wczesnym niezróżnicowanym zapaleniem stawów nie wykazano swoistych dla RZS alleli HLA-DR. W badanej populacji pacjentów z Ameryki Łacińskiej stwierdzono allele HLA-DR4, -DR7, -DR9, -DR11 i - DR15. Jedynie allel HLA-DR15 wiązał się z mniejszym prawdopodobieństwem rozwoju RZS. Nie określono zatem genetycznego markera wczesnego RZS. Dal Pra F, Citera G, Landi M i wsp. The Utility of HLA-DR Genotypification As a Complementary Tool to Discriminate Undifferentiated and Rheumatoid Arthritis Patients in Early Arthritis.

15 W ocenie reumatologicznej zapalny ból stawów nasila się pod wpływem ucisku, dlatego tak pożytecznym, łatwym i szybkim badaniem w ocenie m. in. WZS jest test ściskania ręki i/lub stopy, zwany testem Gaenslena (squeeze test). Ściskając rękę na poziomie stawów śródręczno-paliczkowych lub stopę na poziomie stawów śródstopno-paliczkowych, w prosty sposób można stwierdzić objawy zajęcia stawów. Eugénio G, Ferreira JF, Daniel A i wsp. Negative Gaenslen s (Squeeze) Test Has a High Negative Predictive Value for Significant Ultrasonographic Metatarsophalangeal Involvement in Early Arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10).

16 Prosty i szybki test przesiewowy w badaniu reumatologicznym pacjentów z WZS Często dodatni przy braku bolesności w badaniu poszczególnych stawów MCP i MTP Test ściskania Badanie MTP Ujemny squeeze test koreluje z brakiem synovitis / ziarniny zapalnej w badaniu USG (ujemny wynik USG) USG Eugénio G, Ferreira JF, Daniel A i wsp. Negative Gaenslen s (Squeeze) Test Has a High Negative Predictive Value for Significant Ultrasonographic Metatarsophalangeal Involvement in Early Arthritis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10).

17 1. Nadżerki kostne w badaniu RTG w momencie diagnozy w 83% korelują z obrzękiem szpiku kostnego w MR. 2. Zmiany w MR nie korespondowały z objawami zapalenia (obrzęk stawu w badaniu) 3. Związek pomiędzy obrzękiem szpiku kostnego w MR a nadżerkami nie zależy od wyjściowego poziomu a-ccp, wykładników zapalenia (OB, CRP) oraz liczby bolesnych i obrzękniętych stawów. 4. Subkliniczne zapalenie ma wiodący wpływ w mechanizmie powstawania nadżerek kostnych. Van Nies J, Van Steenbergen H, Krabben A i wsp. Evaluating processes underlying the predictive value of baseline erosions for future radiological damage in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2015; 74;

18 5. Niedobór witaminy D3 kolejnym niezależnym czynnikiem złej prognozy. 6. Niski poziom witaminy D3 obserwowany u pacjentów: wysoką aktywnością choroby (DAS28 > 5.1), większą niepełnosprawnością (HAQ), szybszym postępem choroby (progresja radiologiczna oceniana po roku). 7. Niski poziom witaminy D3 obok wieku, płci, obecności a-ccp i palenia tytoniu wiąże się z większym ryzykiem ograniczenia sprawności po pierwszych sześciu miesiącach trwania choroby, a także z postępem zmian kostnych po roku obserwacji. Gamon E, Mouterde G, Lukas C i wsp. Vitamin D Serum Level in Early Arthritis Patients: Association with Disease Activity, Disability and Severity in the Espoir Cohort [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10).

19 Analiza danych pacjentów z niezróżnicowanym zapaleniem stawów (od kilku tygodni do 2 lat) z 25 ośrodków reumatologicznych w Argentynie. krótki czas trwania choroby w momencie rozpoczęcia leczenia niższa wyjściowa niepełnosprawność (HAQ) płeć męska wstępne rozpoznanie RZS CZYNNIKI UTRWALAJĄCE REMISJĘ Landi M, Waimann Ch, Citera G i wsp. Prevalence and Predictive Factors of Drug-Free and Sustained Remission in Patients with Early Arthritis {abstract]. Arthristis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10).

20 Cel Celem pracy było porównanie stanu zdrowia pacjentów z RZS pomiędzy 3 a 5 rokiem leczenia w zależności do przebiegu RZS w trakcie pierwszego roku stosowania terapii. Materiały i metody W badaniu wzięło udział 573 pacjentów. W tej grupie u 155 pacjentów stwierdzono remisję, a u 107 pacjentów utrzymała się umiarkowana aktywność choroby (na podstawie DAS28) w pierwszym roku leczenia. Combe B, Logeart I, Belkacemi M C i wsp. Comparison of long-term outcome for patients with rheumatoid arthritis with persistent moderate disease activity or disease remission during the first year after diagnosis: data from ESPOIR cohort. Ann Rheumm Dis 2015; 74; (FRANCJA)

21 Wczesna terapia WZS wg T2T Kontrola po 6 i 12 miesiącach leczenia Kontrola po 3 i 5 latach Dobra odpowiedź na leczenie Kryteria remisji w DAS28, CDAI, SDAI Niska aktywność Brak odpowiedzi na leczenie umiarkowana aktywność w DAS28, CDAI i SDAI 7-11 razy rzadziej niska aktywność choroby 5 razy większa absencja w pracy Combe B, Logeart I, Belkacemi M C i wsp. Comparison of long-term outcome for patients with rheumatoid arthritis with persistent moderate disease activity or disease remission during the first year after diagnosis: data from ESPOIR cohort. Ann Rheumm Dis 2015; 74; (FRANCJA)

22 Wyniki Pacjenci u których utrzymała się umiarkowana aktywność choroby mieli częściej obserwowaną progresję zmian radiograficznych po 3 latach od rozpoczęcia leczenia, wyższe HAQ-DI, opuścili 5 razy więcej dni w pracy oraz mieli 7 11 razy mniejsze prawdopodobieństwo uzyskania remisji klinicznej niż pacjenci, u których w pierwszym roku leczenia stwierdzono remisję. Wnioski Pacjenci u których utrzymała się umiarkowana aktywność choroby w pierwszym roku leczenia mieli gorsze wyniki w kolejnych latach niż pacjenci, u których zanotowano w tym samym przedziale czasu remisję. Combe B, Logeart I, Belkacemi M C i wsp. Comparison of long-term outcome for patients with rheumatoid arthritis with persistent moderate disease activity or disease remission during the first year after diagnosis: data from ESPOIR cohort. Ann Rheumm Dis 2015; 74; (FRANCJA)

23 Cel Celem pracy była ocena skuteczności i bezpieczeństwa terapii certolizumab pegol (CZP) + metotreksat (MTX) u pacjentów z wczesnym RZS z czynnikami złej prognozy w porównaniu do monoterapii MTX. Atsumi T, Yamamoto K, Takeuchi T i wsp. The first double-blind, randomised, parallel-group certolizumab pegol study in methotrexatenaive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA, shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheumm Dis 2016; 75; (JAPONIA)

24 Materiały i metody W badaniu wzięło udział 316 pacjentów nie leczonych wcześniej MTX i innych LMPCh. Średni wiek pacjentów biorących udział w badaniu był równy 49 lat. Czas trwania choroby poniżej jednego roku. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: grupa I 159 pacjentów, terapia CZP + MTX, grupa II 157 pacjentów, terapia placebo + MTX. Atsumi T, Yamamoto K, Takeuchi T i wsp. The first double-blind, randomised, parallel-group certolizumab pegol study in methotrexatenaive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA, shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheumm Dis 2016; 75; (JAPONIA)

25 1/ ocena klinicznej remisji po 24 i 52 tygodniach leczenia 2/ ocena progresji radiologicznej Główne kryteria włączenia Wczesne RZS z cz. złej prognozy (accp>3xggn i/lub RF i/lub nadżerka), objawy < 12 m-cy; wys.aktywność; bez dotyczasowego leczenia Średni DAS28 wynosił 5.4 ramiona leczenia MTX + Certolizumab MTX (12 mg/tydz) 1 rok leczenia Większy odsetek klinicznej remisji Istotnie mniejszy odsetek progresji radiologicznej Brak wpływu dawki MTX na progresję zmian radiologicznych Atsumi T, Yamamoto K, Takeuchi T i wsp. The first double-blind, randomised, parallel-group certolizumab pegol study in methotrexatenaive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA, shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheumm Dis 2016; 75; (JAPONIA)

26 Wnioski U pacjentów z czynnikami złej prognozy terapia CZP + MTX w znaczącym stopniu zmniejszyła nasilenie objawów choroby. Atsumi T, Yamamoto K, Takeuchi T i wsp. The first double-blind, randomised, parallel-group certolizumab pegol study in methotrexatenaive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA, shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheumm Dis 2016; 75; (JAPONIA)

27 Cel Celem pracy była ocena skuteczności tocilizumabu (TCZ) u pacjentów z wczesnym RZS. Materiały i metody W badaniu wzięło udział 1162 pacjentów z wczesnym RZS, którzy nie byli wcześniej leczenie za pomocą MTX. Burmester G, Rigby W, van Vollenhoven R i wsp. Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis (NIEMCY)

28 Materiały i metody cd. Pacjenci zostali podzieleni na cztery identyczne grupy: grupa I terapia TCZ (4 mg/kg) + MTX, grupa II terapia TCZ (8 mg/kg) + MTX, grupa III terapia TCZ (8 mg/kg) + placebo, grupa IV terapia placebo + MTX. Burmester G, Rigby W, van Vollenhoven R i wsp. Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis (NIEMCY)

29 ramiona leczenia wyniki po roku leczenia główne kryteria włączenia TCZ 8 mg/kg m.c. + placebo Remisja u 39% Wczesne RZS bez leczenia z cz. złej prognozy (średni DAS28 wynosił 6.6; CCP+/RF+ u 90% chorych) TCZ 4 mg/kg m.c. + MTX TCZ 8mg/kg m.c. + MTX Brak progresji zmian radiologicznych Remisja u około 45% MTX + placebo Niska progresja zmian radiologicznych Remisja u 15% Burmester G, Rigby W, van Vollenhoven R i wsp. Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis (NIEMCY)

30 Wnioski Terapia TCZ + MTX oraz monoterapia TCZ są skuteczne w leczeniu wczesnego RZS. Burmester G, Rigby W, van Vollenhoven R i wsp. Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis (NIEMCY)

31 Cel Celem pracy było porównanie skuteczności metotreksatu (MTX) podawanego doustnie i w formie zastrzyków podskórnych. Materiały i metody W badaniu wzięło udział 666 pacjentów, wśród których 447 otrzymywało MTX doustnie i 249 podskórnie. Hazlewood G, Carter J, Pope J i wsp. The comparative effectiveness of oral versus subcutaneous methotrexate for the treatment of early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis (KANADA & USA)

32 MTX p.o. Wczesne RZS MTX s.c. Nieadekwatna odpowiedź 77% Nieadekwatna odpowiedź = 49% Lepsza biodostępność, relatywnie większe dawki Porównywalny profil bezpieczeństwa oraz skuteczność w utrzymywaniu remisji i niskiej aktywności choroby Hazlewood G, Carter J, Pope J i wsp. The comparative effectiveness of oral versus subcutaneous methotrexate for the treatment of early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis (KANADA &USA)

33 Wnioski Pacjenci leczenie za pomocą MTX podawanego podskórnie mieli rzadziej zmieniane leczenie po roku terapii niż pacjenci z MTX podawanym doustnie (49% do 77%). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w profilach bezpieczeństwa obydwu terapii. Hazlewood G, Carter J, Pope J i wsp. The comparative effectiveness of oral versus subcutaneous methotrexate for the treatment of early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis (KANADA & USA)

34 Cel Celem pracy była ocena wpływu alendronianu i betametazonu na zmiany gęstości mineralnej kości (BMD). Materiały i metody W badaniu wzięło udział 160 pacjentów z wczesnym RZS. Wszyscy pacjenci mieli wykonane badania DXA kręgosłupa lędźwiowego, szyjki kości udowej oraz RTG dłoni, nadgarstków i stóp. Badania były wykonywane w momencie włączenia do badania i po roku od jego rozpoczęcia. Jensen T, Hansen M, Horslev-Petersen K i wsp. Periarticular and generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis: influence of alendronate and intra-articular glucocorticoid treatment. Post hoc analyses from the CIMESTRA trial. Ann Rheum Dis 2014; 73; (DANIA)

35 BISFOSFONIANY (Alendronian) (10 mg/tydz) w profilaktyce osteoporozy posterydowej włączone jednocześnie z rozpoczęciem leczenia GKS p.o. lub i.a. skutecznie eliminują ubytek BMD u pacjentów z WZS Alendronian GKS Jensen T, Hansen M, Horslev-Petersen K i wsp. Periarticular and generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis: influence of alendronate and intra-articular glucocorticoid treatment. Post hoc analyses from the CIMESTRA trial. Ann Rheum Dis 2014; 73; (DANIA)

36 Wnioski We wczesnym RZS stosowanie GKS prowadziło do minimalnego spadku BMD, któremu można było zapobiec stosując Alendronian. Terapia Alendronianem nie miała wpływu na progresję zmian radiograficznych. Jensen T, Hansen M, Horslev-Petersen K i wsp. Periarticular and generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis: influence of alendronate and intra-articular glucocorticoid treatment. Post hoc analyses from the CIMESTRA trial. Ann Rheum Dis 2014; 73; (DANIA)

37 Cel Celem pracy była ocena zmian w szybkości postawienia diagnozy w przypadku wczesnego RZS w latach Materiały i metody W badaniu wzięło udział 513 pacjentów, którzy zostali podzieleni na dwie grupy liczące 305 i 208 osób. Pacjenci zostali przedzieleni do grup na podstawie roku, w którym rozpoznano u nich wczesne RZS. Benaglio F, Balduzzi S, Bugatti S i wsp. Diagnostic Delay in Early Arthritis: Ten Years-Experience of a Single Center. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10) (WŁOCHY)

38 Materiały i metody Grupy: grupa I pacjenci diagnozowani w latach na podstawie kryteriów ACR 1987; 305 pacjentów, grupa II pacjenci diagnozowani w latach na podstawie kryteriów ACR 2010, 208 pacjentów. Benaglio F, Balduzzi S, Bugatti S i wsp. Diagnostic Delay in Early Arthritis: Ten Years-Experience of a Single Center. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10) (WŁOCHY)

39 Wyniki Benaglio F, Balduzzi S, Bugatti S i wsp. Diagnostic Delay in Early Arthritis: Ten Years-Experience of a Single Center. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10) (WŁOCHY)

40 Lata diagnoza wg ACR 1987 Lata diagnoza wg ACR/EULAR 2010 Podobny wiek i płeć Dostępna diagnostyka Podobny wiek i płeć Dostępna diagnostyka Opóźnienie rozpoznania (średni czas) 105 dni Opóźnienie rozpoznania (średni czas) 107 dni Rozpoczęcie leczenia w ciągu 3m-cy wystąpienia objawów 42 % Rozpoczęcie leczenia w ciągu 3m-cy wystąpienia objawów 39 % Benaglio F, Balduzzi S, Bugatti S i wsp. Diagnostic Delay in Early Arthritis: Ten Years-Experience of a Single Center. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10) (WŁOCHY)

41 Wyniki W grupie I 119 (39%) pacjentów rozpoczęło leczenie w przeciągu 3 miesięcy od wystąpienia objawów, w grupie II było to 87 (42%) pacjentów. Opóźniona diagnoza była związana długim oczekiwaniem na wizytę u reumatologa. Wnioski Obecnie nadal około 60% pacjentów nie jest zdiagnozowanych w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia objawów. Z tego względu należy wciąż dążyć do poprawy diagnostyki, również przez programy edukacyjne dla pacjentów i lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Benaglio F, Balduzzi S, Bugatti S i wsp. Diagnostic Delay in Early Arthritis: Ten Years-Experience of a Single Center. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10) (WŁOCHY)

42