ZABURZENIA BARWNIKOWE ZABURZENIA BARWNIKOWE PLAMY TYPU KAWY Z MLEKIEM PLAMY TYPU KAWY Z MLEKIEM. Objawiają się w postaci plam

Transkrypt

1 1

2 ZABURZENIA BARWNIKOWE ZABURZENIA BARWNIKOWE Objawiają się w postaci plam o zabarwieniu ciemniejszym w stosunku do skóry otaczającej (przebarwienia) o zabarwieniu jaśniejszym (odbarwienia lub bielactwo) Zmiany zabarwienia mogą być ograniczone lub uogólnione i zajmować skórę całego ciała Występują u większości ludzi Do przebarwień ograniczonychskóry zaliczamy melasmę (ostuda hormonalna kobiet) plamy typu kawy z mlekiem (CAL) piegi plamy soczewicowate przebarwienia pozapalne mogą być obecne już przy urodzeniu lub pojawić się w dzieciństwie i lokalizują się najczęściej na tułowiu u dzieci średnica waha się od 0,2 do 4 cm a u dorosłych może sięgać nawet do 30 cm przyczyną jest zwiększona ilość melaniny w melanocytach i komórkach naskórka pojedyncze plamy stanowią tylko defekt kosmetyczny jednak zwiększonailość CAL może sugerować chorobę 2

3 Boże! Co za straszna choroba! (K...!)* Co to jest! * ocenzurowano! (USA) (EU) W okresie noworodkowym pojedyncze CAL występują z częstością 0.3% u rasy kaukaskiej 3% u noworodków pochodzenia hiszpańskiego 18% afroamerykanów, przy czym u 8% noworodków rasy czarnej występuje >2 CAL W dzieciństwie pojawiają się u 13% rasy białej i 27% czarnej U mniej niż 1% zdrowych dzieci stwierdza się 3 lub więcej plam jednak 1 lub 2 CAL powszechnie występują u zdrowych dzieci i osób dorosłych (nawet >80% populacji) pojedyncze CAL w okresie noworodkowym występują z częstością 2.5% u rasy kaukaskiej we wczesnym dzieciństwie pojawiają się u 25% dzieci rasy białej w wieku szkolnym stwierdzamy je u ok. 30% dzieci U ok. 0.3% w pełni zdrowych dzieci stwierdza się 3 lub więcej plam 3

4 4

5 Czy plama plamie równa? plama czy znamię? NF-1 vs. Znamię barwnikowe Czy plama plamie równa? Cal czy plama soczewicowa? Co z tego, że plamy? NF-1 vs. Z. Leopard NF-1 vs. Z. Legius Nierówności stanowe USA: Maine vs. California States Znaczenie mają dopiero dodatki! Z. McCune Albright vs. NF-1 5

6 Znaczenie mają dopiero dodatki! Tylko czy na pewno?! Znaczenie mają dopiero dodatki! NFS w NF-1 znamię naskórkowe łagodne wyrośla skórne Stwardnienie guzowate (TSC-1 i TSC-2) Znaczenie mają dopiero dodatki! Znaczenie mają dopiero dodatki! Z. McCune Albright Z. ataxia-telangiectasia Znaczenie mają dopiero dodatki! Z. Leopard 6

7 ZESPÓŁ POPLAMIONEGO DZIECKA ZESPÓŁ POPLAMIONEGO DZIECKA Nerwiakowłókniakowatości typu 1. (NF-1) Zespołów tzw. allelicznych postaci NF-1: z. Watson i z. Noonan-NF-1 Często występują w zespołach Nerwiakowłókniakowatości typu 2. (NF-2) innychtzw. neurofibramtozach Stwardnieniu guzowatym (TSC-1 i TSC-2) Anemii Fanconiego Ataksja-Telangiektazja Blooma Maffucci ego mnogich nerwiaków podśluzówkowych (MEN-2: zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej t. 2) Plamy CAL są stałym objawem: Zespołu rodzinnie występujących mnogich CAL Zespołu McCune-Albrighta (MAS) Zespołu Legius (NFLS) Spotyka się je także w zespołach: Marfana mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1. (MEN-1) Noonan Peutz-Jeghersa Russella-Silvera Von Hippel Lindau a Constitutional mismatch repairdeficiency nabłoniaków znamionowych Gaucher Chédiak-Higashi Hunter FAKOMATOZY Nazwę FAKOMATOZY wymyślił i wprowadził do medycyny w 1921 roku duński okulista Jan van der Hoeve ( ) określił nią drobne guzki siatkówki występujące u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym zaliczył do tej grupy stwardnienie guzowate, zespół von Hippla-Lindaua, neurofibromatozę i zespół Sturge'a-Webera FAKOMATOZY Fakomatozy (ang. phakomatosis, z gr. phakoma = znamię, plama) grupa zaburzeń rozwojowych tkanek pochodzących z trzech listków zarodkowych, które ujawniają się zmianami w obrębie skóry, układu nerwowego i naczyniowego oraz współwystępującymi wadami narządów wewnętrznych często stanowią zespoły chorobowe o wysokim ryzyku nowotworzenia W praktyce oznacza to, że objawy chorobowe dotyczą różnych tkanek i narządów ustroju, a obraz kliniczny tych schorzeń jest bardzo urozmaicony i zmienia się wraz z wiekiem pacjenta. Określane są także jako: schorzenia nerwowo-skórne (ang. neurocutaneoussyndromes) lub dysplazje neuroekto(mezo)dermalne ale także jako neurodermatozy, czy ektodermozy FAKOMATOZY FAKOMATOZY Najbardziej znane choroby z grupy fakomatoz : Są to zwykle choroby uwarunkowane genetycznie i dziedziczące się jako cecha autosomalna (jednogenowa, nie związana z płcią) dominująca lub (rzadziej) recesywna Mutacje (zmiany) zachodzące w tych genach z reguły zaburzają powstawanie listków zarodkowych i zawiązków tkanek w 3-4 tygodniu życia płodowego Aktualnie do grupy tej zalicza się ponad 50 różnych jednostek chorobowych (a liczba ta stale się zwiększa!) choroba von Recklinghausena(NF-1) nerwiakowłókniakowatośćtypu 2 (NF-2) stwardnienie guzowate (TSC-1 i TSC-2; zespół Bourneville'a-Pringle'a) zespół Sturge'a-Webera zespół von Hippla-Lindaua zespół Klippla-Trénaunaya zespół ataksja-teleangiektazje hipomelanozaito zespół ogniskowej dysplazji korowej Taylora zespół Rendu-Oslera-Webera nietrzymanie barwnika (zespół Blocha-Sulzbergera, ) zespół Gorlina-Goltza zespół Schimmelpenninga-Feuersteina-Mimsa 7

8 FAKOMATOZY prosta diagnostyka różnicowa HAMARTOMA i HAMARTIA Rodzaj zmian skórnych Plamy przebarwieniowe o typie cafeau lait Rozległe ciemnobrązowe zmiany barwnikowe Fakomatozy, w których zmiany te występują Neurofibromatoza typu 1. (choroba Raclinghausena) Neurofibromatoza typu 2. Melanoza skórno-nerwowa Zespół Jadassohna Plamy/obszary odbarwieniowe Stwardnienie guzowate (ch. Bourneville a-pringla) Hipomelanoza Ito Guzki podskórne Neurofibromatoza typu 1. Neurofibromatoza typu 2. Stwardnienie guzowate Naczyniaki płaskie Choroba Sturge- Webera Zespół Klippla- Trenaunaya Zespól Cobba Teleangiektazje (poszerzenia naczyń skóry i spojówek) Ataksja- teleangiektazja (zespół Louisa-Barr) Hamartoma(łac. hamartoma, z gr. αμάρτωμα = błąd, ang. hamartoma) guz o charakterze nienowotworowym, będący zaburzeniem rozwojowym zbudowany jest z dojrzałych tkanek normalnie występujących w danym narządzie, ale chaotycznie rozmieszczonych w guzie, w zaburzonych proporcjach ilościowych może być bezobjawowy lub powodować objawy chorobowe, np. wywierając ucisk na sąsiadujące struktury lub zaburzając czynność narządu termin ten wprowadził EugenAlbrecht w 1904 na określenie guzowatych malformacji, powstających wskutek zaburzenia rozwojowego danego narządu stan w którym występują liczne hamartoma określa się jako hamartomatosis Hamartia(z gr. ἁμαρτία = błąd, ang. hamartia) wrodzone, ogniskowe zaburzenie w organizacji tkanek hamartiasą bezobjawowe i zwykle niediagnozowane (np. guzki pod wyściółką komór mózgu charakterystyczne dla stwardnienia guzowatego) Choroby z NF w nazwie Neurofibromatosis type 1 Neurofibromatosis type 2 Neurofibromatosis type 3 Neurofibromatosis type 6 Neurofibromatosis- Noonan syndrome Neurofibromatosis 1-like syndrome(legius syndrome) Neurofibromatosis type 1 microdeletion syndrome (17q11 microdeletion syndrome) Familial segmental neurofibromatosis Familial spinal neurofibromatosis Choroby związane z NF Nr OMIM NAZWA CHOROBY USZKODZONY GEN CAFE-AU-LAIT SPOTS, MULTIPLE FAMILIAL (NF6?)? # LEGIUS SYNDROME 15q14 # NEUROFIBROMATOSIS, TYPE I; NF1 17q11.2 # # # # OMIM is a comprehensive, authoritative compendium of human genes and genetic phenotypes that is freely available and updated daily. The full-text, referenced overviews in OMIM contain information on all known mendelian disorders and over 12,000 genes. WATSON SYNDROME NEUROFIBROMATOSIS-NOONAN SYNDROME; NFNS NEUROFIBROMATOSIS, FAMILIAL SPINAL ; NFSp orneurofibromatosis, FAMILIAL SEGMENTAL; NFSe CHROMOSOME 17q11.2 DELETION SYNDROME, NF1 MICRODUPLICATION SYNDROME, INCLUDED # NEUROFIBROMATOSIS, TYPE II; NF2 22q12.2 # SCHWANNOMATOSIS; NF NEUROFIBROMATOSIS, TYPE III, MIXED CENTRAL AND PERIPHERAL; NF3A? NEUROFIBROMATOSIS, TYPE IV, OF RICCARDI; NF4? NEUROFIBROMATOSIS-PHEOCHROMOCYTOMA-DUODENAL CARCINOID? GRUPA NF-1 Klasyczna postać NF-1 Nerwiakowłókniakowatość typu 1. (NF-1) choroba von Recklinghausena neurofibromatozatypu 1. Postaci alleliczne Zespół Watson a(ws) Rodzinna postać rdzeniowa neurofibromatozy(nfsp) Zespół Neurofibromatosis-Noonan(NFNS) Postaci związane z aberracją chromosomową obejmującą gen NF1 Zespół delecji chromosomu 17q11.2 (zespoły mikrodelecji) Zespół mikroduplikacjinf1 Postaci mozaikowate (najprawdopodobniej) Rodzinna neurofibromatozasegmentalna (NFSe) Schorzenie nerwowo-skórne o zmiennym w czasie, bardzo bogatym obrazie chorobowym i różnym przebiegu klinicznym, od zmian wyłącznie natury kosmetycznej do ciężkich i nawet śmiertelnych powikłań Ze względu na dużą zmienność objawów klinicznych nierzadko rozpoznanie choroby jest znacznie opóźnione w przypadkach o łagodnej ekspresji Szacuje się, że występuje z częstością 1:3.500 żywych urodzeń i przynajmniej 1:4-1:5 tys. w populacji ogólnej Choroba ta jest nieuleczalna, a leczeniu poddaje się tylko i wyłącznie jej powikłania Ze względu na wielorakie zaburzenia narządowe oraz możliwość powstawania nowotworów złośliwych, wyższą niż dla zdrowej populacji, konieczne jest objęcie każdego chorego programem badań przesiewowych pomimo konieczności ich wykonywania nadzór medyczny nad chorym nie jest wcale uciążliwy, a wizyty w poradniach specjalistycznych odbywają się najczęściej raz dwa razy do roku! 8

9 Dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca z 50% ryzykiem przekazania choroby potomstwu Spowodowana jest mutacją genu NF1 w locus 17q11.2 kodującego białko neurofibrominę gen NF1ma duże rozmiary (ponad 350 tys. par zasad), a mutacje występują z niemal równą częstością w każdym miejscu, co znacząco komplikuje diagnostykę molekularną (brak tzw. hot spots) w ok. połowie przypadków schorzenie jest wynikiem nowej mutacji i nie ma charakteru rodzinnego Gen NF1 należy do rodziny tzw. genów supresorowych, hamujących nowotworzenie jego uszkodzenie (w jednym locus) odpowiedzialne jest za nieprawidłowy przebieg kościotworzenia, rozwoju intelektualnego, występowanie nowotworów (ale łagodnych: NFM i NFS) i wielu innych zaburzeń wskutek spontanicznej mutacji drugiego allelagenu NF1 i tzw. utraty heterozygotyczności rozwijają się charakterystyczne dla choroby guzy nowotworowe i hamartomatyczne Ryzyko występowania powikłań choroby [1] ryzyko przekształcenia złośliwego nerwiakowłókniaków splotowatych (i prawie tylko tych!) w złośliwy guz osłonek nerwu obwodowego (<PNST) wynosi od 8 do 12% ryzyko powstania nowotworu złośliwego ogółem wynosi ok. 5% (RMS, Pheo, rakowiak, GIST, AML) glejaki n. wzrokowego występują u ok. 15% dzieci (do 6 r.ż.) u 68% dzieci w wieku przedszkolnym występują zab. rozwoju mowy, u ok. 38% -z. ADHD-like, a do 80% może mieć problemy szkolne (niezdolność matematyczna); są to zaburzenia niepostępujące, a dorośli z NF-1 radzą sobie całkiem dobrze w społeczeństwie!; prawdziwe UU stwierdza się u 4-8% dzieci padaczka dotyka ok 7% chorych; zab. UN dotyczą NFM/S, rzadko napięcia mięśniowego, a wyjątkowo OUN Ryzyko występowania powikłań choroby [2] ok. 20% chorych będzie wymagało leczenia z powodu kyfoskoliozy, przy czym 25% z nich zabiegu korekcyjnej stabilizacji kręgosłupa wrodzona dysplazja i stawy rzekome piszczeli dotyczą 2 4% chorych (b. trudne do leczenia) zaburzenia naczyniowe (dysplazją włóknisto-mięśniową) dotyczą głównie tętnic nerkowych (nadciśnienie) a rzadko dużych naczyń (tętniaki) zaburzenia wzrastania i rozwoju płciowego występują u ok. 20% chorych Ze względu na postępujący charakter i wybitną zmienność obrazu klinicznego nawet u członków jednej rodziny, rokowanie co do zdrowia i życia chorego (a zwłaszcza jego potomstwa) jest niemożliwe. A rozpoznanie? Dlaczego nie wykonuje się powszechnie badań genetycznych! A rozpoznanie? Dlaczego nie wykonuje się powszechnie badań genetycznych! 9

10 GRUPA NF-1 Klasyczna postać NF-1 Nerwiakowłókniakowatość typu 1. (NF-1) choroba von Recklinghausena neurofibromatozatypu 1. Postaci alleliczne Zespół Watson a(ws) Rodzinna postać rdzeniowa neurofibromatozy(nfsp) Zespół Neurofibromatosis-Noonan(NFNS) Postaci związane z aberracją chromosomową obejmującą gen NF1 Zespół delecji chromosomu 17q11.2 (zespoły mikrodelecji) Zespół mikroduplikacjinf1 Postaci mozaikowate (najprawdopodobniej) Rodzinna neurofibromatozasegmentalna (NFSe) Neurofibromatosis-Noonan syndrome (NFNS) Neurofibromatosis-Noonan syndrome (NFNS) Zespół Noonan (NS) i NF-1 to choroby o podobnej etiopatogenezie spowodowane są zaburzeniami przesyłania sygnału na szlaku RAS- MAPK NFNS charakteryzuje się współwystępowaniem niektórych cech charakterystycznych dla każdego z zespołów niskorosłość, wada serca, charakterystyczna dyzmorfiatwarzy oraz deformacje klatki piersiowej należą do cech NS różne rodzaje nerwiakowłókniaków, CAL, guzki Lischa, deformacje kostne charakterystyczne dla NF-1 to cechy tej choroby U większości pacjentów z NFNS stwierdzono różnego typu mutacje w genie NF1, choć czasami były także (dodatkowo) stwierdzane mutacje w genie PTPN11(typowe dla NS) Zespół Watsona To choroba allelicznado NF-1, tzn. spowodowana mutacjami w genie NF1 Do charakterystycznych cech zespołu należą: stenozazastawki tętnicy płucnej (wada serca) liczne CAL nerwiakowłókniaki (u ok. 1/3 pacjentów) guzki Lyscha niskorosłość wielkogłowie (prawie wszyscy) niepełnosprawność intelektualna 10

11 Zespoły powiązanych genów RASopatie: Choroby szlaku Ras/MAPK Zespoły (mikro)delecji i/lub mikroduplikacji genu NF1 Rodzinna neurofibromatoza segmentalna (NFSe) Około 5 do 20% pacjentów z NF-1 jest nosicielami heterozygotycznych delecjio wielkości ok. 1.4 Mpzobejmujących gen NF1i sąsiednie geny flankujące region aberracji wyróżnia się 3 rodzaje delecji scharakteryzowanych molekularnie, w tym dwa z określonymi rejonami pęknięć, przy czym jeden z tych dwóch - z mikroduplikacjami trzeci typ to nieokreślone i niepowtarzające się delecje o różnej długości Zespoły (mikro)delecyjne charakteryzują się cięższym przebiegiem, cechami dyzmorfiitwarzy i niepełnosprawnością intelektualną oraz zaburzeniami rozwoju osobniczego. W zespołach tych obserwuje się wybitnie zwiększona liczbę NFM/NFS i wyższe niż dla innych chorych ryzyko transformacji złośliwej w MPNST. CHOROBY Z MUTACJĄ W GENIE NF2 Neurofibromatoza t. 2. (NF-2) Nerwiakowłókniakowatość typu 2. (NF-2) neurofibromatozatypu 2. Schwannomatosis (nf-3) neurilemmomatosis 11

12 Neurofibromatoza t. 2. (NF-2) Neurofibromatoza t. 2. (NF-2) NF-3: Schwannomatosis Choroby zbliżone do NF Bardzo rzadka choroba o częstości występowania 1:40,000 Charakteryzuje się występowaniem: mnogich łagodnych guzków osłonek nerwów obwodowych o charakterze schwannoma, powstających w korzeniach rdzeniowych, nerwach czaszkowych oraz nerwach innych okolic ciała guzy te nigdy nie powstają z osłonek n VIII (typowy dla NF-2) u ok. 1/3 chorych stwierdza się występowanie segmentalne nie występują inne nowotwory, zwłaszcza OUN (typowe dla NF-2) nie stwierdza się u chorych trudności szkolnych największym problemem chorych są silne bóle neuropatyczne trudne do opanowania U większości brak jest rodzinnego występowania choroby W większości przypadków występują mutacje w genie NF2, ale mogą być w innych (najczęściej SMARCB1) lub występować wspólnie Zespół Legius(Neurofibromatosis 1-like syndrome; NFLS) Zespół rodzinnie występujących mnogich CAL (NF-6) Mieszana neurofibromatozaośrodkowa i obwodowa (NEUROFIBROMATOSIS, TYPE III, MIXED CENTRAL AND PERIPHERAL; NF3A) Zespół Riccardi ego(neurofibromatosis TYPE IV, NF-4) ZespółNPDC (Neurofibromatosis, Pheochromocytoma, Duodenal Carcinoma) Zespół NF1 HNPCC(nf1, Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer; NF-1-Lynch syndrome) Zespół Legiusa (LS) CALs Kryteria diagnostyczne NF-1 (NIH-CDCS/88) - 2 z Nf-1 Po raz pierwszy opisany w 2007 roku przez prof. EricaLegiusa(KU Leuven), ale nadal bardzo często mylony z NF-1 Spowodowany mutacją genu supresji nowotworów SPRED1 wobec zmiennej ekspresji NF-1 i opóźnionego pojawiania się kardynalnych objawów choroby z wiekiem, tylko badanie molekularne może odróżnić oba zespoły chorobowe należy (podobnie jak NF-1) do grupy RASopatii, ale odznacza znacznie mniejszym ryzykiem nowotworzenia(zwłaszcza brak NFM/NFS) U pacjentów stwierdza sięliczne CAL, nakrapianie pach i pachwin, wielkogłowie, opóźnienie rozwoju i trudności szkolne, z. ADHD-likeoraz tłuszczaki objawy typowe dla NF-1, jak guzki Lyscha, dysplazje kostne, guzy nowotworowe (w tym zwłaszcza NFM, NFS i MPNST, glejak n. II) nie występują Dziecko z wieloma CALs CYKLICZNA OBSERWACJA DZIECKA DO DOROSŁOŚCI WYKLUCZENIE NF-1 MOŻLIWE PO 20 R.Ż. (ale możliwa postać mozaikowa! NF-1) diagnostyka molekularna +/- Seg. Nf-1 Jeżeli zlokalizowane w obrębie jednego regionu ciała DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA: Postaci alleliczne NF-1 (WS, NFNS) Zespoły powiązanych genów (?) Zespoły zburzeń szlaku RAS Zespoły podobne fentypowo 12

13 13