Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 5/2006 Nr 4(17) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Znaczenie ghreliny i obestatyny w molekularnym aspekcie rozwoju otyłości. Potencjalna rola osi podwzgórze przysadka tarczyca The meaning of ghrelin and obestatin in the molecular aspect of the development of the obesity. The potential role of subthalamic pituitary thyroid axis Artur Bossowski, Mirosława Urban II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku Adres do korespondencji: Artur Bossowski, II Klinika Chorób Dzieci AM w Białymstoku, ul. Waszyngtona 17, Białystok, tel./fax , abossowski@hotmail.com Słowa kluczowe: ghrelina, obestatyna, otyłość, tarczyca, polimorfizm genów Key words: ghrelin, obestatin, obesity, thyroid, genes polymorphism STRESZCZENIE/ABSTRACT Dotychczasowe badania wykazały że otyłość prosta to zespół wielogenowy, którego ekspresja jest modulowana przez czynniki środowiskowe, a także szereg zmodyfikowanych genów oddziałujących na siebie wzajemnie. Ważną rolę w regulacji przyjmowania pokarmów odgrywają uwalniane w żołądku peptydy ghrelina i obestatyna, pochodzące ze wspólnego genu preproghreliny, a mające przeciwstawne działanie. Wykazano, iż nieprawidłowe ich wydzielanie spowodowane mutacją w obrębie genu preprogreliny może odpowiadać za rozwój otyłości. Obecność genotypu Leu72Leu sprzyja bowiem rozwojowi tkanki tłuszczowej, wzrostowi stężenia trójglicerydów, a także BMI, co znamiennie koreluje ze wzrostem TSH. Zatem w chorobach tarczycy przebiegających ze zwiększonym poziomem hormonu tyreotropowego rozwój otyłości może być pośrednio związany z zaburzeniami uwalniania ghreliny/obestatyny a także efektem działania uwalnianych przez tkankę tłuszczową białkowych regulatorów przemian metabolicznych (adiponektyny, rezystyny, visfatyny czy leptyny). Wczesne wykrycie czułych wskaźników procesu chorobowego będzie być może pomocne w prewencji rozwoju nadmiernych przyrostów masy ciała, prowadzących do otyłości w schorzeniach tarczycy i ograniczy związane z tym powikłania sercowo-naczyniowe. Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):47-53 Hitherto existing research showed that obesity is a multigenes syndrom whose expression is inflected by environmental factors and also the row of modifying genes affecting one another mutually. The important part in the regulation of the intake of foods plays ghrelin and obestatin. These peptides are released from the stomach, originating from the common gene preproghrelin, and have opposed activity. One showed, that their inappropriate 47

2 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):47-53 secretion resulting from the mutation within the gene preproghrelin can be accountable for the development of the obesity. The presence of the genotype Leu72Leu favours the development of the adipose tissue, the increase of the concentration of triglycerides as well as BMI, what characteristicly correlates with the increase of TSH. So, in thyroid disorders with enlarged level of the thyrotropin hormone the development of the obesity can be indirectly connected with disturbances of releasing ghrelin/obestatin and also with the effect of the activity of albuminous regulators of metabolic transformations (adiponectin, resistin, visfatin or leptin). The early detection of sensitive indicators of the sickness-process will be probably helpful in prevention of the development of excessive increases of the body mass leading to the obesity in thyroid disorders and will limit connected with this cardiovascular complications. Pediatr. Endocrinol., 5/2006;4(17):47-53 Osiągnięcia badawcze nauk podstawowych obecnego półwiecza (w tym genetyki, biologii molekularnej, immunologii) przyczyniły się znacząco do lepszego rozumienia istoty zjawisk etiopatogenetycznych, warunkujących rozwój licznych chorób trapiących ludzkość. Osiągnięcia te dotyczą wielu chorób wieku dziecięco-młodzieżowego z grupy autoagresyjnych, metabolicznych, endokrynologicznych czy nowotworowych. Obecne półwiecze udokumentowało także lekarzom praktykom, że pierwsza manifestacja kliniczna wielu z tych chorób obniżyła znacząco granice wiekowe, czego przykładem może być: cukrzyca, choroba Gravesa-Basedowa, choroba wrzodowa, astma wczesnodziecięca czy choroby reumatoidalne, wiązane dotychczas zwyczajowo z wiekiem dorastania lub dorosłym. Techniki biologii molekularnej czy immunologii pozwalają śledzić zachodzące w ustroju człowieka zjawiska fizjologiczne oraz wcześnie wykryć na poziomie elementarnych struktur komórkowych procesy patologiczne (chorobotwórcze) rozstrzygające się w różnych komórkach, narządach czy układach organizmu ludzkiego, niejednokrotnie wyprzedzające wystąpienie objawów klinicznych. Otyłość, nadciśnienie czy cukrzyca są coraz powszechniej występującymi czynnikami ryzyka miażdżycy w populacji wieku rozwojowego [1]. Otyłość już w wieku młodzieńczym związana jest z nietolerancją glukozy, nieprawidłowościami w gospodarce lipidowej, nadciśnieniem. Nieliczne wieloletnie prospektywne badania potwierdzają zwiększoną śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego u osób otyłych już jako dzieci [2]. Na cukrzycę typu 2 choruje obecnie duża grupa dzieci i młodzieży, a prognozy wskazują, że zachorowalność na tę chorobę w populacji wieku rozwojowego będzie rosła. Dzieci chore na cukrzycę są w szczególny sposób narażone na wczesny rozwój miażdżycy. Obecność bowiem wysokich stężeń cholesterolu, głównie frakcji LDL, jest jednym z głównych czynników rozwoju procesu aterosklerozy spowodowanej akumulacją lipidów w ścianie naczynia [3]. Okazuje się ponadto, że patologia ta jest bardziej złożona, ponieważ pomimo wprowadzenia zmiany stylu życia oraz nowych leków farmakologicznych, powodujących obniżenie stężenia cholesterolu, choroby układu sercowo-naczyniowego pozostają nadal główną przyczyną śmierci w krajach cywilizacji zachodniej [4]. W rzeczywistości zmiany miażdżycowe rozwijają się jako szereg następujących po sobie wysoko specyficznych komórkowych i molekularnych reakcji, które w najlepszy sposób mogą być sumarycznie opisane jako choroba zapalna. Zjawiska poprzedzające rozwój blaszki miażdżycowej oraz towarzyszące już istniejącym przypominają przemiany zachodzące w ognisku zapalnym. Obecnie rozpatruje się rozwój blaszki miażdżycowej jako strukturalne zmiany w naczyniu, polegające na akumulacji komórek zapalnych i lipidów wewnątrz warstw naczynia, jak również jako nadmierną akumulację macierzy międzykomórkowej. Ostatnie badania eksperymentalne dowodzą, iż rekrutacja leukocytów do ściany naczynia i ich migracja poprzez warstwę zaaktywowanego endotelium jest przyspieszana przez cząsteczki adhezyjne. Degradacja macierzy międzykomórkowej elementów błony wewnętrznej intimy w czasie diapedezy komórek zapalnych może mieć wpływ na zmniejszenie bariery ochronnej śródbłonka naczyniowego, zwiększać napływ protein i lipoprotein do wewnętrznych warstw naczynia. Dostające się do naczynia poprzez dysfunkcyjny śródbłonek komórki wchodzą w reakcje z elementami macierzy międzykomórkowej ściany naczynia, z utlenionymi LDL i zwiększają produkcję cytokin przez zgromadzone w ścianie naczynia makrofagi [5]. Zmiany te rozwijają się w otyłości w związku nie tylko ze złymi nawykami żywieniowymi czy też brakiem aktywności fizycznej, ale w dużej mierze są spowodowane predyspozycją genetyczną. Przemawia za tym przede wszystkim rodzinna skłonność do rozwoju otyłości. Dotychczas zidentyfikowano około sześć pojedynczych genów, których 48

3 Bossowski A. i inni Znaczenie ghreliny i obestatyny w molekularnym aspekcie rozwoju otyłości mutacje zaburzają funkcją peptydów biorących udział w szlaku przekaźnikowym leptynowo-melanokortykotropowym na poziomie podwzgórza. Wśród nich wyróżnia się mutacje genów i receptora leptyny, proopiomelanokortyny, konwertazy prohormonalnej 1 oraz melanokortynowego receptora typu 4 (Mc4r) [6]. Dotychczasowe badania wykazały, że otyłość prosta to zespół wielogenowy, którego ekspresja jest modulowana przez czynniki środowiskowe, a także szereg zmodyfikowanych genów oddziałujących na siebie wzajemnie. Wśród takich, które są dobrze poznane i odpowiedzialne za fenotyp otyłości, jest gen ghreliny. U ludzi ten 28-aminokwasowy peptyd oktaacetylowany w pozycji 3, kodowany przez cześć pierwszego i drugiego egzonu genu preproghreliny wytwarzany jest w żołądku, pobudza łaknienie, powoduje przyrost masy ciała i jest najsilniejszym stymulatorem wydzielania hormonu wzrostu [7]. W trakcie głodu dochodzi do wzrostu jego stężenia w surowicy krwi, a następnie stymulacji podwzgórza do syntezy i uwalniania neuropeptydu P i AGRP (aqouti related peptide). W efekcie dochodzi do redukcji wydatków energetycznych, zmniejszenia termogenezy w brunatnej tkance tłuszczowej oraz lipogenezy w wątrobie i tkance tłuszczowej. Z kolei AGRP unieczynnia receptor Mc4, prowadząc do zahamowania anorektycznego działania α-msh i w efekcie zwiększenia łaknienia i przyrostu masy ciała. W odwrotny sposób po przyjęciu pokarmu zachowuje się stężenie ghreliny (zmniejsza się) i leptyny (zwiększa się), co w konsekwencji zahamowuje syntezę NPY oraz AGRP w jądrze łukowatym podwzgórza, zwiększając także syntezę peptydów o działaniu hamującym apetyt, tj. α-msh i przyczyniając się do ograniczenia poboru pokarmów [8]. Wobec tego należy sądzić, iż regulacja przyjmowania pokarmów, odbywająca się przy udziale między innymi ghreliny, może przedstawiać istotne znaczenie w rozwoju otyłości, w której należałoby się spodziewać jej wzrostu. Badania naukowe dowiodły jednak tylko w jednej grupie badawczej takie wyniki, podczas gdy w pozostałych wartości stężeń tego peptydu na czczo u otyłych pacjentów zarówno u dzieci, jak i dorosłych były obniżone. O czym może to świadczyć? Otóż należy brać pod uwagę wpływ czynników genetycznych, których rola w syntezie i uwalnianiu ghreliny wydaje się znacząca. Być może niedostateczne wydzielanie peptydu w grupie otyłych ma związek z obecnością mutacji w obrębie genu preproghreliny czy też prawdopodobnie w samym jego receptorze [9]. Obecność bowiem receptora GHS (growth hormone secretague receptor GHSR) stwierdzono nie tylko w podwzgórzu i przysadce, ale także w tarczycy, nadnerczach, jajniku, jądrach, tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych, sercu, płucach, węzłach chłonnych czy skórze [10, 11]. Zidentyfikowano dwa podtypy receptora GHS, typ 1a i 1b, z których tylko pierwszy wykazywał aktywność biologiczną [12]. W chwili obecnej poza dość dobrze poznanym wpływem ghreliny poprzez receptor GHS w podwzgórzu niewiele wiadomo o jego efektach metabolicznego działania w tkankach obwodowych, w tym tarczycy. Przedstawione dotychczas w literaturze dane dotyczą obecności siedmiu różnych mutacji pojedynczych nukleotydów w egzonie 1 i 2 genu kodującego region GHSR zarówno u osób z nadwagą lub otyłością, jak również wśród osób z prawidłową masą ciała, które jednak występowały w podobnej częstości. W przedstawionych wynikach brakowało natomiast określenia zależności pomiędzy powyższymi polimorfizmami a zaburzeniami gospodarki lipidowej, węglowodanowej czy nadciśnieniem tętniczym, które są powikłaniami związanymi z otyłością [13]. Zdecydowanie szersze badania wykonano w odniesieniu do sekwencji genu preprogreliny, uzyskując trzy jej różne warianty, przy czym dwie dotyczyły egzonu 2, tj. mutacje Arg51Gln i Leu72Met, a jedna znajdowała się w obrębie intronu. Pierwsza z nich obejmowała zastąpienie pojedynczej zasady G346A i znajduje się w kodonie 28 dojrzałej ghreliny. Mutacja w aminokwasie 51, prowadząca do zmiany Arg na Gln, jest przyczyną zaburzenia prawidłowego funkcjonowania endoproteazy oraz syntezy niewłaściwej pod względem aktywności cząsteczki dojrzałej ghreliny. Wariant ten występował z częstością 6,3% u badanych z otyłością [9]. W przypadku mutacji Leu72Met znajdującej się w obszarze poza regionem kodowania cząsteczki ghreliny stwierdzono jej obecność w większej ilości u otyłych, wiążąc ten fakt z występowaniem otyłości w młodym wieku [14]. Ostatni wariant G274A dotyczył intronu, niekodującego regionu genu preproghreliny, który dotyczył dwóch osób z otyłością. Badania przeprowadzone przez Ukkola i wsp. na grupie 3004 osób w trzech programach naukowo-badawczych: QFS (Quebec Family Study), SOS (Swedish Obese Subjects Study) i HERITAGE (Heritage Family Study) dotyczyły poszukiwania związku pomiędzy występowaniem określonego genotypu a pojawieniem się fenotypu otyłości w oparciu o gen preproghreliny [15]. Wykazano między innymi znamiennie niższe 49

4 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):47-53 stężenie ghreliny u nosicieli mutacji Arg51Gln w porównaniu z osobami, u których mutacja nie występowała. Nie znaleziono bezpośredniej zależności pomiędzy mutacją Arg51Gln a fenotypem otyłości. Dodatkowo określano częstość występowania genotypów Leu72Leu, Leu72Mat i Met72Met w cząsteczce preproghreliny w odniesieniu do BMI (body mass index), poziomu trójglicerydów i ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Stwierdzono, że genotyp Met72Met w grupie badanych wiązał się z występowaniem mniejszych wartości BMI oraz mniejszą zawartością tkanki tłuszczowej. U osób z takim genotypem obserwowano natomiast wyższe stężenia ghreliny w porównaniu z osobami z genotypem Leu72Leu i Leu72Met. Dodatkowo nosiciele Met72 byli mniej narażeni na wystąpienie nadciśnienia tętniczego i powikłań sercowo-naczyniowych związanych z otyłością, co przemawiać może za działaniem ochronnym allelu Met72 w obrębie preproghreliny. W przypadkach zaś genotypu Leu72Leu obserwowano zwiększenie tkanki tłuszczowej szczególnie trzewnej oraz pozytywną korelacją ze stężeniem trójglicerydów. Dodatkowo osoby te były w większym stopniu narażone na wystąpienie udaru mózgu i choroby niedokrwiennej serca. Zdaniem Korbonits i wsp. nosicielstwo mutacji Leu72Met może być odpowiedzialne nie tylko za rozwój otyłości, ale także cukrzycy u młodych osób w związku ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny podczas pierwszej fazy doustnego testu obciążenia glukozą [16]. Inni autorzy podkreślają także związek polimorfizmu Arg51Gln w rozwoju cukrzycy typu 2 i nadciśnienia tętniczego [17]. Homozygoci z 51Gln wykazują większe BMI, mniejsze stężenie IGF-1 i większe HbA1c. U otyłych z nosicielstwem mutacji allelu 51Gln poziomy ghreliny są mniejsze i u nich znacznie częściej dochodzi do rozwoju cukrzycy typu 2. Ważną rolę w regulacji masy ciała odgrywa niedawno odkryty przez badaczy Uniwersytetu Standford w USA 23-aminokwasowy peptyd będący częścią preproghreliny i syntetyzowany w żołądku, zwany obestatyną. Pochodzący ze wspólnego prekursora co ghrelina czyli preprogrelina oddziałuje na receptor orfanowy GPR39. Reakcja nim wywoływana jest jednak przeciwna do powodowanej ghreliną i dotyczy efektu anorektycznego, prowadząc do zmniejszenia stymulacji łaknienia, opróżnienia żołądka i osłabienia kurczliwości jelit, a w końcu obniżenia masy ciała [18]. Powyższe analizy wskazują na istotną rolę podłoża molekularnego w rozwoju otyłości. Ważnym zagadnieniem wydaje się wykazanie zależności działania ghreliny i obestatyny na czynność osi przysadkowo-tarczycowej oraz ich wzajemne relacje w schorzeniach tarczycy, przebiegających z otyłością i bez niej. Stanowi to wręcz dziewiczy obszar w polu naukowym, szczególnie w odniesieniu do różnych stanów klinicznego wyrównania hormonalnego gruczołu tarczowego. Schorzenia tarczycy przebiegają ze zmianami masy ciała, w nadczynności tarczycy dochodzi do obniżenia tej masy, zaś w niedoczynności obserwuje się jej wzrost. Niewiele jest danych epidemiologicznych dotyczących zmian masy ciała u pacjentów z prawidłową funkcją tarczycy. Nyrnes i wsp. obserwowali w swoich badaniach u pacjentów monitorowanych przez siedem lat pozytywne zależności pomiędzy BMI a stężeniem TSH, podkreślając ścisły związek zmian stężeń hormonów tarczycy w odniesieniu do masy ciała i zawartości tkanki tłuszczowej [19]. Fakt ten wiąże się z obecnością receptorów dla TSH i hormonów tarczycy w tkance tłuszczowej, co tym samym może zwiększać lub zmniejszać aktywność przemian lipidowych w zależności od stanu klinicznego w gruczole tarczowym [20]. Dochodzi bowiem do pobudzenia procesów lipolizy bądź lipogenezy, co lokalnie jest związane z aktywacją postreceptorowych sygnałów noradrenergicznych lub adrenergicznych. Seri i wsp. wykazali, że u 98 kobiet, które w ciągu sześciu miesięcy zmniejszyły ok. 10% masy ciała, dochodziło do istotnego obniżenia TSH [21]. Mechanizm odpowiedzialny za tę zależność nie jest do końca znany, być może wynika to z uwalniania rezystyny, adiponektyny, visfatyny czy leptyny przez tkankę tłuszczową [22, 23]. Poziom tej ostatniej w świetle obecnej wiedzy zależy od ilości tkanki tłuszczowej, natomiast sama leptyna może stymulować in vitro biosyntezę TSH [24]. Wykazano ponadto możliwość jednoczesnego wydzielania leptyny i TSH zarówno u dzieci, jak i dorosłych [25, 26]. W siedmioletniej obserwacji klinicznej u pacjentów ze zwiększonym wskaźnikiem masy ciała wykazano także wzrost stężenia TSH. W związku z tym ostatnio coraz częściej podkreśla się wpływ subklinicznych zaburzeń funkcji gruczołu tarczowego na wzrost śmiertelności z powodu chorób układu krążenia. Przykładem jest subkliniczna niedoczynność tarczycy, określona jako podwyższenie poziomu TSH przy prawidłowych poziomach hormonów tarczycy, które mogą przebiegać z dyslipidemią i zwiększonym ryzykiem zapadalności na chorobę niedokrwienną serca. Dane z litera- 50

5 Bossowski A. i inni Znaczenie ghreliny i obestatyny w molekularnym aspekcie rozwoju otyłości tury wykazały, że u osób z subkliniczną niedoczynnością tarczycy występuje wyższy odsetek pacjentów z nadciśnieniem, hipertriglicerydemią, podwyższonym wskaźnikiem cholesterol/hdl i otyłością niż w grupie zdrowych z eutyreozą [27]. Podwyższone natomiast stężenie cholesterolu w jawnej niedoczynności tarczycy stanowi silny substrat dla stresu oksydacyjnego i zwiększa jednocześnie podatność na oksydację cząsteczki LDL, która może mieć szkodliwy wpływ na komórki śródbłonka, doprowadzając do rozwoju miażdżycy. Leczenie w tej sytuacji L-tyroksyną, doprowadzające do eutyreozy i stopniowej poprawy klinicznej, także powodowało spadek cholesterolu, trójglicerydów i LDL. W grupie tej po uzyskaniu eutyreozy nie obserwowano zależności pomiędzy stężeniem TSH a insulinowrażliwością ani stężeniem trójglicerydów na czczo, natomiast wykazano dodatnią korelację ze stężeniem LDL. Efekt ten zmieniał się w zależności od wrażliwości na insulinę był nieobecny u osób z prawidłową insulinowrażliwością i silnie dodatni u osób z opornością na insulinę [28]. Natomiast w subklinicznej nadczynności tarczycy, definiowanej jako obniżone stężenie TSH przy prawidłowych poziomach hormonów tarczycy będącej czynnikiem ryzyka migotania przedsionków, profil lipidowy jest zazwyczaj prawidłowy. Opisywano tu jednak obniżone wartości HDL w osoczu, co wynikało ze zwiększonej aktywności lipazy wątrobowej, która przekształca HDL 2 do HDL 3 i remodeluje cząstki HDL. W jawnej zaś nadczynności tarczycy obniżonemu lub prawidłowemu HDL towarzyszy obniżony całkowity cholesterol i LDL. Hormony tarczycy mogą pobudzać aktywność reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu biosyntezy cholesterolu, której mrna HMG-CoA oznaczane w komórkach jednojądrzastych są podwyższone [29]. Olbrzymie przyspieszenie przemiany LDL powoduje ostatecznie zmniejszenie stężenia cholesterolu i LDL w osoczu. W niedawno przeprowadzonych badaniach wykazano, że tkanka tłuszczowa zlokalizowana na udach i brzuchu ma dużo większy udział niż zapasy tłuszczu z innych obszarów w przyspieszonej lipolizie w nadczynności tarczycy oraz że są one oporne na działanie insuliny. Przemiany w tkance lipidowej pod wpływem hormonów tarczycy wiążą się także z uwalnianiem przez same adipocyty białek regulujących przemiany energetyczne ustroju. Zaobserwowano bowiem w nadczynności tarczycy istotny wzrost stężenia adiponektyny i rezystyny wraz z ich dodatnimi korelacjami z ft3 i ft4 oraz ujemnymi z TSH, przy niezmienionym poziomie leptyny w odniesieniu do stopnia wyrównania hormonalnego [22]. Zdaniem Zimmermann-Belsing i wsp. w chorobie Gravesa-Basedowa gdzie dochodzi do spadku masy tłuszczowej, wykazano obniżenie poziomu leptyny, który istotnie wzrósł po 12-miesięcznej terapii tyreostatykiem [30]. Autorzy ci w innym doniesieniu wykazali także wpływ leczenia nadczynności tarczycy powodujący wzrost BMI na obniżenie stężenia IGF-1, IGF-1 i IGFPB-3 [31]. Doniesienia te przemawiają za wpływem nadmiaru hormonów tarczycy na czynność osi GH-IGF-1 oraz uwalniane przez tkankę tłuszczowa białka regulatorowe przemian metabolicznych. Interesujące doniesienie przedstawiają Wahrenberg i wsp. badając zdolność sekrecyjną tkanki tłuszczowej uzyskanej po podskórnej biopsji od pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa względem aktywności procesu immunologicznego [32]. Wykazano bowiem, że proces autoimmunologiczny tarczycy uczestniczy w regulacji uwalniania cytokiny 6 przez tkankę tłuszczową, nie powodując przy tym wzrostu uwalniania TNF-α czy PAI-1 (plasminogen activator inhibition-1). Wydaje się zatem prawdopodobna możliwość występowania zależności pomiędzy parametrami aktywności procesu immunologicznego u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa a wskaźnikami uwalnianymi przez tkankę tłuszczową, lipidami surowicy krwi czy też niedawno poznanymi peptydami uwalnianymi z żołądka (ghreliną, obestatyną) i polimorfizmem w ich receptorach oraz preproghrelinie. Gimenez-Palop i in. wykazali obniżony poziom ghreliny u pacjentów z nieleczoną nadczynnością tarczycy przy jej sukcesywnym wzroście w trakcie leczenia przeciwtarczycowego tiamazolem, obserwując ponadto istotną zależność pomiędzy poziomem ghreliny a insulinoopornością w tej grupie pacjentów [33, 34]. Zdaniem Caminos i wsp. zmiany poziomu hormonów tarczycy mają istotny wpływ na stopień ekspresji genu ghreliny, uzyskując podwyższony jej poziom w niedoczynności, a obniżony w nadczynności gruczołu tarczowego [35]. Wykazanie zależności pomiędzy parametrami procesu immunologicznego a zachodzącymi przemianami metabolicznymi w nadczynności czy niedoczynności tarczycy może pozwolić na lepsze poznanie patologicznych przemian wewnątrzustrojowych, będących przyczyną hamowania lub stymulacji osi podwzgórze przysadka tarczyca. Wykorzystanie metod stymulacji i hodowli komórek pęcherzykowych tarczycy może umożliwić ocenę ekspresji receptorów ghreliny (GHSR) czy obesta- 51

6 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 5/2006;4(17):47-53 tyny (GPR39) oraz markerów immunologicznych w tkance gruczołu tarczowego przed i po stymulacji TSH czy też IL-1, IL-6 i PHA. Połączenie tych wzajemnych zależności w przebiegu schorzeń tarczycy przebiegających z otyłością lub bez niej stanowi właściwy kierunek w poszukiwaniu czułych wskaźników aktywności procesu chorobowego. Wczesne ich wykrycie będzie być może pomocne w prewencji rozwoju nadmiernych przyrostów masy ciała, prowadzących do otyłości w schorzeniach tarczycy i ograniczy związane z tym powikłania sercowo-naczyniowe. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Reiner T., Kiess W., Kapellen T., Ander W.: Insulin sensitivity among obese children and adolescents, according to degree of weight loss. Pediatrics, 2004:114, [2] Weiss R., Dziura J., Burgert T.S. et al.: Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N. Eng. J. Med., 2004:350, [3] Reiner T., Ander W., Kapellen T. et al.: Clinical characteristics of type 2 diabetes mellitus in overweight European Caucasian adolescents. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2005:113, [4] Pankow J.S., Jacobs D.R. Jr., Steinberger J. et al.: Insulin resistance and cardiovascular disease risk factors in children of parents with the insulin resistance (metabolic) syndrome. Diabetes Care, 2004:27, [5] Głowińska B., Urban M., Bossowski A., Szczepańska-Kostro J.: Endothelial dysfunction in children and adolescents with obesity and hypertension. Assessment based on cell adhesion moleculelevels. Kardiol. Pol., 2001:1, [6] Cummings D.E., Schwartz M.W.: Genetics and pathophysiology of human obesity. Ann. Rev. Med., 2003:54, 453. [7] Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al.: Ghrelin is a growth hormone releasing acylated peptide from stomach. Nature, 1999: 402, 656. [8] Woods S.C., Seeley R.J.: Understanding the physiology of obesity review of recent developments in obesity research. Int. J. Obes., 2002:26, 88. [9] Ukkola Q., Ravussin E., Jacobson P. et al.: Mutations in the preproghrelin/ghrelin gene associated with obesity in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, [10] Muccioli G., Ghe C., Ghino M.C. et al.: Specific receptors for synthetic GH secretagogues in the human brain and pituitary gland. J. Endocrinol., 1998:157, 99. [11] Papotti M., Ghe C., Cassoni P. et al.: Growth for mone secretagogue binding sites in peripheral human tissues. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, [12] Howard A.D., Feighner S.D., Cully D.F. et al.: A receptor in pituary and hipothalamus that functions in growth hormone release. Science, 1996:273, 974. [13] Wang H., Geller F., Dempfle A. et al.: Ghrelin receptor gene: identification of several sequence variants in extremly obese children and adolescents, healthy normal-weight and underweight students, and children with short normal stature. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89,157. [14] Hosoda H., Kojima M., Mizushima T. et al.: Structural divergence of human ghrelin. Indentification of multiple ghrelin-derived molecules produced by posttranslational proccesing. J. Biol. Chem., 2003:278, 64. [15] Ukkola Q., Ravussin E., Jacobson P. et al.: Role of ghrelin polymorphisms in obesity based on three different studies. Obes. Research., 2002:8, 782. [16] Korbonits M., Gueorguiev M., O Grady E. et al.: A variation in the ghrelin gene increases weight and decreases insulin secretion in tall, obese children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, [17] Póykkó S., Ukkola O., Kauma H. et al.: Ghrelin Arg51Gln mutation is a risk factor for type 2 diabetes and hypertension in a random sample of middle-aged subjects. Diabetologia, 2003:46, 455. [18] Zhang J.V., Ren P.G., Avsian-Kretchmer O. et al.: Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin s effects on food intake. Science, 2005:11, [19] Nyrnes A., Jorde R., Sundsfjord J.: Serum TSH is positively associated with BMI. Inter. J. Obes., 2006:30, 100. [20] Kershaw E.E., Flier J.S.: Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, [21] Sari R., Balci M.K., Altunbas H. et al.: The effect of body weight loss on thyroid volume and function in obese women. Clin. Endocrinol., 2003:59, 258. [22] Yaturu S., Prado S., Grimes S.R.: Changes in adipocyte hormones leptin, resistin and adiponectin in thyroid dysfunction. J. Cell. Biochem., 2004:15, 93. [23] Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M. et al.: Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science, 2005:307, [24] Ortiga-Carvalho T.M., Oliveira K.J., Soares B.A. et al.: The role of leptin in the regulation of TSH secretion in the fed state: in vivo and in vitro studies. J. Endocrinol., 2002:174,

7 Bossowski A. i inni Znaczenie ghreliny i obestatyny w molekularnym aspekcie rozwoju otyłości [25] Ghizzoni L., Mastorakos G., Ziveri M. et al.: Interactions of leptin and thyrotropin 24-h secretory profiles in short normal children. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, [26] Mantzoros C.S., Ozata M., Negrao A.B. et al.: Synchronicity of frequently sampled thyrotropin (TSH) and leptin concentrations in healthy adults and leptin-deficient subjects: evidence for possible partial TSH regulation by leptin in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, [27] Luboshitzky R., Aviv A., Herer P. et al.:. Risk factors for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid, 2002:12, [28] Bakker S.J., Maaten J.C., Popp-Snijders C. et al.: The relationship between thyrotropin and low density lipoprotein cholesterol is modified by insulin sensitivity in euthyroid subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, [29] Ness G.C., Dugan R.E., Lakshmanan M.R. et al.: Stimulation of hepatic-hydroxy-methyl-glutaryl Coenzyme A reductase activity in hypophysectomizes rats by L-triiodothyronine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1973:70, [30] Zimmermann-Belsing T., Dreyer M., Holst J.J. et al.: The relationship between the serum leptin concentrations of thyrotoxic patients during traetment and their total fat mass is different from that of normal subjects. Clin. Endocrinol., 1998:49, 589. [31] Zimmermann-Belsing T., Juul A., Juul Holst J. et al.: The insulin-like growth axis in patients with autoimmune thyrotoxicosis: effect of antithyroid drug treatment. Growth. Horm. IGF. Res., 2004:14, 235. [32] Wahrenberg H., Wennlund A., Hoffstedt J.: Increased adipose tissue secretion of interleukin-6, but not of leptin, plasminogen activator inhibitor-1 or tumor necrosis factor alpha, in Graves hyperthyroidism. Eur. J. Endocrinol., 2002:146, 607. [33] Gimenez-Palop O.: Circulating ghrelin in thyroid dysfunction is related to insulin resistance and not to hunger, food intake or anthropometric changes. Eur. J. Endocrinol., 2005:153, [34] Rojdmark S.: Hunger-satiety signals in patients with Graves thyrotoxicosis before, during and after long-term pharmacological treatment. Endocrine., 2005:27, [35] Caminos JE.: Influence of thyroid status and growth hormone deficiency on ghrelin. Eur. J. Endocrinol., 2002:147,