TECHNOLOGIA POSTACI LEKU II

Transkrypt

1 Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Wydział Farmaceutyczny Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku 1 TECHNOLOGIA POSTACI LEKU II W1, 2018/19 Janina Lulek Obszary działalności KiZTPL 2 DYDAKTYKA NAUKA WSPÓŁPRACA Z PODMIOTAMI GOSPODARCZYMI PROMOCJA Janina Lulek, UMP 1

2 3 3 Dydaktyka w KiZTPL Kierunek farmacja: Technologia Postaci Leku II Technologia Postaci Leku III Farmacja Praktyczna w Aptece Opieka Farmaceutyczna Zajęcia fakultatywne Realizacja prac magisterskich Praktyki wakacyjne po IV roku Studenckie Koła Naukowe Studencki oddział ISPE Technologia postaci leku II 4 Osoba odpowiedzialna za przedmiot i egzamin (TPLII+TPLIII) Prof. Janina LULEK Osoba odpowiedzialna za realizację przedmiotu TPL II TECHNOLOGIA FARMACEUTYCZNA Dr Magdalena RATAJCZAK Janina Lulek, UMP 2

3 Farmacja praktyczna w aptece Opieka farmaceutyczna 5 Apteka wirtualna Opieka farmaceutyczna Hurtownia farmaceutyczna Dr Arleta MATSCHAY 6 Ważne adresy Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku WISUS/AKSON!!!! Koła Naukowe Technologii Farmaceutycznej Dr Tomasz OSMAŁEK Dr Anna FROELICH Koło Naukowe Opieki Farmaceutycznej Dr Magdalena WASZYK-NOWACZYK Studencki Oddział ISPE Prof. Janina LULEK Dr Marcin SKOTNICKI Janina Lulek, UMP 3

4 7 Technologia postaci leku II Wykłady 45 godz. Seminaria 22 godz. Ćwiczenia 68 godz. TPL II 2018/19 SKALA PUNKTÓWMOŻLIWYCH DO UZYSKANIA PODCZAS ZAJĘĆ: Podczas zajęć ocenie podlega również postawa studenta*. Niewłaściwa postawa wykazywana na ćwiczeniu lub seminarium - 1 punkt. Zaangażowanie i aktywność na seminariach promowane są +1 punkt. * W ocenie postawy studenta uwzględnia się: - punktualność - aktywność, - poszanowanie sprzętu i odczynników - stosunek do kolegów i pracowników KiZTPL - przestrzeganie regulaminu pracowni Ocena z ćwiczeń Liczba punktów niedostateczny 2,0 dostateczny 3,0 dość dobry 3,5 dobry 4,0 ponad dobry 4,5 bardzo dobry 5,0 ZALICZENIE Uzyskanie co najmniej 45 punktów ze znajomości tematyki objętej ćwiczeniami i seminariami. 8 Janina Lulek, UMP 4

5 TPL II 2018/19 Otrzymanie niewystarczającej liczby punktów do czasu zakończenia zajęć dydaktycznych w danym roku akademickim uprawnia do zaliczenia sprawdzianu z całości materiału objętego zajęciami. Student ma prawo do jednokrotnego poprawienia tego sprawdzianu w przypadku jego niezaliczenia. Liczba punktów % poprawnych odpowiedzi Ocena <36 <60 niedostateczny dostateczny dość dobry dobry ponad dobry bardzo dobry TPL III V rok EGZAMIN TESTOWY (100 pytań) Możliwość przystapienia do egzaminu ustnego w przypadku uzyskania >80% maksymalnej do uzyskania liczby punktów z przedmiotów TPL II i TPL III Punkty dodatkowe doliczane do punktów uzyskanych z pierwszego terminu egzaminu końcowego TPL II-III 9 KiZTPL Partnerzy: firmy farmaceutyczne 10 Janina Lulek, UMP 5

6 Aspekty farmaceutyczne i technologiczne projektowania postaci leku Janina Lulek Wykład 1, TPL2, 2018/19 Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Po wykładzie student powinien Zdefiniować podstawowe pojęcia związane z lekiem w aspekcie technologii farmaceutycznej Znać czynniki determinujące wybór postaci leku Znać podstawowe wymagania stawiane postaciom leku Znać podstawowe koncepcje rozpatrywane podczas rozwoju formulacji Wiedzieć na czym polega rozwój produktu leczniczego Posiadać ogólną wiedzę na temat etapów rozwoju produktu leczniczego innowacyjnego i odtwórczego oraz nowoczesnych koncepcji rozwoju produktów farmaceutycznych 12 Janina Lulek, UMP 6

7 Początki... WSTĘP ph-ar-maki - kto zapewnia bezpieczeństwo* Via Sacra Klaudiusz Galen ( n.e.) twórca naukowej farmacji o sporządzaniu leków i ich postaciach nowe formy leków (proszki, wyciągi, nalewki, odwary, napary, pastylki, pigułki, powidełka, maści) Praca zbiorowa, 2006, Wielka Historia Świata, t.3, Polskie Media Amer.Com, ss Gdzie jest farmacja dzisiaj? WSTĘP DELab UW, PZPPF (2015), Makroekonomiczne aspekty znaczenia sektora farmaceutycznego dla polskiej gospodarki Ranking sektorów pod względem udziału wydatków na B&R 14 Janina Lulek, UMP 7

8 TECHNOLOGIA POSTACI LEKU Metoda projektowania i wytwarzania produktu leczniczego (leku gotowego) 15 Nazwa i definicja wg ustawy Prawo Farmaceutyczne (tekst jednolity z dnia z późniejszymi zmianami) 16 PRODUKT LECZNICZY - jest to substancja lub mieszanina substancji, przedstawiana jako posiadająca właściwości zapobiegania lub leczenia chorób występujących u ludzi lub zwierząt lub - podawana w celu postawienia diagnozy lub w celu przywrócenia, poprawienia lub modyfikacji fizjologicznych funkcji organizmu poprzez działanie farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne WYTWARZANIE PRODUKTU LECZNICZEGO zakup i przyjmowanie w miejscu wytwarzania przez wytwórcę materiałów używanych do produkcji, produkcja, pakowanie lub przepakowywanie magazynowanie i dystrybucja Janina Lulek, UMP 8

9 Nazwa i definicja wg ustawy Prawo Farmaceutyczne (tekst jednolity z dnia z późniejszymi zmianami) BADANY PRODUKT LECZNICZY jest to substancja albo mieszanina substancji, którym nadano postac farmaceutyczna substancji czynnej lub placebo, badana lub wykorzystywana: jako produkt referencyjny w badaniu klinicznym, w tym równiez produkt juz dopuszczony do obrotu, ale stosowany lub przygotowany: w sposób odmienny od postaci dopuszczonej do obrotu lub stosowany we wskazaniu nie obje tym pozwoleniem, lub stosowany w celu uzyskania dodatkowych informacji dotycza cych postaci juz dopuszczonych do obrotu; LEK GOTOWY - produkt leczniczy wprowadzony do obrotu pod określoną nazwą i w określonym opakowaniu 17 POSTAĆ LEKU produkt leczniczy lek, postać farmaceutyczna, środek farmaceutyczny, preparat farmaceutyczny, forma leku, formulacja 18 Janina Lulek, UMP 9

10 Dlaczego postać leku jest niezbędna? wygoda i komfort podania umożliwienie podania odpowiedniej, ściśle określonej dawki s. leczniczej ochrona substancji aktywnej wpływ na farmakokinetykę substancji aktywnej 19 Jakie czynniki wpływają na wybór postaci leku? PACJENT Wiek Schorzenie Kultura LEKARZ I SPOŁECZEŃSTWO Cena Tradycja System opieki zdrowotnej 20 Janina Lulek, UMP 10

11 Jakie czynniki wpływają na wybór postaci leku? CHOROBA Przebieg ostry, długotrwały czy przewlekły Na ile jest poważna? Leczenie miejscowe czy systemowe? Czy pacjent może przyjmować lek samodzielnie, czy wymaga wsparcia profesjonalnej opieki medycznej? 21 Jakie czynniki wpływają na wybór postaci leku? SUBSTANCJA LECZNICZA Zachowanie w warunkach in vivo Absorpcja Metabolizm Dystrybucja Eliminacja Mechanizm działania Wielkość dawki Droga podania 22 Janina Lulek, UMP 11

12 Jakie czynniki wpływają na wybór postaci leku? SUBSTANCJA LECZNICZA Stabilność w warunkach in vitro Interakcje z substancjami pomocniczymi i/lub opakowaniem Wrażliwość na warunki zewnętrzne (wilgoć, temperatura, tlen) Właściwości fizyko-chemiczne Rozpuszczalność Wielkość cząstek 23 Jakie czynniki wpływają na wybór postaci leku? POSTAĆ LEKU rxkinetics.com (Van Drooge D.J. 2006) Drogi podania i główne bariery absorpcji substancji leczniczej 24 Janina Lulek, UMP 12

13 Jakie czynniki wpływają na wybór postaci leku? PRZYCZYNA Ochrona przed destruktywnym działaniem tlenu atmosferycznego lub wilgoci Ochrona przed destruktywnym działaniem kwasu żołądkowego po podaniu doustnym leku Zamaskowanie gorzkiego lub słonego smaku, przykrego zapachu Uzyskanie płynnej postaci substancji aktywnej nierozpuszczalnej lub niestabilnej w danym nośniku Wytworzenie klarownych płynnych postaci API PRZYKŁADOWE POSTACI Tabletki powlekane, zatopione ampułki Tabletki dojelitowe Kapsułki, tabletki powlekane, syropy aromatyzowane Zawiesiny Syropy, roztwory Uzyskanie kontrolowanej szybkości działania API Uzyskanie optymalnego działanie API po podaniu miejscowym Umożliwienie wprowadzenia API w różne otwory ciała Wprowadzenie API bezpośrednio do krwioobiegu lub tkanek ciała Uzyskanie optymalnej aktywności API w leczeniu inhalacyjnym 25 Tabletki, kapsułki o modyfikowanym uwalnianiu, zawiesiny Maści, kremy, plastry transdermalne, postaci do oka, do ucha i do nosa Czopki doodbytnicze i dopochwowe Iniekcje Aerozole OTRZYMYWANIE POSTACI LEKU Substancja lecznicza (jedna lub kilka) Substancja pomocnicza (jedna lub kilka) Postać leku PROCES TECHNOLOGICZNY Janina Lulek, UMP 13

14 SUBSTANCJA LECZNICZA Active Pharmaceutical Ingredient (API) Związek chemiczny lub mieszanina związków chemicznych otrzymanych syntetycznie lub ze źródeł naturalnych, stosowana w celu wywołania określonego działania leczniczego 27 SUBSTANCJE POMOCNICZE Excipients substancje obojętne farmakologicznie w stosowanych dawkach, które mogą modyfikować stabilność i biodostępność API oraz ułatwić przebieg procesu technologicznego służą do nadania substancji leczniczej odpowiedniej postaci umożliwiającej zastosowanie otrzymanej postaci farmaceutycznej (postaci leku) w zamierzony sposób 28 ICH WYBÓR JEST NAJWIEKSZYM WYZWANIEM W PROCESIE FORMULACJI Janina Lulek, UMP 14

15 DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA Ilość substancji leczniczej uwalniającej się z postaci farmaceutycznej (postaci leku) i rozpuszczającej się w otaczającym płynie oraz szybkość z jaką ten proces zachodzi 29 Dostępność biologiczna Wielkość dawki substancji czynnej (lub jej farmakologicznie czynnej części) dostarczanej z postaci farmaceutycznej leku do krążenia ogólnego oraz szybkość z jaką ten proces zachodzi. PARAMETRY AUC - pole powierzchni pod krzywą zależności c=f(t) c max = maksymalne stężenie leku t max = czas po jakim osiągnięte jest c max 30 Janina Lulek, UMP 15

16 Droga podania Dawka [mg] Działanie [min.] początek max Działanie Podjęzykowa min. Podpoliczkowa min. Doustna h Przezskórna (maść 2%) in h Plastry/dyski > 24 h 31 Wpływ postaci leku i drogi podania na profil uwalniania substancji aktywnej w warunkach in vivo (nitrogliceryna) Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 2011 WYMAGANIA STAWIANE POSTACI LEKU określona zawartość API odpowiednia stabilność ułatwione podanie API odpowiedni poziom dostępności farmaceutycznej i biologicznej odpowiednia czystość 32 Janina Lulek, UMP 16

17 ROZWÓJ LEKU Czas w latach Testy przed-kliniczne Testy kliniczne z udziałem ludzi Badania laboratoryjne i na zwierzętach Ocena toksyczności i działania leku Faza I Faza II Faza III ochotników Niskie dawki kilkaset ochotników pacjentów Określenie optymalnej dawki leku Użycie placebo Lek na sprzedaż Faza I bezpieczeństwo i dawkowanie (70 % leków przechodzi do fazy II) Faza II skuteczność i efekty uboczne (ok. 33 % przechodzi do fazy III) Faza III skuteczność i działania niepożądane ( 25-30% przechodzi do fazy IV) Faza IV bezpieczeństwo i skuteczność - po zarejestrowaniu i wprowadzeniu leku na rynek 33 ETAPY ROZWOJU LEKU INNOWACYJNEGO Badania podstawowe (synteza, izolacja) obszar - mechanizm działania leku oraz mechanizmów odpowiedzialnych za powstawanie procesu chorobowego Badania przedkliniczne ocena działania leku próby na komórkach in vitro i in vivo (zwierzęta) 34 Barbara Głowiś,, Aptekarz Polski 2011, nr 60/38 online Janina Lulek, UMP 17

18 Rozwój produktu farmaceutycznego Selekcja leku i badania kliniczne Wybór API 9-12 miesięcy Faza I do 1 roku Faza II od kilku miesięcy do 2 lat Faza III 1-4 lata Rozwój produktu Nowy lek badany Devel 3-6 m Preform 6-9 m Rozwój formulacji 2 3 lat Projektowanie formulacji Projektowanie procesu i opakowania 3 4 lata Transfer technologii 2 lata Zastosowanie nowego leku Walidacja 1-2 lata 35 Na podstawie Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulation, Product Design, and Regulatory Science, 2013 Rozwój produktu farmaceutycznego Nowa substancja pomocnicza Wstępny rozwój Ocena bezpieczeństwa Wprowadzenie do obrotu Akceptacja przez odbiorców Wyłączność obrotu Nowy produkt leczniczy Rozwój przedkliniczny I, II i III faza badań klinicznych Wprowadzenie do obrotu Wyłączność obrotu Otilia M. Y. Koo, Application Challenges and Examples of New Excipients in Advanced Drug Delivery Systems 36 Janina Lulek, UMP 18

19 KANDYDAT NA LEK substancja o potwierdzonym działaniu terapeutycznym i bezpieczeństwie działania LEK INNOWACYJNY LEK ODTWÓRCZY LEK REFERENCYJNY referencyjnym produktem leczniczym jest produkt leczniczy dopuszczony do obrotu na podstawie pełnej dokumentacji 37 Stabilność Rozpuszczalność Przenikanie Projektowanie produktu leczniczego Chemia i inżynieria bioprocesowa Oszacowanie developability potencjalnego kandydata na lek Łatwość procesu wytwarzania Wydajność Koszty produkcji Farmakologia Wymagana dawka leku wywołuje 50% max efektu (EC 50 ) Niepożądane efekty dla CUN i sercowonaczyniowego Dawka-odpowiedź Mutagenność Kancerogenność Toksyczność dla organów Badanie metabolizmu Efekt I przejścia Toksykologia Farmakok inetyka Absorpcja Dystrybucja Eliminacja 38 Janina Lulek, UMP 19

20 Rozwój formulacji Rozwój produktu leczniczego Rozwój procesu Rozwój opakowania 39 Koncepcje rozwoju postaci leku Preformulacja Interakcje: API - substancja pomocnicze i substancja pomocnicza substancja pomocnicza Skalowanie procesu (scale-up) Preparaty złożone Systemy kontrolowanego dostarczania leków Technologie polepszające dostarczanie leków drogą doustną, przez błony śluzowe i przez skórę Biotechnologia i systemy dostarczania białek i peptydów Obecność zanieczyszczeń w formulacji 40 Janina Lulek, UMP 20

21 Pod względem ilościowym udział generyków w polskim rynku leków wynosi około 85 %. a pod względem wartościowym >60 % (Analizy Rzeczpospolitej 2017) Janina Lulek, UMP 21

22 43 ETAPY ROZWOJU ODTWÓRCZEGO PRODUKTU LECZNICZEGO ETAP ZERO generowanie i wstępna selekcja pomysłów (nie uwzględniony się w kalendarzu życia danego projektu; ETAP PIERWSZY otwarcie projektu; wstępna ocena zakresu prowadzonych prac, budowanie grupy projektowej, rozpoznanie sytuacji patentowej i rejestracyjnej ETAP DRUGI - realizacja projektu rozwój formulacji (skala laboratoryjna), technologii wytwarzania oraz metod badania produktu leczniczego; ETAP TRZECI zamknięcie rozwoju technologii wytworzenie serii rejestracyjnej i biorównoważnościowej; 2 LATA!!! ETAP CZWARTY przygotowanie dokumentacji rejestracyjnej produktu leczniczego; jakosc-w-rozwoju-produktu-leczniczego/ ICH Q8 Barbara Głowiś,, Aptekarz Polski 2011, nr 60/38 online NOWOCZESNE KONCEPCJE W ROZWOJU PRODUKTU QUALITY BY DESIGN (QBD),CZYLI ZAPEWNIENIE JAKOŚCI PRZEZ PROJEKT 1) Design of Experiments (DoE) - metodyka projektowania doświadczeń, która pozwala na optymalny dobór składu produktu oraz badanie i optymalizację procesu wytwarzania. Parametry objęte badaniem określają tzw. przestrzeń projektową (Design Space) o granicach wytyczonych przez ekstremazmiennych niezależnych. 2) Ocena ryzyka identyfikacja punktów krytycznych procesu, które mogą mieć wpływ na jakość i związany z tym aspekt prawdopodobieństwa wystąpienia szkody oraz strat, które szkoda może spowodować. W ocenie ryzyka należy odpowiedzieć na pytania: co może pójść źle? Jakie jest prawdopodobieństwo wystąpienia tego zdarzenia i jego konsekwencje? 3) Technologia Analizy Procesu (PAT) gruntowne zrozumienie procesu wytwarzania. Jakość w ujęciu nie może być oceniana przez badanie produktu; powinna być wbudowana w produkt lub zagwarantowana przez projekt procesu. 44 Barbara Głowiś,, Aptekarz Polski 2011, nr 60/38 online Janina Lulek, UMP 22

23 DOBRA PRAKTYKA WYTWARZANIA praktyka, która gwarantuje, że produkty lecznicze oraz substancje czynne są wytwarzane i kontrolowane odpowiednio do ich zamierzonego zastosowania oraz zgodnie z wymaganiami zawartymi w ich specyfikacjach i dokumentach stanowiących podstawę wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Dobrą Praktyką Wytwarzania substancji pomocniczych jest praktyka, która gwarantuje, że substancje pomocnicze są wytwarzane i kontrolowane odpowiednio do ich zamierzonego zastosowania 45 Prezes Urzędu jest centralnym organem administracji rządowej, właściwym w sprawach związanych z: 1) dopuszczaniem do obrotu produktów leczniczych, z wyłączeniem produktów leczniczych dopuszczanych do obrotu bez konieczności uzyskania pozwolenia w zakresie określonym ustawą z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2008 r. Nr 45, poz. 271, z poźn. zm.); 2) dopuszczaniem do obrotu produktów biobójczych w zakresie określonym ustawą z dnia 13 września 2002 r. o produktach biobójczych (Dz. U. z 2007 r. Nr 39, poz. 252, z poźn. zm.); 3) wprowadzaniem do obrotu i do używania wyrobów w rozumieniu i na zasadach określonych w ustawie z dnia 20 maja 2010 r. o wyrobach medycznych (Dz. U. Nr 107, poz. 679); 4) badaniami klinicznymi, w tym badaniami klinicznymi weterynaryjnymi w zakresie określonym ustawą z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne oraz ustawą z dnia 20 maja 2010 r. o wyrobach medycznych Zasady i obszar działania Urzędu określa ustawa o Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 18 marca 2011 r. 46 Janina Lulek, UMP 23

24 1) Komisja do Spraw Produktów Leczniczych w zakresie produktów leczniczych stosowanych u ludzi, 2) Komisja Farmakopei w zakresie opracowywania i wydawania Farmakopei Polskiej, 3) Komisja do Spraw Wyrobów Medycznych w zakresie wyrobów, 4) Komisja do Spraw Produktów Biobójczych w zakresie produktów biobójczych, 5) Komisja do Spraw Produktów Leczniczych Weterynaryjnych w zakresie produktów leczniczych weterynaryjnych, 6) Komisja do Spraw Produktów z Pogranicza w zakresie produktów spełniających jednocześnie kryteria produktu leczniczego oraz kryteria innego rodzaju produktu 47 CHARAKTER OPINIODAWCZO-DORADCZY EMA - Europejska Agencja Oceny Leków International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Międzynarodowa Rada ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych Podczas Rejestracji Farmaceutyków do Stosowania u Ludzi 48 FDA - Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków Międzynarodowa Konferencja ds. Janina Lulek, UMP 24

25 PODRĘCZNIKI?? 49 Janina Lulek, UMP 25