Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich w leczeniu niewydolności serca

Transkrypt

1 Artykuł Poglądowy Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich w leczeniu niewydolności serca Czy dane kliniczne potwierdzają teoretyczne korzyści? Klaus K.A. Witte 1, Andrew L. Clark 2 1 Division of Cardiovascular and Diabetes Research, University of Leeds and Leeds General Infirmary, Leeds, Wielka Brytania 2 Department of Academic Cardiology, University of Hull, Castle Hill Hospital, Cottingham, Hull, Wielka Brytania Słowa kluczowe kwas dokozaheksaenowy, kwas eikozapentaenowy, przewlekła niewydolność serca, wielonienasycone kwasy tłuszczowe Streszczenie Przewlekła niewydolność serca (chronic heart failure CHF) jest częstym stanem, który mimo dużych postępów wciąż cechuje się dużą śmiertelnością (ze szczególnie dużym ryzykiem nagłego zgonu arytmicznego) oraz obniżeniem jakości życia z powodu nietolerancji wysiłku fizycznego i częstych hospitalizacji. Badania epidemiologiczne wskazują, że w populacjach o dużym spożyciu wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (polyunsaturated fatty acids PUFA) pochodzących z ryb morskich, umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych jest mała. W prowadzonych na zwierzętach i u ludzi badaniach nad suplementacją olejów rybich wykazano poprawę czynności śródbłonka i relaksacji mięśnia sercowego, zmniejszenie napięcia ściany naczyniowej i zdolności płytek krwi do agregacji oraz stabilizację pobudliwości miocytów dzięki wydłużeniu okresu refrakcji. Morskie PUFA mają też potencjalnie istotne działania immunomodulujące, zmniejszając produkcję i uwalnianie cytokin oraz wpływając na metabolizm prostaglandyn. Dane uzyskane u chorych ze świeżym zawałem serca sugerują, że suplementacja morskich PUFA może zmniejszać wczesną śmiertelność, głównie dzięki zmniejszeniu ryzyka nagłego zgonu arytmicznego. Do niedawna brakowało danych dotyczących chorych z CHF, ale ostatnia publikacja wyników badania GISSI-HF, w którym 7000 chorych z CHF przydzielono losowo do suplementacji morskich PUFA albo placebo, nieco rozjaśniła rolę tych związków. Celem niniejszego artykułu jest przegląd teoretycznych korzyści związanych z morskimi PUFA oraz omówienie konsekwencji badania GISSI-HF dla postępowania z chorymi z CHF. Adres do korespondencji: dr Klaus KA Witte, MD, MRCP, Division of Cardiovascular and Diabetes Research, LIGHT Building, Clarendon Way, University of Leeds, Leeds, LS2 9JT, Wielka Brytania, tel.: , fax: , e mail: klauswitte@hotmail.com Praca wpłynęła: Przyjęta do druku: Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2009; 119 (3): 1-7 Tłumaczył lek. Łukasz Strzeszyński Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2009 Wprowadzenie Mimo dużych postępów w farmakologicznym i elektrokardiologicznym leczeniu przewlekłej niewydolności serca (chronic heart failure CHF), zespół ten pozostaje najczęstszą przyczyną zgonu w krajach uprzemysłowionych 1,2 i często jest główną albo dodatkową przyczyną hospitalizacji 3,4. Ponadto, mimo optymalnego leczenia, chorzy cierpią nieustannie z powodu niskiej jakości życia. W latach 40. XX wieku Sinclair opisał związek między dietą bogatą w wielonienasycone kwasy tłuszczowe (polyunsaturated fatty acids PUFA) pochodzące z ryb morskich a małą umieralnością z przyczyn sercowo naczyniowych w populacji Eskimosów. 5 Od tej pory oleje rybie badano jako potencjalny środek zapobiegania lub leczenia chorób sercowo naczyniowych. Badania u chorych po zawale serca sugerowały zmniejszenie częstości zgonów sercowo naczyniowych u otrzymujących PUFA. 6,7 Największe z nich to badanie GISSI Prevenzione, w którym połączenie 2 olejów rybich porównywano z placebo u ponad chorych po zawale serca leczonych w sposób konwencjonalny. Cząstkowa analiza tych danych wykazała znamienne zmniejszenie w okresie 3 miesięcy częstości nagłych zgonów (45% w ciągu 3 lat) i umieralności całkowitej. 8 U chorych z kacheksją nowotworową PUFA z ryb morskich mogą zmniejszyć stężenia markerów zapalenia i prowadzić do przyrostu masy ciała. 9 Te dane, podobnie jak wcześniejsze uzyskane u ludzi i zwierząt, stały się podstawą hipotezy, że również w zespole CHF, ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich 1

2 Rycina 1 Struktura chemiczna: a kwasu linolowego głównego wielonienasyconego kwasu tłuszczowego ω 6 b kwasu eikozapentaenowego głównego tłuszczu rybiego ω 3. Położenie pierwszego podwójnego wiązania w stosunku do końca ω (z prawej strony ryciny) określa, czy dany kwas jest kwasem ω 6 czy ω 3. A B HO HO O 1 O 1 5 obejmującym dysfunkcję mięśnia sercowego, zaburzenia naczyniowe i zagrożenie arytmiczne, 10 suplementacja PUFA z ryb morskich może przynosić korzystne efekty 11. W niedawno ogłoszonym badaniu GISSI HF (z randomizacją i użyciem placebo) podjęto próbę zweryfikowania tej teorii. Celem niniejszego artykułu jest omówienie danych z badań podstawowych i klinicznych uzasadniających suplementację PUFA u chorych z CHF, aby wyniki badania GISSI HF umieścić we właściwym kontekście. Następnie dokonamy krytycznej analizy tego badania, aby umożliwić lekarzom opiekującym się chorymi z CHF podejmowanie świadomej decyzji o ewentualnym włączeniu stosowania PUFA do swojej rutynowej praktyki. Co to są wielonienasycone kwasy tłuszczowe? Kwas tłuszczowy składa się z długiego łańcucha węglowodorowego z jedną, znajdującą się na końcu, grupą karboksylową. Połączenie 3 cząsteczek kwasów tłuszczowych z cząsteczką glicerolu tworzy triglicerydy. Rodzaj kwasów tłuszczowych wchodzących w skład takich cząsteczek określa, czy dany tłuszcz jest stały, czy płynny w temperaturze pokojowej. Tłuszcze są głównym źródłem kalorii, a ich składniki kwasy tłuszczowe są półproduktami do syntezy fosfolipidów i eikozanoidów (prostaglandyn i leukotrienów). Kwasy tłuszczowe mogą nie mieć podwójnych wiązań między atomami węgla (są to nasycone kwasy tłuszczowe, np. kwas stearynowy), mieć jedno podwójne wiązane (jednonienasycone kwasy tłuszczowe, np. kwas oleinowy) albo co najmniej 2 podwójne wiązania (wielonienasycone kwasy tłuszczowe, np. kwas linolowy). Najczęściej występujące kwasy tłuszczowe mają swoje nazwy pospolite, ale określa się je także według systemu ω. Określa on pozycję podwójnego wiązania położonego najbliższej ostatniego (najdalszego od grupy karboksylowej) atomu węgla węgla ω. Robi się tak dlatego, że koniec ω cząsteczki rzadko ulega zmianom podczas przemian metabolicznych (rycina 1). Najważniejsze kwasy tłuszczowe należą do kategorii ω 6 i ω 3. Jako że ssaki nie potrafią syntetyzować PUFA oraz ze względu na znaczenie tych kwasów jako podstawowych związków w metabolizmie, PUFA są znane jako niezbędne, a więc muszą być dostarczane w diecie. Metabolizm powszechnie spożywanych kwasów tłuszczowych pokazano na rycinie 2. W typowej diecie zachodniej spożywa się razy więcej tłuszczów ω 6 niż ω Kwas linolowy (linoleic acid LA), obecny w dużym stężeniu w oleju sojowym, kukurydzianym, krokoszowym i słonecznikowym, jest głównym kwasem tłuszczowym ω 6. Małe jest spożycie homologu LA z grupy ω 3 kwasu α linolenowego (α linolenic acid ALA), obecnego w liściastych zielonych warzywach oraz w oleju lnianym i rzepakowym. LA jest przekształcany w kwas arachidonowy (arachidonic acid AA), a ALA w kwas eikozapentaenowy (eicosapentaenoic acid EPA). Stosunek zawartości kwasów tłuszczowych ω 6 i ω 3 w diecie determinuje stosunek LA do ALA wewnątrz komórek, a także względne ilości produkowanych AA i EPA. Niemniej jednak synteza EPA jest ograniczona z powodu małego spożycia ALA, i szlak ω 3 musi być uzupełniany przez dietę. Głównym źródłem kwasów tłuszczowych ω 3 o dłuższym łańcuchu (EPA i kwasu dokozaheksaenowego [docosahexaenoic acid DHA]) są ryby. Dlatego często określa się je jako morskie wielonienasycone kwasy tłuszczowe albo oleje rybie. W artykule tym dla uproszczenia będziemy określać oleje z ryb morskich jako PUFA ω 3 (głównie EPA i DHA). Potencjalne efekty PUFA ω 3 w przewlekłej niewydolności serca Z powodu współzawodniczenia o enzym cyklooksygenazę dodanie EPA do środowiska komórkowego znacząco zmienia względne stężenia produktów pośrednich, zmniejszając względne stężenia produktów metabolizmu AA Te i inne własności olejów rybich mogą wywierać różne efekty na układ sercowo naczyniowy. W tym artykule skupiliśmy się na danych dotyczących zespołu niewydolności serca. Czynność serca i niedokrwienie Oleje rybie mogą zmniejszać częstotliwość rytmu serca 16,17 i poprawiać relaksację mięśnia sercowego 17,18, być może dzięki większemu wytwarzaniu 19 i uwalnianiu 20 tlenku azotu. EPA i DHA, ale nie kwasy tłuszczowe ω 6, chronią kardiomiocyty szczura przed uszkodzeniem w przebiegu hipoksji i reoksygenacji 21, być może przez hamowanie migracji neutrofilów do martwiczego lub niedokrwionego mięśnia sercowego 22. Mimo danych sugerujących, że oleje rybie mogą zmniejszać umieralność i poprawiać napięcie ściany naczyniowej, nie jest jasne, czy wpływają korzystnie na subiektywne lub obiektywne wskaźniki niedokrwienia mięśnia sercowego u chorych ze stabilną, objawową chorobą wieńcową. 23 Zaburzenia rytmu serca U chorych z CHF często występuje nagły zgon. 24 Wykazano, że oleje rybie mają działanie antyarytmiczne in vitro i in vivo 25,26, nawet przy stosowaniu doraźnym, oraz że mogą zapobiegać migotaniu komór wywołanemu niedokrwieniem 30. Działanie antyarytmiczne jest związane ze zdolnością PUFA do hamowania pobudliwości elektrycznej i automatyzmu kardiomiocytów. 27,31 Hamując dokomórkowy prąd sodowy w szczurzych kardiomiocytach, 32 PUFA zmniejszają o około 50% bodziec elektryczny konieczny do wywołania potencjału czynnościowego, skracają czas trwania potencjału czynnościowego 31 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)

3 Rycina 2 Metabolizm kwasów tłuszczowych. Prostaglandyna E 3 ma słabsze działanie prozapalne niż prostaglandyna E 2 kwasy tłuszczowe ω-6 kwas linolowy (LA) kwas arachidonowy (AA) kwasy tłuszczowe ω-3 kwas α-linolenowy (ALA) kwas eikozapentaenowy (EPA) 5-lipooksygenaza cyklooksygenaza (COX) 5-lipooksygenaza cyklooksygenaza (COX) leukotrien A 4 prostaglandyna H 2 leukotrien A 5 prostaglandyna H 3 leukotrien B 4 prostaglandyna E 2 tromboksan A 2 leukotrien B 5 prostaglandyna E 3 i wydłużają okres refrakcji względnej o około 150% 33. Wraz ze wzrostem stosunku EPA do AA w obrębie błon komórkowych zwiększa się aktywność Ca 2+ -Mg 2+ -ATP-azy w błonach kardiomiocytów. 34 Te zmiany w komórkach zmniejszają nasilenie zaburzeń rytmu wywołanych niedokrwieniem, poprzez zmianę czynności sercowej Ca ATP-azy w siateczce sarkoplazmatycznej, co hamuje szybką akumulację wewnątrzkomórkowego Ca 2+35 (zmniejszając odpowiedź na noradrenalinę) i zapobiega arytmii powstającej w mechanizmie aktywności wyzwalanej 36. Badania populacyjne sugerują, że istnieje odwrotna zależność między stężeniem olejów rybich we krwi a nagłym zgonem 37 oraz arytmiami komorowymi rejestrowanymi lub przerywanymi przez wszczepiony kardiowerter defibrylator (implantable cardioverter defibrillator ICD) u chorych na chorobę niedokrwienną serca 38. Badania nad prewencją wtórną u chorych po zawale serca sugerują, że duże spożycie ryb 7 i ALA 39 zmniejsza częstość występowania śmiertelnych zaburzeń rytmu serca. U osób po świeżym zawale serca z dysfunkcją lewej komory stwierdzono korelację między stężeniem DHA w płytkach krwi, spożyciem ryb i zmiennością rytmu serca. 40 U chorych na chorobę wieńcową suplementacja olejów rybich może zmniejszać częstość dodatkowych pobudzeń komorowych 41 i korzystnie wpływać na zmienność rytmu serca 42,43. Zwiększone spożycie tłuszczów morskich powiązano z rzadszym występowaniem pierwotnego nagłego zatrzymania krążenia miesięczna suplementacja PUFA ω 3 u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową zmniejszyła ryzyko złośliwych zaburzeń rytmu. 45 Mimo uderzającego i szybkiego zmniejszenia częstości nagłych zgonów u chorych po zawale serca przyjmujących oleje rybie, 6 dane dotyczące chorych z ICD są sprzeczne. Zagadnieniu temu poświęcono 3 badania. W pierwszym codzienna suplementacja oleju rybiego spowodowała nieznamienne wydłużenie czasu do wyładowania defibrylatora i poprawę umieralności ogólnej, a istotność statystyczną stwierdzono jedynie w analizie zgodnej z protokołem badania (tylko 65% chorych przyjmowało badany lek po 11 miesiącach). 46 Niemniej w 2 kolejnych badaniach u chorych z ICD, po przebytych epizodach częstoskurczu komorowego i migotania komór, nie wykazano korzyści z suplementacji PUFA ω 3 w dawkach 1,8 g i 2 g dziennie. 47,48 W najnowszej metaanalizie tych 3 badań, obejmujących łącznie ponad 1000 chorych z ICD, nie stwierdzono ogólnego wpływu olejów rybich na wyładowania defibrylatora. 49 Opór naczyniowy Oleje rybie przyjmowane w stosunkowo dużych dawkach mogą obniżać ciśnienie tętnicze u chorych na nadciśnienie tętnicze i z hipercholesterolemią 50,51 prawdopodobnie dzięki zmianom właściwości fizykochemicznych błon komórkowych i zmniejszeniu napięcia ścian naczyń 52. Jak się wydaje, obniżenie ciśnienia tętniczego nie jest związane z aktywnością współczulną ani z reaktywnością naczyń na neuroprzekaźniki adrenergiczne 53, a wzmacnia je ograniczenie spożycia soli 54, co sugeruje wpływ na układ renina angiotensyna 55. Oleje rybie zwiększają ponadto uwalnianie tlenku azotu. 20 Dysfunkcja nerek Suplementacja oleju rybiego może poprawić nerkowy przepływ krwi, zmniejszyć nerkowy opór naczyniowy i zwiększyć filtrację kłębuszkową, 56 prawdopodobnie dzięki zmianom w metabolizmie prostaglandyny E (PGE). Oleje rybie mogą podtrzymywać czynność nerek i obniżać ciśnienie tętnicze u chorych po przeszczepie serca. 57 Aktywacja immunologiczna Cytokiny Stężenia cytokin w niewydolności serca są zwiększone 58, szczególnie u chorych z utratą masy ciała 59,60, przy czym większe stężenia wiążą się z gorszym rokowaniem 61. Istnieje odwrotna zależność między zawartością EPA w komórkach jednojądrzastych a produkcją cytokin wraz z rosnącym stężeniem wewnątrzkomórkowego EPA maleje synteza cytokin EPA i DHA ponadto hamują produkcję IL 6 w ludzkich komórkach śródbłonka 66 oraz zmniejszają stężenia TNF α i IL 1β w ścianie tętnic 67 ; tym samym potencjalnie hamują migrację i proliferację komórek mięśni gładkich 68. ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich 3

4 Prostaglandyny Prostaglandyny są uwalniane przez komórki zapalne w celu modyfikacji lokalnej i ogólnoustrojowej reakcji zapalnej; mogą mieć zarówno działanie immunostymulujące, jak i immuno supresyjne. EPA kompetycyjnie hamuje metabolizm AA, współzawodnicząc o miejsce aktywne cyklooksygenazy (rycina 2), co może prowadzić do preferencyjnej produkcji prostaglandyn o mniejszej aktywności prozapalnej (np. PGE 3 ; rycina 2) i do znaczącego zmniejszenia syntezy prostaglandyn prozapalnych. 69,70 EPA ponadto współzawodniczy z AA o 5 lipooksyge nazę, czego efektem jest powstawanie leukotrienu B 5 (LTB 5 ), którego aktywność prozapalna jest mała w porównaniu z LTB 4. 71,72 Tak więc spożywanie większych ilości tłuszczów ω 3 zmienia równowagę produkcji eikozanoidów w kierunku mieszaniny o słabszym działaniu prozapalnym. Jednak PGE może mieć własny efekt przeciwzapalny, co sugeruje, że bezpośrednie współzawodnictwo nie jest jedynym mechanizmem przeciwzapalnego działania olejów rybich. 73 Istnieją teoretyczne obawy, że oleje rybie w umiarkowanych dawkach (>2 g/d) mogą wpływać głównie na odpowiedź limfocytów T Takie zmiany mogłyby u osób w podeszłym wieku z chorobami przewlekłymi zwiększyć ryzyko ostrych zakażeń, ale nie wydaje się, aby tak rzeczywiście było. Kacheksja i katabolizm Chorzy z ciężką CHF często tracą masę ciała. Jest to skutkiem procesów zapalnych, takich jak produkcja cytokin, 77,78 zmniejszonego spożycia kalorii i wzmożonego katabolizmu 79. Utrata masy ciała albo nawet wyniszczenie często występują w niewydolności serca 80,81 tym częściej, im bardziej nasilone są objawy CHF 82,83. Kacheksja pogarsza rokowanie 2,6 razy. 82 EPA skutecznie hamuje wzmożony katabolizm białek w kacheksji nowotworowej, 84,85 ale efekt ten nie był badany u chorych z CHF. Zaburzenia reologiczne Chorzy z CHF są obcią żeni zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo zatorowych. Spożycie kwasów tłuszczowych ω 3 prowadzi do supresji syntezy TXA 2 przez płytki i komórki jednojądrzaste krwi. 62,86 Zmniejszenie agregacji płytek krwi dzięki suplementacji EPA wykazano w niektórych 87,88, ale nie we wszystkich 89,90 badaniach. EPA może też hamować ekspresję cząsteczek adhezyjnych VCAM 1 (vascular cell adhesion molecule 1), ELAM 1 (endothelial leukocyte adhesion molecule 1, selektyna E) i ICAM 1 (intercellular adhesion molecule 1). 91 Ich produkcja w CHF jest zwiększona, a stężenie w osoczu koreluje z ciężkością choroby. 92,93 EPA i DHA hamują przyleganie monocytów do pobudzonych komórek śródbłonka również poprzez wpływ na produkcję czynnika aktywującego płytki krwi (platelet activating factor PAF). 94 Endotelina 1 Endotelina 1 (ET 1) jest silnym czynnikiem obkurczającym naczynia 95, większe stężenia ET 1 wiąże się z gorszym rokowaniem u chorych z CHF. EPA hamuje produkcję ET 1 w ludzkich komórkach mięśni gładkich tętnicy wieńcowej. 96 Dane z badań klinicznych (w tym GISSI HF) W najnowszych metaanalizach dotyczących wpływu olejów rybich na umieralność ogólną, z przyczyn sercowo naczyniowych oraz z powodu arytmii u chorych na chorobę wieńcową stwierdzono, że w 11 badaniach obejmujących chorych częstość zgonów z przyczyn sercowych zmniejszyła się znamiennie o 20%, za co odpowiadały głównie wyniki badania GISSI Prevenzione. Mimo włączenia ponad chorych nie stwierdzono znamiennego zmniejszenia umieralności ogólnej. Żadne z badań objętych tą analizą nie dotyczyło wyłącznie ani nie wyróżniało chorych z niewydolnością serca. 97 Do badania GISSI HF zakwalifikowano 6975 chorych z CHF (śr. wiek 67 ±11 lat) przydzielonych poprzez podwójną randomizację do 4 grup, w których otrzymywali rosuwastatynę albo placebo i dodatkowo 1 g PUFA ω 3 ( mg EPA i DHA) albo drugie placebo; średni czas obserwacji wynosił 3,9 roku. 98 W badanej populacji średnia frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła 33 ±9%, a u połowy chorych przyczyną niewydolności serca była choroba niedokrwienna serca. Wyjściowo 94% chorych przyjmowało leki hamujące układ renina angiotensyna, a 65% β blokery. Wielkość próby (liczbę chorych) obliczono na podstawie ramienia z rosuwastatyną, natomiast oczekiwane względne zmniejszenie umieralności związane ze stosowaniem PUFA wynosiło 15% w ciągu 3 lat, przy założeniu umieralności całkowitej 25%. Stąd uznano, że populacja licząca 7000 chorych wystarcza do wykrycia zmniejszenia umieralności całkowitej z mocą 90%, przy poziomie istotności wynoszącym 0,045 w teście dwustronnym. Przyjęto 2 główne punkty końcowe: czas do zgonu oraz czas do zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo naczyniowych, oceniane łącznie. W okresie średnio 3,9 roku obserwacji zmarło 955 (27,3%) chorych w grupie PUFA i 1014 (29,1%) w grupie placebo; hazard względny (hazard ratio HR) po uwzględnieniu poprawek wyniósł 0,91 (95% CI: 0,833 0,998; p = 0,041), a bez poprawek 0,93 (95% CI: 0,852 1,021; p = 0,124). Po wprowadzeniu do modelu proporcjonalnego hazardu Coxa poprawek uwzględniających nierównowagę zmiennych, HR dla zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych był znamienny i wyniósł 0,90 (0,81 0,99; p = 0,045). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny wyniosło 1,8%, a ryzyka zgonu i hospitalizacji z przyczyn sercowo naczyniowych ocenianych łącznie 2,3%. NNT (number needed to treat) dla zapobieżenia jednemu zgonowi w okresie 4 lat obliczono na 56. Dodatkowe analizy nie wykazały w grupie PUFA zmniejszenia ryzyka nagłego zgonu ani częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca, komorowych zaburzeń rytmu serca, świeżego zawału serca lub udaru mózgu. Liczba zgonów 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)

5 z przyczyn innych niż sercowo naczyniowe nie zwiększyła się. Dodatkowe analizy w podgrupach wyodrębnionych na podstawie ciężkości lub etiologii CHF, wieku chorych lub występowania cukrzycy nie wykazały niejednorodności wyników. W analizie w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania stwierdzono, że u chorych wciąż przyjmujących PUFA ω 3 pod koniec badania bezwzględne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny zmniejszyło się o 3% (p = 0,004). Mimo dużej i reprezentatywnej próby chorych (>40% w wieku >70 lat), kompletności obserwacji (tylko 4 chorych utraconych z obserwacji w ciągu niemal 4 lat) oraz widocznej wyjściowej równowagi badanych grup, autorzy byli w stanie wykazać zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn sercowo naczyniowych dopiero po wprowadzeniu poprawek na te zmienne, które nie były zrównoważone (przy czym jest niejasne, które zmienne wzięto pod uwagę). Autorzy napisali: Mimo że wprowadzanie poprawek na zmienne zależne, które wyjściowo są znamiennie niezrównoważone przy p <0,1 nie jest zalecaną praktyką statystyczną, to takie postępowanie z góry zaplanowaliśmy w protokole badania, ponieważ co ważne nie ma zgodności co do zbioru czynników rokowniczych u chorych z niewydolnością serca tego rodzaju. Trzeba zauważyć, że grupy wyjściowo są raczej bardzo dobrze zrównoważone i trudno stwierdzić, jakie dopasowania można było wprowadzić. Komentarz Autorzy przedstawiają wyniki badania w korzystnym świetle, stwierdzając: wykazaliśmy, że stosowanie PUFA ω 3 jest skuteczne i bezpieczne w dużej populacji chorych z niewydolnością serca z jakiejkolwiek przyczyny. Zajmując bardziej obiektywne stanowisko, należałoby stwierdzić, że wyniki badania GISSI HF są rozczarowujące. Ewentualne rzeczywiste korzyści są w najlepszym razie bardzo skromne. Brak wyraźnych korzyści związanych ze stosowaniem PUFA ω 3 w badaniu GISSI HF jest zaskoczeniem w świetle badań podstawowych oraz wyników badania GISSI Prevenzione i innych badań klinicznych niedotyczących niewydolności serca. Dawki PUFA ω 3 w obu badaniach GISSI były takie same, przy czym skoro łączne wyniki badań dotyczących arytmii również są neutralne mimo stosowania na ogół większych dawek PUFA jest mało prawdopodobne, aby zastosowanie większych dawek dało inne wyniki. Wielkość próby w badaniu GISSI HF pozwala na analizy w podgrupach, ale nie ujawniają one niejednorodności wyników mogącej się stać podstawą nowych hipotez. Zmiany u chorych z niewydolnością serca w II i III klasie NYHA oraz o etiologii niedokrwiennej i innej były podobnie nieznamienne, a chorzy w starszym wieku nie osiągnęli lepszych wyników niż młodsi. Szczególnie zastanawiające jest to, że nie zmniejszyła się częstość nagłych zgonów. W badaniu GISSI Prevenzione to właśnie redukcja nagłych zgonów odpowiadała za zmniejszenie umieralności ogólnej. Wydaje się prawdopodobne, że działanie antyarytmiczne PUFA jest najsilniejsze podczas epizodów niedokrwienia, albo że mają one jakiś bezpośredni wpływ na niedokrwienie i w ten sposób hamują powstawanie arytmii. Takie zaburzenia rytmu wywołane niedokrwieniem są prawdopodobnie rzadsze w stabilnej CHF niż u chorych poddawanych angioplastyce lub po świeżym zawale serca, co może tłumaczyć niewielkie zmniejszenie umieralności w badaniu GISSI HF. Inna możliwość jest taka, że współczesne leczenie farmakologiczne osiągnęło kres możliwości u chorych z CHF. Bliższa analiza krzywych przeżywalności sugeruje, że po około 2 latach mogą się one nieco rozchodzić. Nasuwa to kilka hipotez: że po wystąpieniu niewydolności serca w przebiegu naturalnym choroby jest już za późno na rozpoczynanie leczenia PUFA (co mogłoby tłumaczyć różnice między wynikami badań GISSI Prevenzione i GISSI HF); że może dłuższa obserwacja ujawniłaby większy efekt (i że chorych o spodziewanym czasie przeżycia krótszym niż 2 lata nie należy obciążać dodatkowym lekiem, który prawdopodobnie nie przyniesie żadnych korzyści); oraz że mechanizm korzystnego efektu prawdopodobnie nie wynika z bezpośrednich następstw zmiany właściwości fizykochemicznych błon komórkowych w kierunku większej stabilności elektrycznej (co skutkowałoby znacznie szybszą redukcją częstości arytmii, a co za tym idzie nagłych zgonów). Wnioski PUFA dają teoretycznie ważne korzyści w zespole niewydolności serca. Coraz więcej danych wskazuje na korzyści osiągane u chorych po świeżym zawale serca lub z zespołami niedokrwiennymi. Badanie GISSI HF zaprojektowano, aby ocenić te efekty w populacji chorych ze stabilną CHF. Jego wyniki pokazały, że PUFA można bezpiecznie stosować u chorych w podeszłym wieku z niewydolnością serca. Obawy, że zwiększą podatność na zakażenia i będą wywoływać komorowe zaburzenia rytmu, okazały się płonne. Badanie to potwierdza również złe rokowanie w CHF mimo optymalnego leczenia farmakologicznego i ścisłej kontroli wysokospecjalistycznej w ciągu 4 lat zmarło 30% chorych. Jednakże jakiekolwiek ewentualne korzyści są bardzo małe. Nie zostaliśmy przekonani, że stosowanie PUFA ω 3 u chorych ze stabilną CHF otrzymujących już optymalne leczenie farmakologiczne jest korzystne i nie uważamy, aby należało je rutynowo przepisywać. Piśmiennictwo 1 Cowie MR, Mosterd A, Wood DA. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J. 1997; 18: Braunwald E. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med. 1997; 337: Brown A, Cleland JGF. Influence of concomitant disease on patterns of hospitalisations in patients with heart failure from Scottish hospitals in Eur Heart J. 1998; 19: McMurray J, McDonagh T, Morrison CE, Dargie HJ. Trends in hospitalisation for heart failure in Scotland Eur Heart J. 1993; 14: ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich 5

6 5 Sinclair HM. Deficiency of essential fatty acids and atherosclerosis. Lancet. 1956; 1: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto miocardico. Dietary supplementation with n 3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI Prevenzione trial. Lancet. 1999; 354: Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial re infarction: Diet and Reinfarction Trial (DART). Lancet. 1989; 2: Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Early protection against sudden death by n 3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time course analysis of the Gruppo Italiano per lo Stuio deela Sopravivenza nell Infarcto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation. 2002; 105: Wigmore SJ, Ross JA, Falconer JS, et al. The effect of polyunsaturated fatty acids on the progress of cachexia in patients with pancreatic cancer. Nutrition. 1996; 12 (1 Suppl): S27 S Cleland JG, Thygesen K, Uretsky BF, et al. and ATLAS investigators. Cardiovascular critical event pathways for the progression of heart failure; a report from the ATLAS study. Eur Heart J. 2001; 22: Witte KK, Clark AL. Fish oils adjuvant therapy in chronic heart failure? Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004; 11: Simopoulos AP. v 3 Fatty acids in health and disease and in growth and development. Am J Clin Nutr. 1991; 54: Hrelia S, Lopez Jimenez JA, Bordoni A, et al. Essential fatty acid metabolism in cultured rat cardiomyocytes in response to either N 6 or N 3 fatty acid supplementation. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 216: Lands WEM, Libelt B, Morris A, et al. Maintenance of lower pro portions of (n 6) eicosanoid precursors in phospholipids of human plasma in response to added dietary (n 3) fatty acids. Biochim Biophys Acta. 1992; 1180: Cleland LG, Gibson RA, Neumann MA, et al. Dietary (n29) eicosatrienoic acid from a cultured fungus inhibits leukotriene B 4 synthesis in rats and the effect is modified by dietary linoleic acid. J Nutr. 1996; 126: Vandongen R, Mori TA, Burke V, et al. Effects on blood pressure of omega 3 fats in subjects at increased risk of cardiovascular disease. Hypertension. 1993; 22: Grimsgaard S, Bønaa KH, Hansen J B, Myhre ESP. Effects of highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on hemo dynamics in humans 1 3. Am J Clin Nutr. 1998; 68: Ventura HO, Milani RV, Lavie CJ, et al. Cyclosporine induced hypertension. Efficacy of omega 3 fatty acids in patients after cardiac transplantation. Circulation. 1993; 88: II Nishimura M, Nanbu A, Komori T, et al. Eicosapentaenoic acid stimulates nitric oxide production and decreases cardiac noradrenaline in diabetic rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000; 27: Shimokawa H, Lam JY, Chesebro JH, et al. Effects of dietary supplementation with cod liver oil on endothelium dependent responses in porcine coronary arteries. Circulation. 1987; 76: Hayashi M, Nasa Y, Tanonaka K, et al. The effects of long term treatment with eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on hypoxia/rexoygenation injury of isolated cardiac cells in adult rats. J Mol Cell Cardiol. 1995; 27: Otsuji S, Shibata N, Hirota H, et al. Highly purified eicosapentaenoic acid attenuates tissue damage in experimental myocardial infarction. Jpn Circ J. 1993; 57: Mehta JL, Lopez LM, Lawson D, et al. Dietary supplementation with omega 3 polyunsaturated fatty acids in patients with stable coronary heart disease. Effects on indices of platelet and neutrophil function and exercise performance. Am J Med. 1988; 84: Cleland JG, Massie BM, Packer M. Sudden death in heart failure: vascular or electrical? Eur J Heart Fail. 1999; 1: McLennan PL, Abeywardena MY, Charnock JS. Influence of dietary lipids on arrhythmias and infarction after coronary artery ligation in rats. Can J Physiol Pharmacol. 1985; 63: Hock CE, Beck LD, Bodine LC, Reibel DK. Influence of dietary n 3 fatty acids on myocardial ischemia and reperfusion. Am J Physiol. 1990; 259: H1518 H Kang JX, Leaf A. Effects of long chain polyunsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: Kang JX, Leaf A. Prevention and termination of the beta adrenergic agonist induced arrhythmias by free polyunsaturated fatty acids in neonatal rat cardiac myocytes. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 208: Kang JX, Leaf A. Protective effects of free polyunsaturated fatty acids on arrhythmias induced by lysophosphatidylcholine or palmitoylcarnitine in neonatal rat cardiac myocytes. Eur J Pharmacol. 1996; 297: Billman GE, Hallaq H, Leaf A. Prevention of ischemia induced ventricular fibrillation by omega 3 fatty acids. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: Xiao YF, Kang JX, Morgan JP, Leaf A. Blocking effects of polyunsaturated fatty acids on Na + channels of neonatal rat ventricular myocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92; Kang JX, Xiao YF, Leaf A. Free, long chain, polyunsaturated fatty acids reduce membrane electrical excitability in neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: Kang JX, Leaf A. Prevention of fatal cardiac arrhythmias by polyunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr. 2000; 71(1 Suppl): S202 S Kinoshita I, Itoh K, Nishida Nakai M, et al. Antiarrhythmic effects of eicosapentaenoic acid during myocardial infarction enhanced cardiac microsomal (Ca 2+ -Mg 2+ )-ATPase activity. Jpn Circ J. 1994; 58: Taffet GE, Pham TT, Bick DL, et al. The calcium uptake of the rat heart sarcoplasmic reticulum is altered by dietary lipid. J Membr Biol. 1993; 131: Den Ruijter HM, Berecki G, Verkerk AO, et al. Acute administration of fish oil inhibits triggered activity in isolated myocytes from rabbits and patients with heart failure. Circulation. 2008; 117: Albert CM, Campos H, Stampfer MJ, et al. Blood levels of long chain n 3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med. 2002; 346: Christensen JH, Riahi S, Schmidt EB, et al. n 3 Fatty acids and ventricular arrhythmias in patients with ischaemic heart disease and implantable cardioverter defibrillators. Europace. 2005; 7: de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha linolenic acid rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet. 1994; 343: Christensen JH, Korup E, Aaroe J, et al. Fish consumption, n 3 fatty acids in cell membranes, and heart rate variability in survivors of myocardial infarction with left ventricular dysfunction. Am J Cardiol. 1997; 79: Sellmayer A, Witzgall H, Lorenz RL, Weber PC. Effects of dietary fish oil on ventricular premature complexes. Am J Cardiol. 1995; 76: Christensen JH, Gustenhoff P, Korup E, et al. Effect of fish oil on heart rate variability in survivors of myocardial infarction: a double blind randomised controlled trial. BMJ. 1996; 312: Villa B, Calabresi L, Chiesa G, et al. Omega 3 fatty acid ethyl esters increase heart rate variability in patients with coronary disease. Pharmacol Res. 2002; 45: Siscovick DS, Raghunathan TE, King I, et al. Dietary intake and cell membrane levels of long chain n 3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. J Am Med Assoc. 1995; 274: Nodari S, Metra M, Milesi G, et al. The Role of n 3 PUFAs in preventing the arrhythmic risk in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Cardiovasc Drugs Ther. 2009; 23: Leaf A, Albert CM, Josephson M, et al. and Fatty Acid Antiarrhythmia Trial Investigators. Prevention of fatal arrhythmias in high risk subjects by fish oil n 3 fatty acid intake. Circulation. 2005; 112: Raitt MH, Connor WE, Morris C, et al. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293: Brouwer IA, Zock PL, Camm AJ, et al. and SOFA Study Group. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia and death in patients with implantable cardioverter defibrillators: the Study on Omega 3 Fatty Acids and Ventricular Arrhythmia (SOFA) randomized trial. JAMA. 2006; 295: Jenkins DJ, Josse AR, Beyene J, et al. Fish oil supplementation in patients with implantable cardioverter defibrillators: a meta analysis. CMAJ. 2008; 178: Mori TA, Bao DQ, Burke V, et al. Docosahexaenoic acid but not eicosapentaenoic acid lowers ambulatory blood pressure and heart rate in humans. Hypertension. 1999; 34: Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, et al. Blood pressure response to fish oil supplementation: meta regression analysis of randomized trials. J Hypertens. 2002; 20: Engler MB, Engler MM. Docosahexaenoic acid induced vasorelaxation in hypertensive rats: mechanisms of action. Biol Res Nurs. 2000; 2: Engler MM, Engler MB, Pierson DM, et al. Effects of docosahexaenoic acid on vascular pathology and reactivity in hypertension. Exp Biol Med. (Maywood) 2003; 228: Cobiac L, Nestel PJ, Wing LM, Howe PR. A low sodium diet supplemented with fish oil lowers blood pressure in the elderly. J Hypertens. 1992; 10: Kenny D. The para doxical effects of dietary fish oil on blood pressure. Med Hypotheses. 1992; 37: Dusing R, Struck A, Gobel BO, et al. Effects of n 3 fatty acids on renal function and renal prostaglandin E meta bolism. Kidney Int. 1990; 38: Holm T, Andreassen AK, Aukrust P, et al. Omega 3 fatty acids improve blood pressure control and preserve renal function in hypertensive heart transplant recipients. Eur Heart J. 2001; 22: POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)

7 58 Anker SD, Ponikowski PP, Clark AL, et al. Cytokines and neurohormones relating to body composition alterations in the wasting syndrome of chronic heart failure. Eur Heart J. 1999; 20: Berry C, Clark AL. Catabolism in chronic heart failure. Eur Heart J. 2000: 21: Anker SD, Clark AL, Kemp M, et al. Tumour necrosis factor and steroid meta bolism in chronic heart failure: possible relation to muscle wasting. J Am Coll Cardiol. 1997; 30: Seta Y, Shan K, Bozkurt B, et al. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis. J Card Fail. 1996; 3: Caughey GE, Mantzioris E, Gibson RA, et al. The effect on human tumor necrosis factor α and inter leukin 1ss production of diets enriched in n 3 fatty acids from vegetable oil or fish oil. Am J Clin Nutr. 1996; 63: Bagga D, Wang L, Farias Eisner R, et al. Differential effects of prostaglandin derived from omega 6 and omega 3 polyunsaturated fatty acids on COX 2 expression and IL 6 secretion. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003; 100: Endres S, Ghorbani R, Kelley VE, et al. The effect of dietary supplementation with n 3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin 1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells. N Engl J Med. 1989; 320: Meydani S, Endres S, Woods MM, et al. Oral (n 3) fatty acid supplementation suppresses cytokine production and lymphocyte proliferation: comparison between younger and older women. J Nutr. 1991; 121: Khalfoun B, Thibault F, Watier H, et al. Docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids inhibit in vitro human endothelial cell production of interleukin 6. Adv Exp Med Biol. 1997; 400B: Shimizu T, Iwamoto T, Itou S, et al. Effect of ethyl icosapentaenoate (EPA) on the concentration of tumor necrosis factor (TNF) and inter leukin 1 (IL 1) in the carotid artery of cuff sheathed rabbit models. J Atheroscler Thromb. 2001; 8: Pakala R, Pakala R, Sheng WL, Benedict CR. Vascular smooth muscle cells preloaded with eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid fail to respond to serotonin stimulation. Atherosclerosis. 2000; 153: Hawkes JS, James MJ, Cleland LG. Bio logical activity of prostaglandin E 3 with regard to oedema formation in mice. Agents Actions. 1992; 35: Hawkes JS, James MJ, Cleland LG. Separation and quantification of PGE 3 following derivatization with panacyl bromide by high pressure liquid chromatography with fluorometric detection. Prostaglandins. 1991; 42: James MJ, Cleland LG, Gibson RA, Hawkes JS. Interaction between fish and vegetable oils in relation to rat leucocyte leukotriene production. J Nutr. 1991; 121: Goldman DW, Pickett WC, Goetzl EJ. Human neutrophil chemotactic and degranulating activities of leukotriene B 5 (LTB 5) derived from eicosapentaenoic acid. Biochem Biophys Res Commun. 1983; 117: Miles EA, Allen E, Calder PC. In vitro effects of eicosanoids derived from different 20 carbon Fatty acids on production of monocyte derived cytokines in human whole blood cultures. Cytokine. 2002; 20: Anderson M, Fritsche KL. (n 3) Fatty acids and infectious disease resistance. J Nutr. 2002; 132: Switzer KC, McMurray DN, Morris JS, Chapkin RS. (n 3) Polyunsaturated fatty acids promote activation induced cell death in murine T lymphocytes. J Nutr. 2003; 133: Bechoua S, Dubois M, Vericel E, et al. Influence of very low dietary intake of marine oil on some functional aspects of immune cells in healthy elderly people. Br J Nutr. 2003; 89: Berkowitz DE, Brown D, Lee KM. Endotoxin induced alteration in the expression of leptin and beta 3 adrenergic receptor in adipose tissue. Am J Physiol. 1998; 274: Mantzoros CS, Moschos S, Avramopoulos I. Leptin concentrations in relation to body mass index and the tumour necrosis factor alpha system in humans. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: Pittman JG, Cohen P. The pathogenesis of cardiac cachexia. N Engl J Med. 1964; 271: Schwengel RH, Gottlieb SS, Fisher ML. Protein energy malnutrition in patients with ischaemic and non ischaemic dilated cardiomyopathy and congestive heart failure. Am J Cardiol. 1994; 73: Mancini DM, Walter G, Reichnek N, et al. Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intolerance and altered muscle meta bolism in heart failure. Circulation. 1992; 85: Anker S, Ponikowski P, Varney S, et al. Wasting as an independent risk factor for mortality in chronic heart failure. Lancet. 1997; 349: Carr JG, Stevenson LW, Walden JA, Heber D. Prevalence and haemodynamic correlates of malnutrition in severe congestive heart failure secondary to ischaemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1989; 63: Barber MD, Ross JA, Voss AC, et al. The effect of an oral nutritional supplement enriched with fish oil on weight loss in patients with pancreatic cancer. Br J Cancer. 1999; 81: Whitehouse AS, Tisdale MJ. Downregulation of ubiquitin dependent proteolysis by eicosapentaenoic acid in acute starvation. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 285: Caughey GE, Pouliot M, Cleland LG, James MJ. Regulation of tumor necrosis factor alpha and inter leukin 1 beta synthesis by thromboxane A 2 in non adherent human monocytes. J Immunol. 1997; 158: von Schacky C, Weber PC. Metabolism and effects on platelet function of the purified eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in humans. J Clin Invest. 1985; 76: Mezzano D, Kosiel K, Martinez C, et al. Cardiovascular risk factors in vegetarians. Normalization of hyperhomocysteinemia with vitamin B(12) and reduction of platelet aggregation with n 3 fatty acids. Thromb Res. 2000; 100: Woodman RJ, Mori TA, Burke V, et al. Effects of purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on platelet, fibrinolytic and vascular function in hypertensive type 2 diabetic patients. Atherosclerosis. 2003; 166: Svaneborg N, Kristensen SD, Hansen LM, et al. The acute and short time effect of supplementation with the combination of n 3 fatty acids and acetylsalicylic acid on platelet function and plasma lipids. Thromb Res. 2002; 105: Kim DN, Eastman A, Baker JE, et al. Fish oil, atherogenesis, and thrombogenesis. Ann N Y Acad Sci. 1995; 748: Andreassen AK, Nordoy I, Simonsen S, et al. Levels of circulating adhesion molecules in congestive heart failure and after heart transplantation. Am J Cardiol. 1998; 81: Tousoulis D, Homaei H, Ahmed N, et al. Increased plasma adhesion molecule levels in patients with heart failure who have ischemic heart disease and dilated cardiomyopathy. Am Heart J. 2001; 141: Mayer K, Merfels M, Muhly Reinholz M, et al. Omega 3 fatty acids suppress monocyte adhesion to human endothelial cells: role of endothelial PAF generation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283: H811 H Cohn JN. Is there a role for endothelin in the natural history of heart failure? Circulation. 1996; 94: Kohno M, Ohmori K, Wada Y, et al. Inhibition by eicosapentaenoic acid of oxidized LDL- and lysophosphatidylcholine induced human coronary artery smooth muscle cell production of endothelin. J Vasc Res. 2001; 38: León H, Shibata MC, Sivakumaran S, et al. Effect of fish oil on arrhythmias and mortality: systematic review. BMJ. 2008; 337: a Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Effect of n 3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI HF trial): a randomised, double blind, placebo controlled trial. GISSI HF Investigators. Lancet. 2008; 372: ARTYKUŁ POGLĄDOWY Wielonienasycone kwasy tłuszczowe z ryb morskich 7