(54) Kompozycja farmaceutyczna do leczenia objawów zapalenia sromu lub sromu i pochwy. (74) Pełnomocnik:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA () OPIS PATENTOWY (9) PL () 70 () B () Numer zgłoszenia: 076 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej () Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego , PCT/HU9/0006 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO94/048, PCT Gazette nr 04/94 () IntCl6 A6K /0 A6K /4 A6K /9 (4) Kompozycja farmaceutyczna do leczenia objawów zapalenia sromu lub sromu i pochwy (0) Pierwszeństwo:.07.99,HU,P9098 ( 4 ) Zgłoszenie ogłoszono:.0.99 BUP 0/9 (4) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 0/97 (7) Uprawniony z patentu: VEPEX KFT, Budapeszt, HU (7) Twórcy wynalazku: Gyórgy Hangay, Budapeszt, HU Gaborné Olah, Budapeszt, HU Edit Tókos, Budapeszt, HU Gyórgy Vamos, Budapeszt, HU Erno Méhész, Budapeszt, HU Ernöné Méhész, Budapeszt, HU (74) Pełnomocnik: Kulikowska Wanda, KULIKOWSKA & KULIKOWSKA PL 70 B (7). Kompozycja farmaceutyczna do leczenia objawów zapalenia sromu lub sromu i pochwy zawierająca białko, mleko, kwasy organiczne, sole nieorganiczne, sacharydy, witaminy i substancje nośnikowe, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden ze składników z grupy obejmującej kwas foliowy, pantenol i/lub allantoinę w ilościach 0,0-0,% wagowych kwasu foliowego, 0,-,% wagowych pantenolu i/lub 0,-,% wagowych allantoiny oraz zawiera 0,6-7,% hydrolizatu kazeinowego,,0-,0% wagowych laktozy lub dekstrozy, 0,-,% wagowych kwasu mlekowego, 0,-,% wagowych siarczanu magnezowego i ewentualnie 0,7-7,% wagowych chlorku sodowego lub chlorku amonowego, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub substancjami pomocniczymi.

2 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia objawów zapalenia sromu lub sromu i pochwy Zastrzeżenia patentowe. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia objawów zapalenia sromu lub sromu i pochwy zawierająca białko, mleko, kwasy organiczne, sole nieorganiczne, sacharydy, witaminy i substancje nośnikowe, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden ze składników z grupy obejmującej kwas foliowy, pantenol i/lub allantoinę w ilościach 0,0-0,% wagowych kwasu foliowego, 0,-,% wagowych pantenolu i/lub 0,-,% wagowych allantoiny oraz zawiera 0,6-7,% hydrolizatu kazeinowego,,0-,0% wagowych laktozy lub dekstrozy, 0,-,% wagowych kwasu mlekowego, 0,-,% wagowych siarczanu magnezowego i ewentualnie 0,7-7,% wagowych chlorku sodowego lub chlorku amonowego, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub substancjami pomocniczymi.. Kompozycja według zastrz., znamienna tym, że jako dopuszczalne farmaceutycznie nośniki zawiera glikol polioksyetylenowy i ester polioksyetylenosorbitanowy kwasu tłuszczowego.. Kompozycja według zastrz., w postaci czopka, znamienna tym, że zawiera 0,0-0,% wagowo kwasu foliowego, 0,8-,% wagowych hydrolizatu kazeinowego, 8-4% wagowych laktozy,,0-,0% wagowych kwasu mlekowego,,0-, % wagowych siarczanu magnezowego,,0-4,0% wagowych chlorku sodowego lub chlorku amonowego, 60,0-68,0% wagowych glikolu polioksyetylenowego i 0-% wagowych monolaurynianu polioksyetylenosorbitanowego. 4. Kompozycja według zastrz., w postaci maści, znamienna tym, że zawiera 0,% wagowych d-pantenolu, 0,7-,% wagowych hydrolizatu kazeinowego, 7-% wagowych laktozy, 0,-,0% wagowych kwasu mlekowego, 0,-0,% wagowych siarczanu magnezowego, 6,0-0,0% wagowych monolaurynianu polioksyetylenosorbitanowego, -70,0% wagowych glikolu polioksyetylenowego o ciężarze cząsteczkowym 400 i 0,-,0% wagowych glikolu polioksyetylenowego o ciężarze cząsteczkowym 40.. Kompozycja według zastrz., w postaci roztworu lub płynu do rozpylania, znamienna tym, że zawiera 0,-,0% wagowo d-pantenolu, 0,6-,0% wagowych hydrolizatu kazeinowego,,0-0,0% wagowych laktozy, 0,-,0% wagowych kwasu mlekowego, 0,-0,% wagowych siarczanu magnezowego,,0-,0% wagowych chlorku sodowego, 44,-0,0% wagowych glikolu polioksyetylenowego, 7,-,0% wagowych monolaurynianu polioksyetylenosorbitanowego oraz 9,0-% wagowych wody destylowanej. * * * Przedmiotem wynalazku jest biologicznie czynna kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu objawów zapalenia sromu lub sromu i pochwy (upławów z narządów rodnych). Wymienione objawy i ich leczenie powodują wiele problemów, ponieważ wyleczenie uszkodzeń spowodowanych nienormalnym funkcjonowaniem pochwy związane jest również z szybkim odtworzeniem tkanek nabłonka, a nie tylko z wyleczeniem objawów choroby. Sposób leczenia upławów z narządów rodnych został omówiony przez Dr. S. Gardo w dwóch pracach zatytułowanych: "The Causes and Treatment of Genital Fluor" [Magyar Nöorvosok Lapja (Czasopismo Węgierskich Ginekologów) 4, str. 7-(99)] oraz: "The Treatment of Genital Fluor" [Magyar Noorvosok Lapja (Czasopismo Węgierskich Ginekologów) 4, str (99)]. Wiadomo, że rozwój lub odtwarzanie właściwej, normalnej mikroflory pałeczek mlekowych w pochwie przyczynia się do stłumienia objawów, jakkolwiek istnieje kilka możliwości i kombinacji odtwarzania stanu normalnego i nie w każdym przypadku może być zapewniony jednakowy skutek.

3 7 0 W węgierskim opisie patentowym Nr 90 7 ujawniono około sto składników i niemal trzydzieści ich kombinacji, które są zalecane do przy wracania normalnej mikroflory w pochwie. Jako składniki wymieniane są białko mleka, kazeina, pepton, drożdże, aminokwasy, nieorganiczne sole amonowe, mono- i di-sacharydy, kwasy organiczne, puryna i zasady pirymidynowe, koncentraty warzywne i owocowe, zawiesiny pałeczek mlekowych, witaminy, substancje buforowe, emulgatory, enzymy i substancje nośnikowe maści. Kombinacje te są ukierunkowane na uzyskanie takiego samego skutku, jaki uzyskuje się przy wzroście liczby pałeczek mlekowych, albo na ograniczanie mikroorganizmów chorobotwórczych lub pseudochorobotwórczych odpowiednio, i chociaż w wielu przypadkach musiało być testowanych kilka kombinacji, zlikwidowanie objawów często było długotrwałe albo kombinacja nie przejawiała dostatecznej aktywności. Zapewnienie absorpcji jest również ważnym czynnikiem w zastosowaniu produktów farmaceutycznych. Z doświadczenia wynika, że tradycyjne maści i emulsje typu woda/olej i olej/woda zarówno jak i roztwory wodne i alkoholowe (etanolowe) nie sprzyjają i wręcz hamują uzyskiwanie odpowiednich skutków leczenia objawów zapalenia sromu. Wynalazek obejmuje kompozycję, która ogólnie jest przydatna do łagodzenia objawów zapalenia sromu i zapalenia sromu i pochwy oraz wywiera działanie regenerujące i wzmacniające, również w odniesieniu do tkanek nabłonkowych uszkodzonych i/lub podrażnionych. W dalszym aspekcie dotyczy stabilizacji i szybkiej absorpcji tej kompozycji. Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna do leczenia objawów zapalenia sromu lub zapalenia sromu i pochwy zawiera co najmniej jeden ze składników z grupy obejmującej kwas foliowy, pantenol i/lub allantoinę w ilościach 0,0-0,% wagowych kwasu foliowego, 0,-, wagowych pantenolu i/lub 0,-,% wagowych allantoiny oraz zawiera 0,6-7,% wagowych hydrolizatu kazeinowego,,0-,0% wagowych laktozy lub dekstrozy, 0,-,% wagowych kwasu mlekowego, 0,-,% wagowych kwasu mlekowego, 0,-,% wagowych siarczanu magnezowego i ewentualnie (w zależności od postaci kompozycji) 0,7-7,% wagowych chlorku sodowego lub chlorku amonowego, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub dodatkami (substancjami pomocniczymi). Kompozycję sporządza się w postaci odpowiedniej do stosowania przy leczeniu zapalenia sromu i zapalenia sromu i pochwy albo do łagodzenia ich objawów. Kompozycja ta może być w postaci czopku, maści, roztworu albo płynu do rozpylania. Jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki stosuje się glikol polioksyetylenowy i estry polioksyetylenosorbitanowe kwasów tłuszczowych. Kompozycja według wynalazku w postaci czopka zawiera 0,0-0,% wagowo kwasu foliowego, 0,8-,% wagowych hydrolizatu kazeinowego, 8-4% wagowych laktozy,,0-,0% wagowych kwasu mlekowego,,0-,% wagowych siarczanu magnezowego,,0-4,0% wagowych chlorku sodowego lub chlorku amonowego, 60,0-68,0% wagowych glikolu polioksyetylenowego i 0-% wagowych monolaurynianu polioksyetylenosorbitanowego. W praktyce sporządza się czopki o masie,-4,0 g. Kompozycja według wynalazku w postaci maści zawiera 0,% wagowych d-pantenolu, 0,7-,% wagowych hydrolizatu kazeinowego, 7-% wagowych laktozy, 0,-,0% wagowych kwasu mlekowego, 0,-0,% wagowych siarczanu magnezowego, 6,0-0,0% wagowych monolaurynianu polioksyetylenosorbitanowego, -70% wagowych glikolu polioksyetylenowego o ciężarze cząsteczkowym 400 i 0,-,0% wagowych glikolu polioksyetylenowego o ciężarze cząsteczkowym 40. Roztwory lub płyny do rozpylania zawierają odpowiednio 0,-,0% wagowych d-pantenolu, 0,6-,0% wagowych hydrolizatu kazeinowego,,0-0,0% wagowych laktozy, 0,-,0% wagowych kwasu mlekowego, 0,-0,% wagowych siarczanu magnezowego,,0-,0% wagowych chlorku sodowego, 44,-0,0% wagowych glikolu polioksyetylenowego i 7,-,0% wagowych monolaurynianu polioksyetylenosorbitanowego i 9,0-% wagowych wody destylowanej. Kompozycje te są trwałe. Jak wykazano w próbach biologicznych, łagodzą one objawy większości różnych typów zapaleń pochwy i sromu oraz przyczyniają się do wyleczenia lub do stłumienia objawów. Ważną zaletą tych kompozycji jest to, że ich stosowanie nie wymaga

4 4 7 0 żadnych badań stanu pacjentki, ponieważ mogą one być zwyczajnie stosowane profilaktycznie w postaciach wyżej wymienionych. Zatem, kompozycje zawierające składniki według wynalazku są przydatne do normalizacji flory pochwy, do przywracania uszkodzonej mikroflory, do regeneracji i do wzmocnienia tkanek nabłonkowych, jak i profilaktycznie do zapewnienia ochrony przeciwko infekcjom pochwy. Kwas foliowy, pantenol i/lub allantoina mają za zadanie poprawienie wchłaniania i regenerację naskórka. Kwas foliowy okazał się najbardziej skutecznym pośród różnych witamin z grupy B jednak równie ważne jest określenie jego odpowiedniej dawki (po 0,00-0, g w każdej dawce) lub odpowiedniego stężenia (0,0-0,%). Korzystne jest również zastosowanie d-pantenolu w stężeniu 0,-% (0,-, g w każdej dawce). Przede wszystkim d-pantenol, allantoina oraz kwas foliowy są zdolne do leczenia drażniących objawów pojawiających się w wyniku choroby i uszkodzeń nabłonka o różnych intensywnościach; może być przez nie odzyskiwana wodna równowaga cukrów oraz rekonstruowane tkanki ludzkie. Kwas mlekowy jest zwykle stosowany jako środek ściągający. Zgodnie z wynalazkiem hydrolizat kazeinowy (o stopniu hydrolizy 0 do 60%) jest odpowiednim źródłem azotu, ponieważ we wszystkich trzech przypadkach może być zapewniona trwałość. Odpowiednim źródłem węgla jest laktoza, a w kilku przypadkach dekstroza. Również istotna jest obecność niektórych jonów i pierwiastków śladowych w tej kompozycji. Najważniejszymi okazały sięna+, NH4+ img+ spośród kationów, oraz Cl i SO4- spośród anionów. Mogą też być stosowane odpowiednio chlorek sodowy i/lub chlorek amonowy jak również siarczan magnezowy. Duże znaczenie ma ustalenie wartości ph (do -,) oraz optymalnego stężenia produktów (do 0,-0,%). Aktywność kompozycji w znacznym stopniu zależy od receptury i od wyboru korzystnej farmaceutycznie postaci. Korzystnymi postaciami są czopek, żel i roztwór lub płyn do rozpylania. Nieoczekiwanie okazało się, ze materiały receptury (dodatki) kompozycji według wynalazku powodują wzrost jej aktywności i zapewniają fizykochemiczną i mikrobiologiczną trwałość kombinacji składników czynnych w większym stopniu niż można było oczekiwać. Zgodnie z doświadczeniem stwierdzono, że zalety baz czopków zawierające polioksyetylen i ester lub estry polioksyetylenowe kwasu tłuszczowego są następujące: - większe pobieranie wody i materiałów sproszkowanych, - uzyskanie optymalnej konsystencji poprzez mieszanie różnych mas cząsteczkowych, oraz - zwiększenie trwałości bazy czopka i połączonych z nią składników czynnych. Przykładowymi estrami polioksyetylenu są stearynian polioksyetylenu (MirjR), estry sorbitanowe, np. monolaurynian sorbitanowy (Span 0R) lub estry etylenosorbitanowe, takie jak monolaurynian polioksyetylenosorbitanowy (Tween 0R) jak również monooleinian polioksyetylenosorbitanowy (Tween 90R). Najbardziej skutecznymi okazały się wymienione poniżej kombinacje: I II Monolaurynian polioksyetylenosorbitanowy -0% Stearynian polioksyetylenowy - -0% Glikol polioksyetylenowy 7-8% 90-9% Baza czopka wzmaga aktywność materiałów biologicznie czynnych, ponieważ higroskopijność bazy jest czynnikiem powodującym wzrost skuteczności w wyniku czego całkowite rozpuszczenie substancji czynnych aktywowane jest wzrostem objętości płynów w pochwie. Ponadto czopki mają podtrzymywane działanie (przez kilka godzin "in vivo") spowodowane powolną ich dezintegracją. Inną zaletą bazy czopka jest to, że umożliwia utrzymanie stabilności układu niestabilnego mikrobiologicznie. Kompozycja w postaci żelu zapewnia korzyści podobne do czopków. Jeden z dwóch różnych typów żeli zawiera około 0% glikolu polioksyetylenowego o ciężarze cząsteczkowym

5 i 0-% glikolu polioksyetylenowego o ciężarze cząsteczkowym 400 podczas, gdy drugi typ żelu zawiera w swojej głównej części glikol polioksyetylenowy o c.cz. 400 i tylko -% glikolu polioksyetylenowego o c.cz. 40 (Macrogel). W celu przygotowania kompozycji w postaci roztworów, ewentualnie płynów do rozpylania mechanicznego, składniki w ilościach zależnych od całkowitej ilości wagowej rozpuszcza się w fazie wodnej, w glikolu polioksyetylenowym i w wodzie, a następnie dodaje się glikol polioksyetylenowy. Bardziej szczegółowo wynalazek zilustrowany jest następującymi przykładami: Przykład I. Czopek Składniki Kompozycja (% wagowy) kwas foliowy 0,0 0, allantoina - 0, hydrolizat kazeinowy, 0,8 laktoza 4,0 8,0 kwas mlekowy,0,0 siarczan magnezowy,4,0 chlorek sodowy 4,0,0 glikol polioksyetylenowy 6,0 66, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu 4,,0 monostearynian polioksyetylenosorbitanu -,0 Uwaga. Podane powyżej ilości % odnoszą się do czopków o wadze po,-4,0 g Czopki sporządza się w sposób następujący: Po wymieszaniu kwasu foliowego z odpowiednią ilością laktozy, stopniowo dodaje się podczas mieszania resztę laktozy, siarczan magnezowy i chlorek sodowy. Hydrolizat białkowy miesza się ze sproszkowaną mieszaniną tuż przed przygotowaniem zawiesiny. Równocześnie po stopieniu glikolu polioksyetylenowego i estrów glikolu polioksyetylenowego z kwasami tłuszczowymi i po osiągnięciu temperatury 60 C, kwas mlekowy miesza się z tą stopioną masą, proszek zawiesza się w płynnej bazie czopka zawierającej kwas mlekowy, a następnie masę homogenizuje się w młynie koloidalnym. W temperaturze około C masę tą wypełnia się chłodzone matryce. Przykład II. Maść Składniki Kompozycja (% wagowy) 4 d-pantenol,0 0, hydrolizat kazeinowy,0 0,7 laktoza 7,0,8 kwas mlekowy 0,,0 siarczan magnezowy 0, 0, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu 6,0 0,0 glikol polioksyetylenowy o c.cz. 400,0,7 glikol polioksyetylenowy o c.cz 40,0 4,0 kondensat uwodornionego oleju rycynowego z tlenkiem etylenu (40 moli) -, Po ochłodzeniu do temperatury około 0 C stopu glikolu polioksyetylenu z estrami glikolu polioksyetylenowego i kwasu tłuszczowego, ewentualnie stopu kondensatu uwodornionego oleju rycynowego z tlenkiem etylenu, najpierw rozpuszcza się w tym stopie pantenol, a po ochłodzeniu masy do temperatury 40-4 C, zawiesza się w tym stopie substancje sproszkowane

6 6 7 0 odpowiednio zmielone (do wielkości sita VI) i uprzednio razem wymieszane. W końcu dodaje się kwas mlekowy i układ miesza się aż do całkowitego ostygnięcia. Przykład III. Roztwór albo płyn do rozpylania Składniki Kompozycja (% wagowy) 6 d-panthenol 0,,0 hydrolizat kazeinowy 0,6,0 laktoza,0 0,8 kwas mlekowy 0, 0, siarczan magnezowy 0, 0, chlorek sodowy,0,0 allantoina - 0, glikol polioksyetylenowy 46, 49, monolaurynian pohoksyetylenosorbitanu,0 7, monoolemian polioksyetylenosorbitanu -,0 woda destylowana,7 4,0 Sproszkowane składniki oraz pantenol stopniowo porcjami dodaje się do wody destylowanej podgrzanej do temperatury około 60 C. Równocześnie stapia się składniki "fazy tłuszczowej". Obie fazy miesza się w temperaturze około 60 C, a następnie rozciera aż do ochłodzenia. Przykład IV Badania kliniczne czopków według przykładu I prowadzono równocześnie na Wydziale Położnictwa i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego Semmelweis (SOTE) w Budapeszcie na Węgrzech oraz na Wydziale Położnictwa i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego Szent- Gyórgyi Albert (SOTE) w Szeged na Węgrzech. Badania kliniczne prowadzone w celu określenia skuteczności czopków i w celu udowodnienia, że skuteczność leczenia osiąga lub przewyższa poziom standardowego leczenia stosowanego w ginekologii. Kompleksowa próba została rozszerzona o tak zwane badanie czystości pochwy, hodowlę bakterii i grzybów, zarówno jak i testy kolposkopowe i cytologiczne, dwuręczne badanie ginekologiczne, oznaczanie wartości ph oraz ocenę subiektywnie osądzanych skarg. W wyniku leczenia stwierdzono znaczne zmiany wartości ph u osób badanych. Zmiany w szyjce macicy, pochwie i sromie były szacowane przed i po leczeniu na podstawie prób przeprowadzanych w SOTE. Wyniki zebrano w tabeli. Tabela Zmiany wartości ph jako skutek leczenia Leczenie Przed leczeniem Po leczeniu szyjka pochwa srom szyjka pochwa srom czopek w/g,00+- 4,77± 4,8± 4,9+ 4,4± 4,7+ wynalazku 0,0 0,64 0,69 0,47 0,60 0,60 standardowe 4,8± 4,69+- 4,70± 4,+ 4,9± 4,+leczenie 0,9 0,60 0,4 0,8 0,8 0,67 Z rezultatów tych w sposób oczywisty wynika to, ze we wszystkich trzech badanych miejscach wartości ph zmieniają się w odwrotnym kierunku pod wpływem oddziaływania czopków według wynalazku. Należy uwzględnić przy tej ocenie to, że prowadzenie standardowego leczenia znanego z literatury wymaga udzielania pacjentkom skomplikowanych, zawiłych, profesjonalnych instrukcji. Badanie w SOTE dotyczyły kontroli stanu pochwy. Wyniki te zestawiono w tabeli. W tabeli w kolumnie przedstawiono również wyniki kontrolnych badań przeprowadzonych w jeden miesiąc po zakończeniu leczenia.

7 7 0 7 Ta b e l a Zmiany wartości ph natychmiast i w miesiąc po zakończeniu leczenia Leczenie Przed leczeniem Tuz po leczeniu W miesiąc po leczeniu czopek w/g wynalazku,87+ 0,98,8+ 0,6,4± 0, standardowe leczenie 6,48+,,47± 0,66 6,07± 0,6 Skuteczność czopka została zatem udowodniona za pomocą wyników podanych w tabeli. A długotrwałość skutków leczenia czopkami wykazuje znaczne różnice w stosunku do skutków standardowego leczenia znanego z literatury. W tabeli przedstawiono wyniki badań prowadzonych w SOTE obejmujących powstawanie subiektywnych odczuć. Cztery objawy: podrażnienie, ból, zaczerwienienie oraz wydzielina oceniane były zarówno przez pacjentki jak i przez zainteresowanych lekarzy. Intensywność tych objawów wyrażona została za pomocą następującej skali: 0 = bez dolegliwości, = łagodne dolegliwości, = umiarkowane dolegliwości, = poważne dolegliwości. Objawy podrażnienie 0 ból 0 wydzielina 0 zaczerwienienie 0 Tabela Ocena za pomocą skalowania czynników subiektywnych Czopki Leczenie tradycyjne przed leczeniem po leczeniu przed leczeniem po leczeniu pac. lek pac. lek pac. lek pac lek Wykazuje to jasno w odniesieniu do subiektywnych dolegliwości, że poprawa przy wszystkich czterech objawach, a zwłaszcza w przypadku podrażnienia, bólu i wydzieliny była znaczna. Zaobserwowano również znaczną ulgę (złagodzenie) dolegliwości przy łącznej ocenie dolegliwości.

8 7 0 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena,00 zł