(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)187292

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR97/00296 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO97/29753, PCT Gazette nr 36/97 (13) B1 (51) IntCl7 A 6 1 K 31/4365 A61K 31/616 A61P 9/10 (54)Kompozycja farmaceutyczna, o czynności hamującej agregację płytek krwi (30) Pierwszeństwo: ,FR.96/02027 (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-SYNTHELABO, Paryż, FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 01/99 (72) Twórcy wynalazku: André Bernat, Cugnaux, FR Jean-Marc Herbert, Tournefeuille, FR Pierre Savi, Muret, FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/04 (74) Pełnomocnik: Sitkowska Jadwiga, PATPOL Spółka z o.o. (57) 1. Kompozycja farmaceutyczna, o czynności hamującej agregację płytek krwi, i zawierająca kombinację składników czynnych, znamienna tym, że jako składniki czynne zawiera klopidogrel i aspirynę, przy czym oba składniki są obecne w postaci wolnej lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli. PL B1

2 Kompozycja farmaceutyczna o czynności hamującej agregację płytek krwi Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna, o czynności hamującej agregację płytek krwi, i zawierająca kombinację składników czynnych, znamienna tym, że jako składniki czynne zawiera klopidogrel i aspirynę, przy czym oba składniki są obecne w postaci wolnej lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera składniki czynne w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem farmaceutycznym. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ma postać do podawania drogą pozajelitową lub drogą doustną. 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera klopidogrel i aspirynę w stosunku molowym klopidogrel/aspiryna w zakresie między 2,5 a 11,5, korzystnie między 5 a 9. * * * Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna o czynności hamującej agregację płytek krwi, zawierająca klopidogrel i aspirynę jako składniki czynne. Składniki czynne kompozycji są obecne w stanie wolnym lub w postaci ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli. W ostatnim dziesięcioleciu dużym zainteresowaniem cieszyły się badania roli odgrywanej przez płytki krwi w rozwoju chorób związanych z miażdżycą tętnic (zawał mięśnia sercowego, dusznica, udar mózgowy, choroby tętnic obwodowych, itp). Ustalenie roli, jaką odgrywają płytki krwi w zakrzepicy tętnic pozwoliło na opracowanie licznych leków, hamujących funkcje płytek, a odkrycie fundamentalnej roli ADP w procesie tworzenia skrzepu doprowadziło do odkrycia tiklopidyny, silnego środka przeciwzakrzepowego. Ta pochodna tieno[3,2-c]- -pirydyny jest opisana we francuskim opisie patentowym nr FR Tiklopidyna hamuje selektywnie agregację płytek, indukowaną przez ADP oraz agregację indukowaną przez innych agonistów za pośrednictwem ADP. (Feliste i in., Thromb. Res., 1987,48, ). W wieloośrodkowych badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą tiklopidyna okazała się znacznie bardziej skuteczna niż aspiryna i placebo w zapobieganiu udarom mózgowym u pacjentów o wysokim ryzyku zdarzeń naczyniowych (Gent i in., Lancet, 1989, 8649, ; Hass i in., N. Engl. J. Med., 1989, 321, ). Okazała się ona także znacznie bardziej skuteczna niż placebo u pacjentów z wysokim ryzykiem ośrodkowych i obwodowych zdarzeń naczyniowych (Janzon i in., Scand. J. Int. Med., 1990,227, ). Jakkolwiek jest obecnie dobrze wiadomo, że aspiryna i tiklopidyna działają poprzez dwa różne mechanizmy działania, w różnych badaniach porównywano skuteczność tych dwóch leków i dopiero niedawno w kilku badaniach zasugerowano, że podawanie tiklopidyny w połączeniu z aspiryną mogłoby być bardzo interesujące w przypadkach ostrej zakrzepicy, gdzie mogłoby zastąpić obecnie stosowane mniej skuteczne środki u pacjentów mających metalowe implanty protez endonaczyniowych (Van Belle i in., Cor. Art. Dis., 1995, 6, ). Kombinacja tiklopidyny z aspiryną jest opisana w artykule w Expert Opin. Invest. Drugs, 1994, 3(5), , oraz w patencie francuskim nr FR , do stosowania jako środek przeciw agregacji płytek, pozbawiony działania hemodynamicznego, lepszy zarówno jakościowo jak i ilościowo od samej tiklopidyny. Wyniki te zostały udowodnione na podstawie badań farmakologicznych właściwości hamowania agregacji płytek, które przeprowadzono na drodze pomiarów agregacji płytek indukowanej przez ADP lub kolagen. Otrzymane wyniki wskazują na potencjalną użyteczność kombinacji tiklopidyna-aspiryna w niektórych typach zakrzepie ostrych, zwłaszcza będących następstwem interwencji chirurgicznych, ale nie wystarczają do

3 uzasadnienia wskazania w zapobieganiu wtórnym zdarzeniom naczyniowym w chorobie miażdżycowej czy w przypadku endarteroktomii lub endonaczyniowych protez metalicznych. Wiadomo jest między innymi, że inne kombinacje środków przeciwko agregacji płytek, takie jak na przykład kombinacja aspiryna-pirydamol, są przedmiotem badań klinicznych w porównaniu z samą aspiryną lub samym pirydamolem w zapobieganiu mózgowym zdarzeniom naczyniowym lub okluzji przetok naczyniowych u pacjentów. Z badań tych wyciągnięto wniosek, że kombinacja aspiryna-dipirydamol nie posiada żadnego istotnego korzystnego działania, silniejszego niż działanie obserwowane z samą aspiryną lub samym dipirydamolem we wtórnym zapobieganiu niedokrwieniu tętnic mózgowych lub w zakrzepicy (Acta Neurol. Scand., 1987, 76(6), ; Thrombosis, 1994, Alert, nr 12; Thrombosis, 1994, Alert nr 9; Thrombosis, 1993, Alert nr 9, Thrombosis, 1993, Alert nr 2). Stosowanie metalowych protez endonaczyniowych na poziomie wieńcowym i szyjnym może być obecnie uważane za znaczny postęp terapeutyczny w profilaktyce i leczeniu obwodowych i ośrodkowych zdarzeń naczyniowych. Niemniej jednak ze względu na swój charakter metaliczny protezy te posiadają działanie protrombotyczne, któremu obecnie zapobiega się przede wszystkim za pomocą środków antytrombotycznych, a głównie środków przeciwko agregacji płytek. Inna pochodna tienopirydyny, klopidogrel opisany w publikacji EP , jest także silnym środkiem antytrombotycznym, działającym według tego samego mechanizmu co tiklopidyna (Savi i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, ; Herbert i in., Cardiovasc. Drug Rev., 1993,11, ). Jego stosowanie jest korzystne w stanach fizjologicznych takich jak zaburzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, jak zakrzepy z zatorami związane z miażdżycą tętnic czy cukrzycą dusznicą niestabilną, udarem mózgowym, restenozą po angioplastyce, endarteroktomią lub za-łożeniem metalowych protez wewnątrznaczyniowych, nawroty zakrzepicy po trombolizie, zawał, demencja pochodzenia niedokrwiennego, choroby naczyń obwodowych, hemodializa, migotanie przedsionków, lub podczas stosowania protez naczyniowych, pomostów aortalno-wieńcowych lub w dusznicy stabilnej lub niestabilnej. Klopidogrel jest spośród środków przeciwagregacyjnych stosowanych u ludzi i zwierząt 10 do 50 razy silniejszy niż tiklopidyna. Ponadto, w odróżnieniu od tiklopidyny, klopidogrel posiada prawie natychmiastowe działanie, pojawiające się po 15 minutach od podania, podczas gdy tiklopidyna dla wywarcia działania wymaga podawania przez co najmniej 3 dni w dawkach dużo wyższych. Ponadto, w odróżnieniu od tiklopidyny, klopidogrel może być podawany drogą dożylną i posiada przy podawaniu tą drogą działanie przeciwagregacyjne równoważne działaniu uzyskiwanemu drogą doustną (Herbert i in., Cardiovasc. Drug Rev., 1993,11, ). Inaczej jest w przypadku tiklopidyny, która może być podawana tylko drogą doustną. Nieoczekiwanie i zaskakująco okazało się, że kombinacja klopidogrel-aspiryna według wynalazku posiada synergistyczne działanie dwóch składników czynnych. Efekt ten charakteryzuje się w stosunku do agregacji płytek królika indukowanej przez kolagen, jedyny czynnik agregujący, który może być zastosowany ze względu na jego łączną zależność od ADP i metabolizmu kwasu arachidonowego. Ponadto, podobny efekt synergiczny zaobserwowano w stosunku do tworzenia zakrzepu pochodzenia tętniczego, indukowanego przez implantację powierzchni zakrzepogennej (nitka jedwabna), implantowanej wkateterze łączącym tętnicę szyjną i żyłę jarzmową królika. Zgłaszający stwierdził, że znana, ze stanu techniki kombinacja tiklopidyny z aspiryną daje jedynie addytywny efekt obu składników. W oparciu o nauki płynące ze stanu techniki, w szczególności przynależność klopidogrelu i tiklopidyny do tej samej klasy chemicznej i działanie poprzez ten sam mechanizm, można byłoby oczekiwać, że łączne podawanie klopi-dogrelu i aspiryny, dając nieco wyższy poziom hamowania niż tiklopidyna i aspiryna, podobnie dawałoby również efekt wyłącznie addytywny. Jest jednak inaczej. Zaskakująco i nieoczekiwanie łączne podawanie klopidogrelu (10 mg/kg) i aspiryny (1 mg/kg) daje aż 98% hamowania, co dowodzi dobitnie bardzo silnego efektu synergistycznego. Uzyskany % hamowania jest o 50% wyższy niż wynikałoby z prostego zsumowania pojedynczych efektów obu produktów (98% w porównaniu z 63% hamowania).

4 Kompozycja według wynalazku nie podwyższa ryzyka krwotoku ocenianego przez wydłużenie czasu krwawienia i ponadto jest mało toksyczna. Jej toksyczność jest adekwatna do jej stosowania jako leku w leczeniu zaburzeń i chorób pochodzenia zakrzepowego wymienionych powyżej. Zgodnie z wynalazkiem klopidogrel i aspiryna mogą być obecne w kompozycji w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Sole te są to sole obecnie stosowane w farmacji, takie jak octan, benzoesan, fumaran, maleinian, cytrynian, winian, gentyzan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, laurylosulfonian, dobesylan i paratoluenosulfonian. Poniżej ilości klopidogrelu i aspiryny są wyrażane w równoważnikach klopidogrelu i aspiryny w postaci wolnej, nie przeprowadzonej w sól. Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera klopidogrel i aspirynę w stosunku molowym (aspiryna/klopidogrel) zawartym w zakresie między 2,5 a 11,5, korzystnie między 5 a 9, szczególnie korzystnie między 7 a 8. Kompozycja według wynalazku może być stosowana w dawkach dziennych klopidogrelu lub aspiryny od 0,1 do 100 mg na kilogram wagi ciała leczonego ssaka. W przypadku istoty ludzkiej dawka każdego ze składników wynosi od 1 do 500 mg dziennie, zależnie od wieku podmiotu leczonego oraz rodzaju zastosowania: profilaktycznego lub leczniczego. W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku składniki czynne są generalnie formułowane w postaci jednostek dawkowanych, zawierających od 0,1 do 500 mg składnika czynnego na jednostkę dawkowaną. Kompozycja według wynalazku jest korzystnie realizowana w sposób umożliwiający podawanie drogą doustną lub pozajelitową. W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, transdermalnego, miejscowego lub doodbytniczego, składnik czynny może być podawany zwierzętom lub istotom ludzkim w postaci jednostkowych form dawkowania, w mieszaninie z klasycznymi nośnikami farmaceutycznymi. Formy jednostkowe odpowiednie do podawania obejmują formy do podawania drogą doustną, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe, proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny doustne, formy do podawania podjęzykowego i podpoliczkowego, formy do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego i doocznego oraz formy do podawania doodbytniczego. Jeśli sporządza się kompozycję stałą w postaci tabletek, miesza się główny składnik czynny z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, amidon, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub podobne. Można otoczyć tabletki powłoką z sacharozy lub innych odpowiednich substancji albo można poddać je obróbce nadającej czynność przedłużoną lub opóźnioną albo zdolność uwalniania w sposób ciągły ustalonej ilości składnika czynnego. Preparat w postaci kapsułek żelatynowych otrzymuje się mieszając składnik czynny z rozcieńczalnikiem i napełniając otrzymaną mieszaniną twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe. Preparat w formie syropu lub eliksiru może zawierać składnik czynny razem ze środkiem słodzącym, korzystnie bezkalorycznym, metyloparaben lub propyloparaben jak konserwant, jak również środek nadający odpowiedni smak i zapach. Proszki lub granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać składnik czynny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi, lub środkami utrzymującymi w zawiesinie, jak poliwinylopirolidon, również ze środkami słodzącymi lub korygującymi smak. Dla podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które wytwarza się z lepiszcza topiącego się w temperaturze odbytu, na przykład masła kakaowego lub glikoli polietylenowych. Dla podawania pozajelitowego, donosowego lub doocznego stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory w solance lub jałowe roztwory do iniekcji, zawierające dopuszczalne farmakologicznie środki dyspergujące i/lub środki zwilżające, na przykład glikol propylenowy lub glikol butylenowy. Składnik czynny może być również formułowany w formie mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub dodatkami.

5 Składniki czynne kombinacji mogą mieć także formę kompleksu z cyklodekstryną, na przykład a-, (3- lub y-cyklodekstryną, 2-hydroksypropylo-p-cyklodekstryną lub metylo-p- -cyklodekstryną. Jeśli kompozycje według wynalazku podaje się człowiekowi w formie pozajelitowej i/lub doustnej, korzystnie dawka dzienna klopidogrelu będzie zawarta między 50 a 100 mg, dawka dzienna aspiryny między 100 a 500 mg. Korzystnie dawka dzienna klopidogrelu podawana człowiekowi drogą pozajelitową i/lub doustną jest zawarta między 65 a 100 mg, zwłaszcza między 65 a 85 mg, zaś dawka dzienna aspiryny podawana drogą pozajelitową zawarta między 200 a 400 mg, zwłaszcza między 315 a 335 mg. Korzystnie dawka klopidogrelu wynosi w tym przypadku 75 mg dziennie, a dawka aspiryny 325 mg dziennie. Kombinacja składników czynnych według wynalazku była przedmiotem badań farmakologicznych. Przeprowadzono test agregacji płytek krwi królika pod wpływem kolagenu, opisany poprzednio (Bom i in., J. Physiol., 1963, 168, ). W skrócie, test ten polegał na tym, że królikom nowozelandzkim o wadze 2,5 do 3 kg podawano doustnie przez 3 dni tiklopidynę (100 mg/kg/dzień) lub dożylnie klopidogrel (10 mg/kg). W godzinę po ostatnim podaniu zwierzętom podawano dożylnie aspirynę (1 mg/kg). Pięć minut po podaniu aspiryny zwierzęta, uśpiono eterem, pobrano z tętnicy środkowej usznej 2 ml krwi i zmieszano ją z 0,2 ml 3,8% wodnego roztworu cytrynianu sodu. Osocze bogate w płytki otrzymano przez wirowanie krwi przy 500 g w ciągu 10 minut w 15 C. Następnie ustawiono liczbę płytek na wartość 106 komórek na il za pomocą osocza ubogiego w płytki, otrzymanego przez wirowanie krwi antykoagulowanej (3000 g, 15 minut). Agregację płytek mierzono metodą Borna (Bora i in., J. Physiol., 1963, 168, ) za pomocą agregometru z podwójnym kanałem (Chrono Log) z mieszaniem (900 obr/min) w 37 C. Agregację płytek indukowano za pomocą kolagenu (12,5 xg/ml). Efekt przeciwzakrzepowy kombinacji klopidogrel lub tiklopidyna z aspiryną oznaczano na podstawie tworzenia zakrzepu na nitce jedwabnej wprowadzonej do pomostu tętniczożylnego, implantowanego między tętnicę jarzmową i żyłę szyjną królika w sposób opisany przez Umetsu i in. (Thromb. Haemostasis., 1978, 39, 74-83). W skrócie test polegał na tym, że królikom nowozelandzkim o wadze 2,5 do 3 kg podawano drogą doustną przez 3 dni tiklopidynę (100 mg/kg/dzień) lub drogą dożylną klopidogrel (10 mg/kg). Zwierzęta uśpiono przez podanie podskórne pentobarbitalu sodowego (30 mg/kg). Pomiędzy tętnicę jarzmową prawą a żyłę szyjną lewą umieszczono dwie rurki z polietylenu o długości 12 cm (średnica wewnętrzna 0,6 mm; średnica zewnętrzna 0,9 mm), zawierające nitkę jedwabną o długości 5 cm. W godzinę po ostatnim podaniu tiklopidyny lub klopidogrelu zwierzętom podano drogą dożylną aspirynę (1 mg/kg). Część środkową pomostu umieszczono następnie w krążeniu krwi w pomoście, a po 20 minutach wyjęto. Następnie oznaczono ciężar skrzepu obecnego na nitce jedwabnej. Wyniki przedstawione w tabeli 1 wskazują, że klopidogrel (10 mg/kg) lub aspiryna (1 mg/kg) podawane królikowi drogą dożylną w jednej dawce hamują agregację płytek indukowaną przez kolagen. Tiklopidyna, podawana drogą doustną przez 3 dni (100 mg/kg/dzień) również wykazuje silne działanie hamujące agregację płytek indukowaną kolagenem. We wszystkich przypadkach, łączne podawanie klopidogrelu i aspiryny daje silny efekt synergiczny w stosunku do agregacji płytek indukowanej kolagenem. To jest, jeśli produkty podawane są w kombinacji, uzyskane działanie przeciwagregacyjne jest zawsze silniejsze od prostej sumy działań dwóch produktów testowanych oddzielnie. W porównaniu ze zwykłym efektem addytywnym, obserwowanym dla działania przeciwagregacyjnego tiklopidyny i aspiryny i opisanym w opisie patentowym FR , czynność ta jest całkiem nowa i nieoczekiwana. Podobnie, czynność przeciwzakrzepowa klopidogrelu i aspiryny jest wzmagana przez kombinację z aspiryną. W tych warunkach w teście agregacji płytek indukowanej kolagenem, zaobserwowano znaczący efekt synergiczny (tabela 2).

6 Tabela 1 Wpływ produktów samych lub w kombinacji na agregację płytek krwi królika, indukowaną kolagenem Składniki czynne Dawki % hamowania Tiklopidyna 100 mg/kg/dzień 35 ± 3% Klopidogrel 10 mg/kg 42 ± 6% Aspiryna 1 mg/kg 21 ± 2% Tiklopidyna + Aspiryna mg/kg 52 ± 6% Klopidogrel + Aspiryna mg/kg 98 ± 1% Wartości wskazane w tabeli są wartościami średnimi dla pięciu eksperymentów ± błędy standartowe (n = 5). Tabela 2 Wpływ produktów samych lub w kombinacji na tworzenie zakrzepu tętniczego na nitce jedwabnej w pomoście tętniczo-żylnym królika Składniki czynne Dawki % hamowania Tiklopidyna 100 mg/kg/dzień 3 dni 25 ± 9% Klopidogrel 10 mg/kg 34 ± 4% Aspiryna 1 mg/kg 19 ± 5% Tiklopidyna + Aspiryna mg/kg 45 ± 3% Klopidogrel + Aspiryna mg/kg 82 ± 1% Wartości wskazane w tabeli są wartościami średnimi dla pięciu eksperymentów ± błędy standartowe (n = 5). Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.