(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13 ) B 1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego , PCT/GB96/00912 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO96/32109, PCT Gazette nr 46/96 (51) IntCl7 A61K 31/452 A61P 23/02 (54) Zastosowanie lewobupiwakainy i znieczulająca kompozycja farmaceutyczna (30) Pierwszeństwo: ,GB, ,US,08/ (73) Uprawniony z patentu: DARWIN DISCOVERY LIMITED, Cambridge, GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 04/98 (72) Twórcy wynalazku: Hazel J. Bardsley, Cambridge, GB Robert W. Gristwood, Cambridge, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 08/02 (74) Pełnomocnik: Sitkowska Jadwiga, PATPOL Spółka z o.o. (57) 1. Zastosowanie lewobupiwakainy do wytwarzania leku do stosowania dla uzyska nia znieczulenia u kobiet w ciąży, przed porodem. 4. Znieczulająca kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że stanowi roztwór lewobupiwakainy o stężeniu powyżej 0,75% w/v, w przeliczeniu na wolną zasadę. PL B1

2 Zastosowanie lewobupiwakainy i znieczulająca kompozycja farmaceutyczna Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie lewobupiwakainy do wytwarzania leku do stosowania dla uzyskania znieczulenia u kobiet w ciąży, przed porodem. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek ma postać roztworu wodnego. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lewobupiwakaina jest obecna w co najmniej 90% nadmiarze enancjomerycznym w stosunku do deksbupiwakainy. 4. Znieczulająca kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że stanowi roztwór lewobupiwakainy o stężeniu powyżej 0,75% w/v, w przeliczeniu na wolną zasadę. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stężenie lewobupiwakainy jest niższe niż 2% w/v. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że stężenie lewobupiwakainy jest zawarte w zakresie 0,8 do 1,5% w/v. 7. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stężenie lewobupiwakainy jest wybrane z 1%, 1,25% i 1,5% w/v. 8. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że stanowi roztwór wodny. 9. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5, albo 6 albo 7, znamienna tym, że lewobupiwakaina jest obecna w co najmniej 90% nadmiarze enancjomerycznym w stosunku do deks bupiwakainy. 10. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że ma postać dawki jednostkowej, zawierającej co najmniej 75 mg lewobupiwakainy. * * * Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie terapeutyczne lewobupiwakainy czyli (S)-1-butylo-N-(2, 6-dimetylofenylo)-2-piperydynokarboksyamidu oraz zawierająca ją nowa znieczulająca kompozycja farmaceutyczna. Racemiczna bupiwakaina jest skutecznym, działającym miejscowo środkiem znieczulającym o długotrwałym działaniu i może być podawana nadtwardówkowo. Jednakże racemiczna bupiwakaina jest kardiotoksyczna, wykazując działania depresyjne, elektrofizjologiczne i mechaniczne na serce. Powinna być zatem stosowana z ostrożnością u pacjentów z osłabionym sercem, a stosowanie wysokich dawek i wysokich stężeń jest przeciwwskazane. W szczególności, bupiwakaina spowodowała śmierć kilku pacjentów, w tym kobiet w trakcie porodu oraz przy stosowaniu jej w technice bloku Bierza. Chociaż przypadki śmiertelne są stosunkowo rzadkie, to jednak wystarczyło to do wstrzymania stosowania bupiwakainy w stężeniu 0,75% w położnictwie oraz zaprzestania przepisywania bupiwakainy do stosowania w bloku Bier'a. Ponadto z powodu swojego mechanizmu działania bezpośrednio na układ nerwowy bu piwakaina w wyższych dawkach ma niepożądane działania uboczne na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), które są prima facie związane z jej czynnością znieczulającą. Występowanie działań ubocznych na OUN jest w istocie jednym z głównych czynników ograniczających stosowanie tego leku w normalnej praktyce klinicznej z wykorzystaniem takich technik jak infiltracja miejscowa, blokada nerwowa, blokada obszarowa, bloki nadtwardówkowe i rdzeniowe. Sugeruje się, że lewobupiwakaina jest mniej kardiotoksyczna niż deksbupiwakaina i racemiczna bupiwakaina (patrz na przykład Vanhoutte i współpr., Br. J. Pharmacol. 103: (1991), i Danson i współpr., Regional Anaesthesia, 17: (1992).

3 Jednakże raporty te są oparte na badaniach in vitro i nie mogą być ekstrapolowane na każde zwierzę, a z pewnością nie na człowieka. Skutecznej użyteczności lewobupiwakainy u ludzi dowiedziono po raz pierwszy w publikacjach zgłoszeń międzynarodowych nr WO-A , WO-A oraz w artykule Gristwooda i współpr. w Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11): (1994). Te późniejsze dokumenty wskazują na potencjalną możliwość stosowania lewobupiwakainy u położnictwie, co najmniej po części z powodu zmniejszonych działań ubocznych na OUN. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że lewobupiwakaina ma utrzymaną czynność znieczulającą racematu, a jednocześnie jej użyteczność w położnictwie jest zwiększona z powodu danych wskazujących na znacznie zmniejszony wychwyt lewobupiwakainy przez płód. To nieoczekiwane odkrycie oznacza, że matka może skorzystać z korzyści stosowania leku, w razie potrzeby w stosunkowo wysokich dawkach, bez tak znaczącego wpływu na nienarodzone dziecko. Ma to znaczenie nie tylko w położnictwie, ale także we wszystkich przypadkach gdy wymagane jest stosowanie leku znieczulającego podczas ciąży. Ponadto, jakkolwiek lewobupiwakaina może być stosowana w dawkach typowo stosowanych dla leku racemiczne go, to jest obecnie ewidentne, że może być również stosowana w dawkach wyższych i/lub przez dłuższe okresy czasu, co poprzednio było przeciwwskazane dla leku racemicznego, umożliwiając lepsze znieczulenie, na przykład pod względem dostępności dla różnych typów pacjentów, stopnia uzyskanej blokady znieczulającej, itp., bez działań ubocznych typowo towarzyszących tym zakresom dawek. Zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku, lewobupiwakaina jest użyteczna dla uzyskania znieczulenia u kobiet w ciąży, przed porodem, na przykład w przypadku zabiegu chirurgicznego. Przedmiotem wynalazku jest zatem nowe zastosowanie lewobupiwakainy do wytwarzania leku do stosowania dla uzyskania znieczulenia u kobiet w ciąży, przed porodem. Lek do tego nowego zastosowania ma korzystnie ma postać roztworu wodnego. Korzystnie lewobupiwakaina jest obecna w co najmniej 90% nadmiarze enancjomerycznym w stosunku do deksbupiwakainy. Drugi aspekt wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznej. Przedmiotem wynalazku jest zatem znieczulająca kompozycja farmaceutyczna, którą stanowi roztwór, korzystnie wodny, mający stężenie lewobupiwakainy jako wolnej zasady powyżej 0,75% w/v. Roztwór ten może mieć postać jednostki dawkowania, na przykład ampułki. Jak wskazano powyżej, lewobupiwakaina jest użyteczna gdy pożądane jest zmniejszenie działań ubocznych na OUN. Działania te obejmują szum w uszach, drętwienie języka lub warg, suchość w ustach i są wykorzystywane jako wczesne wskaźniki bezpośredniego działania na układ nerwowy. Na przykład działania uboczne na OUN są zwykle uznawane za ostrzeżenia początku drgawek (które u kobiety ciężarnej mogą być także indukowane in ute ro), czego musi się unikać ze względu na ryzyko dla pacjenta, na przykład śmierci, uszkodzenia mózgu, zaburzeń dla płodu, itp. W rezultacie kliniczne stosowanie leku miejscowo znieczulającego wstrzymuje się po wystąpieniu tych wczesnych objawów, niezależnie od tego czy uzyskano odpowiednie znieczulenie czy nie. Dawka, przy której pojawiają się działania uboczne na OUN zmienia się znacznie między pacjentami i nie może być wiarygodnie przewidziana. Zgodnie z wynalazkiem lewobupiwakaina może być dostarczana w postaci roztworu, dla infuzji lub iniekcji do przestrzeni nadtwardówkowej lub rdzeniowej, lub do podawania w dowolny typowy sposób dla uzyskania blokady nerwowej lub obszarowej. Podawanie lewobupiwakainy może być ciągłe lub w postaci bolusa (jednorazowego szybkiego wlewu). Można tego dokonać stosując typowe urządzenia, na przykład urządzenia dla pacjenta do rozpoczęcia infuzji w razie potrzeby. Dzienna dawka podawana pacjentowi może być w stosunkowo niskim zakresie, znanym dla podawania racemicznej bupiwakainy. Niemniej jednak dzięki zmniejszonym działaniom ubocznym lewobupiwakainy na OUN i jej zmniejszonemu działaniu na płód u kobiety ciężarnej, dawka może być wyższa niż typowa dawka dla leku racemicznego. Na przykład, pacjent może otrzymywać dawkę dzienną lewobupiwakainy do 2500 mg. Jednakże korzystne jest zapewnienie znaczącego marginesu bez-

4 pieczeństwa dla pacjenta, w związku z czym stosowanie dawki dziennej poniżej 2000 mg. W konsekwencji, całkowita dawka dzienna lewobupiwakainy może wynosić około lub powyżej 2 mg na kg wagi ciała pacjenta. Lewobupiwakaina może być podawana w stężeniu zwykle stosowanym dla leku race micznego. Jednakże stężenie jest typowo wyższe, na przykład co najmniej 0,75% w/v i może wynosić do 2% w/v. Jednakże korzystne jest stężenie lewobupiwakainy w zakresie 0,8% do 1,5% w/v, a szczególnie korzystne są stężenia 1%, 1,25% i 1,5% w/v. Roztwór korzystnie jest roztworem wodnym. Roztwór typowo może być konfekcjonowany w dawki jednostkowe od 1 do 15 ml, korzystnie około 10 ml. Jednakże dawki jednostkowe mogą być wyższe, na przykład do 40 ml lub wyższe. Dawki jednostkowe mogą być w postaci ampułek, które mogą być wykonane z dowolnego odpowiedniego materiału, na przykład szkła lub nieprzenikalnego plastyku. Mogą być podawane dawki lewobupiwakainy zawierające co najmniej 75 mg, ale korzystnie poniżej 200 mg, a szczególnie korzystnie dawka jednostkowa jest w zakresie 80 do 150 mg. W konsekwencji pacjent może otrzymywać dawkę dzienną lewobupiwakainy do 2500 mg, ale korzystnie dawka dzienna jest niższa niż 2000 mg. Innym odpowiednim preparatem lewobupiwakainy o wysokim stężeniu jest preparat do podawania miejscowego, na przykład żel depot. Podawanie lewobupiwakainy w zakresie stężeń, w tym stężeń obecnie stosowanych dla leku racemicznego i wyższych stężeń opisywanych powyżej, może być prowadzone przez znacznie dłuższe okresy czasu niż obecnie. Na przykład lewobupiwakaina może być podawana pacjentowi bezpiecznie przez co najmniej 24 godziny, często do 72 godzin a nawet przez okresy do tygodnia lub dwóch tygodni albo dłużej. Może być ona oczywiście podawana przez okresy podobne jak stosowane dla leku racemicznego, na przykład między 3 a 6 godzin. Wynalazek obecny jest szczególnie użyteczny w zabiegach chirurgicznych prowadzonych u pacjentów z osłabionym sercem lub OUN, lub pacjentów predysponowanych do chorób serca lub OUN, to jest mających niski próg OUN. Alternatywnie może być użyteczny u pacjentów, u których bezpośrednie skutki na układ nerwowy w następstwie działań ubocznych na OUN mogą być szczególnie niebezpieczne a nawet śmiertelne, na przykład u kobiet w ciąży. Podmiot może być poddawany zabiegowi chirurgicznemu, związanemu z ciążą lub nie. Alternatywnie, podmiot może być podmiotem cierpiącym z powodu bólu, na przykład z powodu artretyzmu. Lewobupiwakaina zgodnie z wynalazkiem jest praktycznie wolna od deksbupiwakainy, a bardziej korzystnie jest w nadmiarze enancjomerycznym w stosunku do deksbupiwakainy co najmniej 90%, a najbardziej korzystnie co najmniej 99%. W niniejszym opisie powołanie się na bupiwakainę i jej enancjomery obejmuje także jej dopuszczalne farmaceutycznie sole. Poniżej przedstawiono dowód na to, co jest podstawą niniejszego wynalazku. Obejmuje on procedury badania wpływu dwóch miejscowych leków znieczulających, lewobupiwakainy (LB) i ropiwakainy (R) na przepływ krwi w macicy, w porównaniu z racemiczną bupiwaka iną, obecnie najpowszechniej stosowanym miejscowym lekiem znieczulającym w anestezjologii położniczej. Zgodnie z zatwierdzonym protokołem badano trzydzieści zwykle rodzących z pomocą narzędzi owiec bliskich końca ciąży. Zwierzęta przypadkowo podzielono na grupy przyjmujące dwuetapowo infuzję dożylną LB, R lub B z szybkością 0,07 mg/kg/min przez 15 minut, a następnie 0,035 mg/kg/min przez 45 minut. Szybkość infuzji dobierano tak, aby osiągnąć stężenia leku w osoczu podobne do stężeń oczekiwanych podczas przebiegającego bez powikłań znieczulenia nadtwardówkowego dla C/S. Badacze nie znali rodzaju leku podawanego danemu zwierzęciu. Mierzono UBF, stosując impulsową przepływową sondę Dopplera. Pomiary wykonywano przed infuzją (czas 0) i w 30 oraz 60 minut po infuzji. Ciśnienie wewnątrzowodniowe monitorowano w sposób ciągły za pomocą założonego na stałe kateteru. Stężenia leku w osoczu mierzono za pomocą chromatografii gazowej w próbkach krwi tętniczej matki i płodu, pobieranych po zakończeniu infuzji. Dla wykrycia różnic statystycznie znaczących stosowano powtarzane pomiary ANOVA (*p < 0,05). Wyniki podano jako średnią ± SD.

5 W każdej grupie lekowej badano dziesięć owiec. Stężenia LB, R i RB w osoczu matek wynosiły odpowiednio 1,33±0,65, 1,17±0,41 i 1.56±0,61 µg-ml-1, a stężenia u płodów odpowiednio 0,20±0,15, 0,51±0,5 i 0,61±0,71 µg-ml-1. Zatem odpowiadające stosunki P/M stężeń w osoczu wynosiły 0,20±0,3, 0,41±0,35 i 0,51±0,60. Odzwierciedla to zmniejszony transfer lewobupiwakainy do płodu. Żaden z leków nie powodował znaczącej zmiany w UBF lub ciśnienia wewnątrzowo dniowego. UBF (ml/min) Czas LB R B 0 457± ± ± ± ± ± ± ± ±127 Dramatyczne różnice między wynikami dla testowanych leków znieczulających są najlepiej zilustrowane za pomocą towarzyszących rysunków, na których odtworzono przedstawione wyżej wyniki. W szczególności Fig. 1 przedstawia średnie stężenia w osoczu matki (wyższa, lewa kolumna w każdej z par) i płodu (niższa, prawa kolumna w każdej z par) po zakończeniu infuzji leku (±SD). Fig. 2 przedstawia średnie stosunki stężeń w osoczu P/M (płód/matka). Kompozycja według wynalazku jest zilustrowana poniższym przykładem. Przykład Jałowy izotoniczny wodny roztwór lewobupiwakainy wytworzono z następujących składników: 1,00 g chlorowodorku lewobupiwakainy (mierzonej jako wolnej zasady) 0,9 g chlorku sodu uzupełnione do 100 ml wodą do iniekcji. Roztwór uzupełniono w warunkach jałowych (alternatywnie, może on być wyjałowiony po wytworzeniu, na przykład przez jałową filtrację). Objętościami 10 ml roztworu napełniano wyjałowione ampułki szklane, które następnie zamykano w stanie gotowym do użytku.

6 Fig. 1 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.