(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) ( 2 1) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP97/05040 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , W098/13034, PCT Gazette nr 13/98 (13) B1 (51) IntCl7 A61K 31/137 A 61P 9/10 A 61P 3/06 Opis patentowy przedrukow ano ze względu na zauważone błędy (54) Zastosowanie analogów sibutraminy do wytwarzania leku (30) Pierw szeństw o: ,GB, (73) U praw niony z patentu: ABBOTT GmbH & Co.KG,, Wiesbaden, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 19/99 (72) Tw órcy w ynalazku: Peter Finian Kelly, Nottingham, GB Stephen Paul Jones, Nottingham, GB (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 10/05 (74) Pełnom ocnik: Kossowska Janina, PATPOL Sp. z o.o. Zastosowanie analogów sibutraminy o wzorze I PL B1 w tym ich enancjomerów i soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym to wzorze R 1i R2 oznaczają niezależnie H albo metyl, do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hipertriglicerydemii.

2 Zastosowanie analogów sibutraminy do wytwarzania leku Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie analogów sibutraminy o wzorze I w tym ich enancjomerów i soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym to w zorze R 1 i R2 oznaczają niezależnie H albo metyl, do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hipertriglicerydemii. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem o wzorze I jest chlorowodorek N,N-dimetylo-1 -[1 -(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związkiem o wzorze I jest chlorowodorek N,N-dimetylo-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy w postaci monohydratu. 4. Zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do obniżania poziomu lipidów w organizmie człowieka. 5. Zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do profilaktyki miażdżycy tętnic, choroby wieńcowej serca i/lub choroby tętnic wieńcowych u ludzi, u których występuje ryzyko rozwoju tych schorzeń. 6. Zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku, do zwiększenia stosunku cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (HDL) do cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL) w organizmie człowieka. * * * Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie analogów sibutraminy do wytwarzania leku do profilaktyki i lub leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hiperglicerydemii. Powikłania miażdżycy takie jak zawał mięśnia serca, udar i choroba naczyń obwodowych jest znaczącą przyczyną śmiertelności i zachorowalności. Dodatkowo objawy dusznicy bolesnej i niewydolności krążenia, które są wywoływane przez chorobę wieńcową powodują pogorszenie jakości życia milionów ludzi. Hiperlipidemia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tych stanów chorobowych. Z tego powodu pożądane jest zrozumienie etiologii hiperlipidemii i opracowanie skutecznych sposobów leczenia tego stanu. Hiperlipidemią określa się stan, gdy poziomy w osoczu cholestrolu i triglicerydów przekraczają prawidłowe poziomy (95ty percentyl poziomów występujących w ogólnej populacji). Jednakże idealny poziom cholesterolu jest znacznie niższy niż normalny poziom w ogólnej populacji. Wiele osób ma poziomy cholesterolu powyżej wartości idealnych (hipercholesterolemia) i przez to zwiększone ryzyko choroby wieńcowej (CAD). Wiadomo, że obniżenie poziomu cholesterolu u tych ludzi bardzo skutecznie zmniejsza ryzyko CAD. Hipertriglicerydemia może również wpływać na rozwój miażdżycy i może w ekstremalnych przypadkach wywoływać potencjalnie zagrażające życiu zapalenie trzustki.

3 Istnieje kilka sposobów, dzięki którym leczenie ludzi z wysokimi poziomami tłuszczów może być skuteczne. Obejmują one obniżenie poziomu cholesterolu całkowitego, obniżenie całkowitego poziomu triglicerydów i zwiększenie stosunku cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (HDL) do cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL). Ta ostatnia poprawa jest ważna ze względu na to, że istnieją dowody miażdżycorodnego wpływu LDL i przeciwmiażdżycowego HDL, tak więc zwiększenie stosunku HDL:LDL zapewnia ochronę przed miażdżycą i C AD. Hiperlipidemia może pojawiać się w przebiegu schorzeń o etiologii genetycznej, jako wynik innych stanów chorobowych albo wpływu środowiska, albo w wyniku kombinacji tych czynników. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że podawanie pewnych związków arylocyklobutyloalkiloaminowych skutecznie zmniejsza poziomy lipidów, szczególnie poziomy cholesterolu i triglicerydów i umożliwia zatem zapobieganie i/lub leczenie hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hipertriglicerydemii. Wynalazek dotyczy zastosowania analogów sibutraminy o wzorze I w tym enancjomerów i soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym R1i R2 oznaczają niezależnie H albo metyl, do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia hiperlipidemii, hipercholesterolemii albo hipertriglicerydemii. Rozwiązanie według wynalazku może być wykorzystane w profilaktyce miażdżycy, choroby wieńcowej i/lub choroby tętnic wieńcowych u osób ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tych stanów chorobowych. Wynalazek obejmuje też zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku zmniejszającego poziomy lipidów u ludzi, korzystnie cholesterolu albo triglicerydów. W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do zapobiegania miażdżycy, chorobie wieńcowej i/lub chorobie tętnic wieńcowych u ludzi ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tych stanów chorobowych. W zakres wynalazku wchodzi także zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku zwiększającego u ludzi stosunek cholesterolu HDL do cholesterolu LDL. Wytwarzanie i zastosowanie związków o wzorze I, takich jak N,N-dimetylo-1-[1-(4- -chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy (albo N-{ 1~[1-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-3- -metylobutylo}-n,n-dimetyloaminy) i jej soli w leczeniu depresji opisano w brytyjskim opisie patentowym nr Zastosowanie związków o wzorze I takich jak N,N-dimetylo-1-[1- -(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy i jej soli w leczeniu choroby Parkinsona opisano w patencie europejskim nr Zastosowanie chlorku N,N-dimetylo-1-[1-(4- -chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy w leczeniu otyłości opisano w patencie europejskim nr Szczególnie korzystną postacią tego związku jest monohydrat chlorowodorku N,N-dimetylo- 1- [1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy (monohydrat chlorowodorku sibutraminy) którą opisano w patencie europejskim nr Zastosowanie N,N-dimetylo-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminy i jej soli do polepszania tolerancji glukozy u ludzi z zaburzeniami tolerancji glukozy albo cukrzycą insulino- -niezależną opisano w publikacji PCT WO 95/ Jak wiadomo specjalistom związki o wzorze I mogą występować w postaci soli z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Przykłady takich soli obejmują chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, metanosulfoniany, azotany, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany (np. (+)-winiany, (-)-winiany albo ich mieszaniny w tym mieszaniny racemiczne),

4 bursztyniany, benzoesany i sole z aminokwasami takimi jak kwas glutaminowy. Związki o wzorze I i ich sole mogą występować w postaci solwatów (przykładowo hydratów). Wiadomo też że związki o wzorze I zawierają centrum chiralne. Gdy związek o wzorze I zawiera pojedyncze centrum chiralne, może występować w dwóch formach enancjomerycznych. Wynalazek obejmuje zastosowanie poszczególnych enancjomerów i mieszanin enancjomerów. Enancjomery można rozdzielać sposobami znanymi specjalistom, przykładowo przez wytwarzanie soli albo kompleksów diastereoizomerycznych, które można rozdzielić, przykładowo przez krystalizację; chromatografię cieczowo-gazową albo cieczową; wybiórczą reakcję jednego enancjomeru z reagentem swoistym wobec enancjomeru przykładowo enzymatyczne utlenianie albo redukcję, a następnie rozdział modyfikowanych albo niemodyfikowanych enancjomerów; albo przez chromatografię cieczowo-gazową albo cieczową w środowisku chiralnym, przykładowo na podłożu chiralnym, np. na krzemionce ze związanym ligandem chiralnym albo w obecności rozpuszczalnika chiralnego. Należy zauważyć, że gdy pożądany enancjomer ulega przekształceniu w inną jednostkę chemiczną przez jedną albo wiele procedur rozdziału opisanych wyżej, konieczny jest dalszy etap do uwolnienia pożądanej postaci enancjomerycznej. Alternatywnie, konkretne enancjomery można syntetyzować drogą syntezy asymetrycznej przy użyciu optycznie czynnych reagentów, substratów, katalizatorów albo rozpuszczalników, albo przez przekształcanie jednego enancjomeru w drugi przez transformację asymetryczną. Konkretnymi związkami o wzorze I są N,N-dimetylo-1-[ 1 -(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3- -metylobutylamina, N-{1-[1-(4-chlorofenylo)-cyklobutylo]-3-metylobutylo}-N-metyloamina i 1-[1- -(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylamina w tym odmiany racemiczne, poszczególne enancjomery i ich mieszaniny oraz ich sole dopuszczalne farmaceutycznie. Korzystnym związkiem o wzorze I jest N,N-dimetylo-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylamina albo jej sole, przykładowo chlorowodorek. Korzystną postacią tego chlorowodorku jest monohydrat. Lek zawierający związek o wzorze I wytwarzany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można podawać w dowolnej ze znanych postaci dawkowania. Ilość podawanego związku zależeć może od wielu czynników w tym, wieku pacjenta, ciężkości stanu i przebytej historii pacjenta i zawsze zależy od lekarza prowadzącego, ale przewiduje się, że dawkowanie podawanego związku zawiera się w zakresie od 0,1 do 50 mg, korzystnie od 1 do 30 mg dziennie w jednej albo wielu dawkach. Korzystną postacią dawkowania są formy doustne, np. tabletki, kapsułki, granulki, syropy i zawiesiny wodne albo olejowe. Zarobkami stosowanymi do wytwarzania tych kompozycji są zarobki znane w dziedzinie farmacji. Tabletki można wytwarzać z mieszaniny składników czynnych z wypełniaczami, przykładowo fosforanem wapnia; środkami ułatwiającymi rozpadanie, przykładowo skrobią kukurydzianą; środkami zwilżającymi, przykładowo stearynianem magnezu; środkami wiążącymi, przykładowo celulozą mikrokrystaliczną albo poliwinylopirolidonem i innymi ewentualnymi składnikami znanymi w stanie techniki umożliwiającymi tabletkowanie mieszaniny znanymi sposobami. Tabletki mogą być, jeżeli to konieczne, powleczone znanymi z zastosowaniem znanych sposobów, i zarobek, a powłoczki mogą obejmować powłoczki jelitowe, przykładowo z ftalanu hydroksypropylometylocelulozy. Tabletki można formułować w znany sposób otrzymując przedłużone uwalnianie związków o wzorze I. Tabletki takie można, jeżeli to konieczne, dostarczać z powłoczkami jelitowymi, przykładowo przez zastosowanie ftalano-octanu celulozy. Podobnie kapsułki, przykładowo, kapsułki z twardej albo miękkiej żelatyny, zawierające składnik czynny z albo bez dodanej zarobki można wytwarzać znanymi sposobami i jeżeli to konieczne, dostarczać z powłoczkami jelitowymi w znany sposób. Zawartość kapsułek można formułować stosując znane sposoby, w taki sposób, żeby uzyskać przedłużone uwalnianie składnika czynnego. Tabletki i kapsułki mogą zawierać od 1 do 50 mg składnika czynnego. Inne postaci dawkowania do podawania doustnego obejmują, przykładowo, wodne zawiesiny zawierające składnik czynny w ośrodku wodnym w obecności nietoksycznego czynnika zawieszającego, takiego jak sól sodowa karboksymetylocelulozy i olejowe zawiesiny zawierające związek według wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym, przykładowo oleju

5 arachidowym. Składnik czynny można formułować w postaci granulek z albo bez dodatkowych zarobek. Granulki można spożywać bezpośrednio albo można je dodawać do odpowiedniego nośnika ciekłego (przykładowo wody) przed spożyciem. Granulki mogą zawierać substancję ułatwiającą rozpadanie, np. pieniącą parę utworzoną przez kwas i węglan albo wodorowęglan w celu ułatwienia dyspersji w ośrodku ciekłym. Terapeutycznie czynne związki o wzorze I można formułować w kompozycję, którą pacjent utrzymuje w ustach w taki sposób, że substancja czynna przenika przez śluzówkę w jamie ustnej. Postaci dawkowania przydatne do podawania doodbytniczego są znanymi postaciami farmaceutycznymi, przykładowo, czopki z podłożem z masła kakaowego albo poliglikolu etylenowego. Postaci dawkowania przydatne do podawania pozajelitowego są znanymi postaciami farmaceutycznymi, przykładowo sterylnymi zawiesinami albo roztworami w odpow iednim rozpuszczalniku. Postaci dawkowania do podawania miejscowego mogą obejmować matrycę, w której farmakologicznie czynny składnik jest rozproszony w taki sposób, że wchodzi w kontakt ze skórą, w celu podawania związków przezskórnie. Odpowiednie kompozycje przezskórne można wytworzyć przez zmieszanie składnika farmaceutycznie czynnego z nośnikiem miejscowym takim jak olej mineralny, nafta i/lub wosk, np. parafina albo wosk pszczeli, wraz z potencjalnym przyspieszaczem takim jak dimetylosulfotlenek albo glikol propylenowy. Alternatywie, składniki czynne można rozproszyć w dopuszczalnym farmaceutycznie kremie, żelu albo podłożu do maści. Ilość składnika czynnego zawartego w kompozycji miejscowej powinna być taka, że ilość skuteczna terapeutycznie związku dostarczana jest przez okres czasu przez który kompozycja miejscowa ma się znajdować na skórze. Związek terapeutycznie czynny o wzorze I można formułować w kompozycję, która jest rozpylana jako aerozol w jamie ustnej albo nosowej pacjenta. Takie aerozole można podawać z pompy albo ze zbiornika ciśnieniowego zawierającego lotny propelent. Związki terapeutycznie czynne o wzorze I można podawać przez ciągłą infuzję ze źródła zewnętrznego, przykładowo przez wlew dożylny albo ze źródła umieszczonego w organizmie. Źródła wewnętrzne obejmują wszczepione zbiorniki, zawierające związek podawany, który jest uwalniany w sposób ciągły, przykładowo przez osmozę, oraz wszczepy, które mogą być (a) ciekłe, takie jak zawiesiny olejowe podawanego związku, przykładowo, w postaci pochodnej bardzo słabo rozpuszczalnej w wodzie, takiej jak sól dodekanionowa albo ester lipofilny albo (b) postaci stałej w formie wszczepialnego podłoża dla związku, przykładowo, syntetycznej żywicy albo wosku. Podłoże może być pojedynczym ciałem zawierającym całość związku albo może składać się z serii kilku części podawanego związku. Ilość substancji czynnej obecnej w wewnętrznym źródle powinna być taka, że skuteczna terapeutycznie ilość związku podawana jest przez dłuższy czas. W pewnych postaciach może być korzystne zastosowanie związków o wzorze I w postaci cząstek o bardzo małych rozmiarach, przykładowo, wytwarzanych przez mielenie fluidalne. W leku wytworzonym zgodnie z zastosowaniem według wynalazku związek o wzorze I może być, jeżeli to konieczne, w kombinacji z innymi kompatybilnymi, aktywnymi składnikami farmaceutycznymi. Rozwiązanie według wynalazku umożliwia zmniejszanie poziomów lipidów u ludzi, korzystnie cholesterolu albo triglicerydów przez podawanie potrzebującym związku o wzorze I w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem albo nośnikiem. Rozwiązanie według wynalazku umożliwia też zwiększanie stosunku cholesterolu HDL do cholesteroiu LDL u ludzi, przez podawanie związku o wzorze I w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem albo nośnikiem. Związki o wzorze I mają również zastosowanie w leczeniu stanów związanych z podniesieniem poziomów lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL), lipoproteiny pośredniej gęstości (IDL) albo LDL, takich jak kępki żółte wysypkowe, kępki żółte guzowate, kępki żółte zlokalizowane na ścięgnach i obwódka rogówkowa. Skuteczność związków o wzorze I w zmniejszaniu poziomów lipidów i zwiększaniu stosunku cholesterolu HDL:LDL jest zobrazowana przez następujące badania kliniczne. Bę-

6 dzie oczywiste dla specjalistów, że dawka 10 mg albo 15 mg sibutraminy w postaci monohydratu chlorowodorku jest równoważna odpowiednio 8,37 mg albo 12,55 mg sibutraminy w postaci wolnej zasady. Badanie 1 W nadzorowanym badaniu klinicznym, 485 pacjentów z łagodną do umiarkowanej otyłością randomizowano do grupy otrzymującej placebo, lub doustnie raz dziennie monohydrat chlorowodorku sibutraminy (10 mg) albo monohydrat chlorowodorku sibutraminy (15 mg) przez 12 miesięcy. Statystycznie istotne zmniejszenie poziomów triglicerydów zaobserwowano w 6 miesiącu w obu grupach sibutraminy w porównaniu z grupą placebo. Procentowe zmiany w stosunku do wartości wyjściowych czas oceniania Placebo Sibutramina (10 mg) Sibutramina (15 mg) 6 miesiąc -3-18* -19** * p < 0,05, ** p < 0,01 w porównaniu z grupą placebo Sibutramina oznacza monohydrat chlorowodorku sibutraminy Badanie 2 W kolejnym nadzorowanym badaniu klinicznym, 160 otyłych pacjentów utrzymujących dietę o bardzo niskiej zawartości kalorii randomizowano do grupy otrzymującej placebo, lub doustnie raz dziennie monohydrat chlorowodorku sibutraminy (10 mg) przez 12 miesięcy. Statystycznie istotne (p < 0,05) zmiany kilku parametrów lipidowych obserwowano na korzyść grupy otrzymującej sibutraminę, jak to pokazano w następującej tabeli: Parametry Czas oceniania Mediana jako procent normalnego zakresu sibutramina (10 mg) (placebo) Stosunek apolipoproteiny B /A 1 6 miesiąc -23% -13% 0,03 12 miesiąc -10% -3% 0,02 Apolipoproteina B 6 miesiąc 7% 15% 0,049 Triglicerydy 1 miesiąc 0% 6% 0, miesiąc -4% 4% 0,0200 punkt końcowy 0% 4% 0,0400 Triglicerydy VLDL 1 miesiąc -4% 3% 0,045 6 miesiąc -6% 3% 0,040 Triglicerydy HDL+LDL 6 miesiąc -4% 6% 0, miesiąc 2% 13% 0,0030 punkt końcowy 1% 9% 0,0080 Cholesterol-LDL 6 miesiąc 20% 32% 0,02 Cholesterol -HDL 12 miesiąc 34% 18% 0,003 punkt końcowy 28% 18% 0,030 Stosunek cholesterol całkowity /cholesterol HDL 12 miesiąc -10% -1% 0,02 Stosunek cholesterolu LDL/HDL 12 miesiąc -10% 0% 0,0099 punkt końcowy -8% 0% 0,04 Sibutramina oznacza monohydrat chlorowodorku sibutraminy

7 U otyłych pacjentów z prawidłowymi poziomami cholesterolu sibutramina wykazywała tendencję do zmniejszania poziomów cholesterolu LDL i zwiększania poziomów cholesterolu HDL. Obserwowano znaczący wzrost stosunku cholesterolu HDL do cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL do LDL. Dalsza analiza danych Wykorzystując dane pochodzące z sześciu badań klinicznych otyłych pacjentów, u których pobierano próbki na czczo przeprowadzono meta-analizę profilu lipidowego opartą na utracie wagi i analizie regresji przyrównującej utratę wagi do zmiany w parametrach chorobowych. Podsumowanie danych próbek pobieranych na czczo z podwójnie ślepych kontrolowanych placebo badań monohydratu chlorowodorku sibutraminy Badanie Stany chorobowe Czas trwania (tygodnie) Liczba pacjentów włączonych do meta-analizy Placebo 10 mg 15 mg 1-30 mg Zespół metaboliczny Dyslipidemia Cukrzyca Upośledzona tolerancja glukozy Całkowita liczba pacjentówa: a odpowiednie liczby pacjentów mogą być niższe dla danych parametrów ze względu na brakujące wartości. Każdą meta-analizę przeprowadzono parametrycznie wykorzystując procentowe zmiany lipidów od punktu wyjściowego do punktu końcowego (LOCF). Pokazano dane wszystkich kombinacji dawek monohydratu chlorowodorku sibutraminy (1-30 mg), 10 mg i 15 mg monohydratu chlorowodorku sibutraminy w porównaniu z placebo, podzielone na dane wszystkich pacjentów i tych z utratą wagi > 5% i > 10%. Zmiany ryzyka dla pacjentów otrzymujących monohydrat chlorowodorku sibutraminy, którzy mieli utratę wagi, tj. z farmakologiczną interwencją, badano wobec wszystkich pacjentów grupy placebo, tj. bez interwancji farmakologicznej, stosując takie same techniki meta-analityczne. Podsumowanie średnich zmian parametrów lipidowych od poziomu wyjściowego do punktu końcowego w meta-analizie sześciu badań opartych na poziomach lipidów na czczo (analiza LOFC) Kategoria utraty wagi Średnia zmiana wagia (kg) Triglicerydy Cholesterol Całkowity LDL HDL Placebo -2,1 +2,4 +2,8 +5,0 +4,0 (445) (445) (439) (443) 5% utraty wagi -8,5-1 2, 4-1,6-2, 4 + 4, 8 (98) (98) (98) (98) 10% utraty wagi -12,1-14,4-0,9-5,6 +4,6 (32) (32) (32) (32) Sib 1-30 mg -5,5-6,7*** +0,6** +1,1** +8,6*** (1030) (1031) (1017) (1028)

8 c.d. tabeli % utraty wagi -9,7-15,8*** -2,1*** -1,4** +8,2** (524) (524) (522) (524) >10% utraty wagi -13,2-20,5*** -4,5*** +5,0*** +9,8*** (234) (234) (234) (234) Sib 10 mg -5,5-8,0 +2,3-8,0 +3,2* + 10,2* (357) (358) (351) (356) >5% utraty wagi -9,5-16,2** 0,4** +2,0 +10,1* (187) (187) (186) (187) 10% utraty wagi -13,4-13,5** -0,9* +0,9 + 11,4 (76) (76) (76) (76) Sib 15 mg -5,7-8,2-3,1** -2,4 +5,6** (209) (209) (204) (207) 5% utraty wagi -9,5-14,0** -5,5* -4,4 +4,7 (109) (109) (108) (108) 10% utraty wagi r -12,7-22,2** -8,4** -7,5* +5,8* (48) (48) (48) (48) sib oznacza monohydrat chlorowodorku sibutraminy a : w oparciu o dane triglicerydów (TG) i cholesterolu całkowitego (CHOL) pacjentów Wartości wyjściowe: Placebo (mmol/l): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,5; HDL 1,3; Sib 1-30 (mmol/l): TG 1,8; CHOL 5,6; LDL 3,6; HDL 1,3 Sib 10 (mmol/l): TG 1,7; CHOL 5,6; LDL 3,4; HDL 1,3 Sib 15 (mmol/l): TG 1,9; CHOL 5,7; LDL 3,8; HDL 1,2 * p < 0,05 vs. wszyscy pacjenci w grupie placebo ** p < 0,01 vs. wszyscy pacjenci w grupie placebo *** p < 0,00lvs. wszyscy pacjenci w grupie placebo () liczba pacjentów W tej meta-analizie pacjenci leczeni monohydratem chlorowodorku sibutraminy wykazywali statystycznie istotne i korzystne klinicznie efekty w odniesieniu do wszystkich parametrów w porównaniu z placebo. Większe efekty korzystne są zauważalne u pacjentów, u których wystąpiła znacząca klinicznie utrata wagi tj. 5% i 10% ich wagi wyjściowej. Powyższe wyniki potwierdzają przydatność związków o wzorze I do zmniejszania poziomów lipidów i zwiększania stosunku cholesterol LDL:HDL u ludzi. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.