(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1678 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 07/34 EP 1678 B1 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K31/443 A61K31/48 A61P2/08 A61P21/02 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Połączenie farmaceutyczne do leczenia spastyczności i/lub bólu (30) Pierwszeństwo: HU P (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 06/01 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 01/08 (73) Uprawniony z patentu: RICHTER GEDEON VEGYÉSZETI GYÁR RT, Budapest, HU (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 1678 T3 TIHANYI Károly, Budapest, HU KOCSIS Pál, Budapest, HU NÉMETH György, Debrecen, HU TARNAWA István, Budapest, HU DALMADI Balázs, Budapest, HU (74) Pełnomocnik: Sulima Grabowska i Sierzputowska Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j. rzecz. pat. Sulima Zofia Warszawa skr. poczt. 6 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-147/VAL EP B Opis [0001] Wynalazek dotyczy połączenia farmaceutycznego do leczenia spastyczności i/lub bólu. [0002] Wiadomo, że tolperyzon (nazwa chemiczna: 2-metylo-1-(4-metylofenylo)-3-(1-piperydynylo)-1-propanon) jest składnikiem czynnym Mydetonu, produktu znajdującego się na rynku od dziesięcioleci. Tolperyzon jest działającym ośrodkowo lekiem zwiotczającym mięśnie (CMR). Jest wskazany do leczenia spastyczności i bolesnych odruchowych skurczów mięśni związanych z różnymi chorobami mięśniowo-szkieletowymi, np. lumbago, stanami spastycznymi po urazie kręgosłupa lub mózgu, udarem, okołoporodowymi uszkodzeniami głowy, lub stwardnieniem rozsianym, stwardnieniem zanikowym bocznym, itp. [0003] Sposób działania działających ośrodkowo leków zwiotczających mięśnie może być różny. Mogą działać przez receptory GABA A, GABA B, alfa 2 lub NMDA, chociaż pewne z nich blokują zależne od napięcia kanały Na+ i Ca2+. Tolperyzon jest lekiem, który można stosować bezpiecznie, ponieważ stosunkowo nie ma skutków ubocznych. Jego doustna biodostępność jest niska; wynosi 16- % u ludzi. [0004] Tolperyzon i jego zastosowanie jako ośrodkowego leku zwiotczającego mięśnie jest znane i ujawnione w JP-A [000] Należy zauważyć, że nie istnieją jednoznaczne kliniczne dowody na działanie przeciwbólowe tolperyzonu. [0006] Dobrze wiadomo, że dekstrometorfan (nazwa chemiczna: (+/-)-3-metoksy-17-metylomorfinan) ma strukturę podobną do kodeiny. Dekstrometorfan głównie stosuje się jako środek przeciwkaszlowy w praktyce klinicznej. Jest to bezpieczny lek, który ma niewiele skutków ubocznych, i stosuje się go także w pediatrii. Istnieje tylko jedna znana kliniczna interakcja lekowa: dekstrometorfan nie może być podawany z inhibitorami MAO. [0007] Istnieją na rynku produkty połączenia dekstrometorfanu z efedryną i acetaminofenem, stosowane jako leki rozszerzające oskrzela i są one wskazane do leczenia przeziębienia z objawami kaszlu. [0008] Dekstrometorfan jest identyfikowany jako lek, antagonista receptora glutaminianu typu NMDA, lecz wiadomo, że wykazuje także inne znaczące działania. Jego głównym metabolitem jest dekstrorfan, który jest skuteczniejszym antagonistą NMDA. Uważa się, że lecznicze działanie dekstrometorfanu jest oparte na tym mechanizmie. [0009] Wyżej wspomniany antagonizm NMDA był teoretyczną podstawą dla połączenia dekstrometorfanu z morfiną do leczenia objawów bólu. Oczekiwano, że dekstrometorfan

3 będzie blokował lub odwracał tolerancję na przeciwbólowe działanie morfiny. Jednakże próba kliniczna z tym połączeniem była nieudana. [00] Należy podkreślić, że przeprowadzono wiele prób klinicznych dla udowodnienia samoistnego działania przeciwbólowego dekstrometorfanu. Jednakże okazał się on nieskuteczny w leczeniu przewlekłego bólu. (Ben-Abraham i Weinbroum, Isr. Med. Assoc. J. 00, 2, 708). Cząsteczka ta nie wykazywała również działania w łagodzeniu ostrego niedokrwiennego bólu u ludzi. (Plesan i in., Acta Anaesthesiol. Scand. 00, 44, 924). Opisano też, że w doświadczalnym ludzkim modelu bólu, dekstrometorfan nie wykazywał działania w klinicznie dopuszczalnym zakresie dawek (Kaippula i in., Pharmacol. Biochem. Behav. 199, 2, 611). Zgodnie z próbami klinicznymi nie stwierdzono znaczącego działania przeciwbólowego w przypadku następujących połączeń: dekstrometorfan-nsaid, dekstrometorfan-propoksyfen, dekstrometorfan-morfina (Mercandate i in., J. Pain Symptom. Manage. 1998, 16, 317). W terapii pediatrycznej okołooperacyjne stosowanie dekstrometorfanu nie polepsza wywoływanego morfiną lub acetaminofenem działania przeciwbólowego (Rose i in., Anesth. Analg. 1999, 88, 749). [0011] Zgodnie z wyżej wspomnianymi badaniami dekstrometorfan nie ma udowodnionego działania przeciwbólowego ani sam, ani w połączeniach, i leczenie bólu nie występuje wśród wskazań dla dekstrometorfanu. Jego działanie przeciwskurczowe nie zostało stwierdzone, toteż nie występuje ono wśród jego wskazań. [0012] WO-A ujawnia połączenia leku przeciwdrgawkowego i wzmacniającej działanie ilości dekstrometorfanu do leczenia padaczki. [0013] Celem wynalazku jest opracowanie farmaceutycznego połączenia odpowiedniego do skutecznego leczenia spastyczności i bólu. [0014] W pierwszych eksperymentach badaliśmy zdolność dekstrometorfanu do zwiększania skuteczności tolperyzonu. Podkreślamy, że interakcja tolperyzonu i dekstrometorfanu nie była badana ani w eksperymentach farmakologicznych na zwierzętach, ani w badaniach klinicznych na ludziach. Niespodziewanie, w modelach spastyczności, wyniki naszych doświadczeń wykazały dotąd nieznany i nieoczekiwany efekt wzmacniający, gdy te dwa handlowe farmaceutyczne produkty podawano jednocześnie. Poza tym stwierdziliśmy nowe farmakologiczne działanie połączenia; działanie przeciwbólowe, które nie było potwierdzone wcześniej w indywidualnym zastosowaniu każdego z tych leków w leczeniu ludzi. Przeciwnie, jak wspomniano powyżej, wszystkie badania na ludziach z połączeniami dekstrometorfanu były nieudane zgodnie z literaturą naukową. [001] Zgodnie z powyższym, przedmiotem wynalazku jest połączenie farmaceutyczne do leczenia spastyczności i/lub bólu zawierające, jako składnik czynny, związek o wzorze I, w

4 3 którym R oznacza grupę metylową lub etylową, w ilości 70-9 % wagowych i dekstrometorfan (nazwa chemiczna: (+/-)-3-metoksy-17-metylomorfinan) w ilości -30 % wagowych. O N R I [0016] W korzystnej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku tolperyzon występuje w ilości 80 do 90% wagowych, a dekstrometorfan występuje w ilości do % wagowych. [0017] Jednostka kompozycji farmaceutycznej według wynalazku korzystnie zawiera mg tolperyzonu i 30 mg dekstrometorfanu w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. [0018] Kompozycja według wynalazku jest przeznaczona do podawania doustnego. [0019] Dla wykazania skuteczności połączenia farmaceutyczne według wynalazku prze- prowadzono następujące eksperymenty. CH 3 A.I 1 [00] Wpływ dekstrometorfanu na zwiotczające mięśnie i hamujące odruchy działanie tolperyzonu Metoda oceny skuteczności leku zwiotczającego mięśnie Test drżenia na myszach 2 30 [0021] Działanie hamujące na wywołane lekiem drżenie myszy jest dobrym wskazaniem skuteczności tych związków w zwiotczaniu mięśni u ludzi. Drżenie można wywołać przez podawanie GYKI 039 (3-(2,6-dichlorofenylo)-2-iminotiazolidyny). tę metodę opublikowali Kocsis P., Tarnawa I., Kovács Gy., Szombathelyi Zs., Farkas S., 02; Acta Pharmaceut. Hung., 72:49-61; US , 1994, US , JP , EP , 1990 HU [0022] Nasze eksperymenty ujawniły, że GYKI 039 wywołuje intensywne drżenie przy dawce dootrzewnowej mg/kg u myszy, które trwa przez minut i osiąga maksimum pomiędzy 4-8 minutą. Sposób działania GYKI 039 nie jest całkowicie jasny, lecz jego strukturalne podobieństwo do LON-94, innego wywołującego drżenie związku sugeruje zaangażowanie zstępujących układów dopaminergicznego i serotoninergicznego (Mohanakumar, K.P., Ganguly, D.K., 1989; Brain Res. Bull. 22: 191-). [0023] Wywoływane GYKI 039 drżenie może być w sposób zależny od dawki hamowane przez leki zwiotczające mięśnie o różnych sposobach działania; a zatem jest to od-

5 4 powiedni sposób porównywania skuteczności zwiotczania mięśni przez leki. Model ten został sprawdzony z użyciem kilku różnych leków zwiotczających mięśnie stosowanych w praktyce klinicznej (Tabela 1). Wszystkie wywoływały zależne od dawki działanie hamujące, które dobrze korelowało z kliniczną skutecznością przeciwspastyczną leków zwiotczających mięśnie. [0024] Celem naszych eksperymentów było stwierdzenie, czy na działanie tolperyzonu wpływa jednoczesne podawanie dekstrometorfanu. Dla wyjaśnienia tego problemu wybraliśmy niską dawkę dekstrometorfanu, która sama nie hamowała drżenia wywołanego GYKI 039. Tabela 1. Lek zwiotczający mięśnie Tolperyzon 60,0 Eperyzon 1,8 Działanie hamujące drżenie ED 0 (mg/kg, i.p.) Tyzanidyna 0,73 Baklofen 9,1 Mefenezyna 81, Zoksazolamina 27,4 Diazepam 0,94 Aflokwalon 11,1 Karyzoprodol 128,8 Memantyna, 1 Dawki różnych leków zwiotczających mięśnie powodujące 0% hamowanie drżenia (podawanie dootrzewnowe, 1-minutowe leczenie wstępne) [002] Tabele 2 i 3 wyraźnie pokazują, że dekstrometorfan, testowany przy różnych dawkach, znacząco zwiększa wpływ różnych dawek tolperyzonu. [0026] Dekstrometorfan, podawany 1 minut przed GYKI 039, dootrzewnowo, powodował zależne od dawki hamowanie drżenia przy ED 0 24,4 mg/kg. -minutowe leczenie wstępne z użyciem mg/kg dekstrometorfanu nie spowodowało znaczącego zahamowania drżenia, lecz znacząco zwiększyło działanie hamujące 40 lub 60 mg/kg tolperyzonu (Tabela 3). Wartość ED 0 dla hamującej drżenie aktywności samego tolperyzonu wynosiła,0 ± 7,2 mg/kg, podczas gdy połączenie z dekstrometorfanem w stosunku :1 miało ED 0 33,0 ± 0,7 mg/kg. Przy stosunku :1, ED 0 wynosiła 26,6 ± 4,7 mg/kg, podczas gdy przy :1 ED 0 wynosiła 34,4 ± 6,8 mg/kg dla tolperyzonu.

6 Tolperyzon (mg/kg, i.p.) Tabela 2. Dekstrometorfan (mg/kg, i.p.) Hamowanie drżenia (%) S.E.M. (błąd standardowy średniej) ,3 7, ,7 7,0 0, ,6 4,8 0, ,2 3,4 0,00026 p [0027] Działanie hamujące drżenie 60 mg/kg samego tolperyzonu i w obecności dekstrometorfanu przy różnych stosunkach (:1; :1 i :1). Dekstrometorfan znacząco wzmacniał działanie tolperyzonu. (p=0,0004; ANOVA (analiza wariancji)). W teście post hoc (wielozakresowy test Duncana) porównano wynik dla każdej grupy leczonej połączeniem dekstrometorfan-tolperyzon z wynikiem dla grupy leczonej odpowiednią dawką samego tolperyzonu. Tabela 3. Leczenie (i.p.) Hamowanie drżenia (% kontrolnej) Średnia S.E.M. mg/kg dekstrometorfanu mg/kg tolperyzonu mg/kg tolperyzonu + mg/kg dekstrometorfanu mg/kg tolperyzonu mg/kg tolperyzonu + mg/kg dekstrometorfanu 79 6 N [0028] Polepszenie skuteczności 40 i 60 mg/kg tolperyzonu przez jednoczesne podawanie mg/kg dekstrometorfanu, który sam jest nieskuteczny. Dekstrometorfan ( mg/kg) znacząco zwiększał skuteczność 40 mg/kg i 60 mg/kg tolperyzonu (p<0,001 i p<0,01). Działanie hamujące odruch rdzeniowy, in vitro 1 [0029] Nasze eksperymenty przeprowadzono zgodnie z metodami opisanymi przez Otsukę i Konishiego (Otsuka i Konishi, Nature 1974, 22, 733), z niewielkimi modyfikacjami (Kocsis i in., Brain Res. Bull. 03, 60, 81). [0030] Tolperyzon lub eperyzon (nazwa chemiczna: 2-metylo-1-(4-etylofenylo)-3-(1-piperydynylo)-1-propanon), o podobnej strukturze i działaniu farmakologicznym jak tolperyzon, wykazywały znaczącą aktywność hamującą odruchy w preparacie półprzekroju rdzenia kręgowego in vitro. Ten eksperyment jest odpowiedni do badania ośrodkowej aktyw-

7 6 1 ności zwiotczania mięśni. W teście drżenia na skuteczność leków mogą znacznie wpływać czynniki metaboliczne i farmakokinetyczne, a zatem użyto modelu in vitro do badania oddziaływania farmakodynamicznego pomiędzy składnikami połączenia bez wpływu powyższych czynników. [0031] Nasze badania ujawniły, że sam dekstrometorfan wykazuje aktywność hamującą odruchy. Wyznaczyliśmy krzywą dawka-odpowiedź dla hamowania jednosynaptycznego odruchu przez sam dekstrometorfan i w obecności tolperyzonu lub eperyzonu. W badaniu kontrolnym mierzyliśmy wpływ dekstrometorfanu przy 0,2; 0, i 1 µm. W innych eksperymentach dodaliśmy tolperyzon (2 µm) lub eperyzon ( µm) do roztworu perfuzyjnego, i przyjmując równowagowe odpowiedzi w tych warunkach jako wartości odniesienia, zmierzyliśmy hamujące odruchy działanie dekstrometorfanu. Stwierdziliśmy, że dekstrometorfan podawany wspólnie z tolperyzonem jest czterokrotnie bardziej skuteczny niż podawany sam. Efekt wzmacniający eperyzonu był jeszcze wyraźniejszy (patrz Tabela 4). [0032] Wykazaliśmy również efekt synergistyczny stosując odwrotny schemat podawania, tj. mierzyliśmy wpływ tolperyzonu samego i w obecności 0,2 µm dekstrometorfanu, i porównaliśmy dwie krzywe dawka-odpowiedź (patrz: Tabela.).

8 7 Tabela 4. Dekstrometorfan Dekstrometorfan z 2 µm tolperyzonu Dekstrometorfan z µm eperyzonu Stężenie dekstrometorfanu (µm) Hamowanie (%) S.E.M. N Hamowanie (%) S.E.M. N Hamowanie (%) S.E.M. N 0,2,73,27 36,24 8,1 6,61 8,49 4 0, 36,9 8,71 9,41 8,06 77,97 4, ,94,3 3 78,22 0,86 3 8,09 3,01 4

9 8 [0033] Hamująca odruchy aktywność dekstrometorfanu samego i w obecności tolperyzonu lub eperyzonu. Jednoczesne podawanie tolperyzonu zmniejszyło wartość IC 0 dekstrometorfanu o około 7% (IC 0 samego dekstrometorfanu: 1,6 µm; dekstrometorfanu w obecności 2 µm tolperyzonu: 0,38 µm), tj. zwiększyło skuteczność leku czterokrotnie. Różnica pomiędzy dwiema krzywymi dawka-odpowiedź jest znacząca (ANOVA, wielozakresowy test Duncana, p=0,00329). Jednoczesne podawanie eperyzonu również zmniejszyło wartość IC 0 dekstrometorfanu. (IC 0 dekstrometorfanu z eperyzonem: 0,19 µm). Różnica w porównaniu z krzywą kontrolną jest również znacząca (ANOVA, wielozakresowy test Duncana, p=0,000198). Tabela. Stężenie tolperyzonu (µm) Hamowanie (%) Tolperyzon S.E.M. N Hamowanie (%) z 0,2 µm dekstrometorfanu S.E.M. 2 26,97 6,3 4 71,23 4, ,61 8, ,71 3, ,30 8, N 1 Hamująca odruchy aktywność tolperyzonu samego i w obecności dekstrometorfanu. Obecność dekstrometorfanu zmniejszyła IC 0 tolperyzonu o niemal 80% (IC 0 samego tolperyzonu: 2,4 µm; IC 0 tolperyzonu w obecności dekstrometorfanu: 11,4 µm; dopasowanie sigmoidalne), czyli dekstrometorfan zwiększył skuteczność tolperyzonu pięciokrotnie. Różnica pomiędzy dwiema krzywymi jest znacząca (ANOVA, wielozakresowy test Duncana, p=0,000189). [0034] Powyżej wspomniane wyniki jednoznacznie udowadniają występowanie wzmacniającego oddziaływania farmakodynamicznego pomiędzy tolperyzonem i dekstrometorfanem. B.I Badania działania przeciwbólowego Model alodynii u szczura 2 [003] W naszych eksperymentach zastosowaliśmy model Benneta-Xie (G.J. Bennett, Y.- K. Xie, Pain 33: 87-7; 1988) dla zbadania wpływu połączenia przeciw bólowi neuropatycznemu. Zmierzyliśmy poziom reakcji na ból za pomocą filamentów von Freya skalibrowanych na 0,9, 1,2, 1,8, 3,6,,4, 6,9, 8,9, 12 i g. W przypadkach gdy zwierzę nie wykazywało reakcji na g, przypisywaliśmy wartość progową 21 g.

10 9 [0036] W tym modelu alodynii tolperyzon wykazywał znaczące działanie przeciwbólowe. Dekstrometorfan w dawce mg/kg, i.p., był praktycznie nieskuteczny przy stosowaniu oddzielnie, lecz w terapii skojarzonej znacznie zwiększał skuteczność tolperyzonu (Tabela 6). Tabela 6. Czas (min) Kontrola N=8 Dekstrometorfan mg/kg ; N=7 Tolperyzon mg/kg ; N=7 Wartość progowa (g) Połączenie N=7 średnia S.E.M. średnia S.E.M. średnia S.E.M. średnia S.E.M. 0 2,92 0,23 3,26 0,2 3,6 0,6 3,86 0,47,21 0,40 7,7 0,7 14,89 2,7 19,71 1,29 3,94 0,27 6,03 0,83,31 2,60 18,2 2,14 1 Przeciw-alodyniczne (przeciwbólowe) działanie dootrzewnowo podawanego tolperyzonu samego i podawanego wspólnie z dekstrometorfanem. Występuje znacząca różnica pomiędzy grupami po i minutach (ANOVA Kruskal-Wallis, 0 min: p=0,913; min: p=0,0004; min: p=0,0024). Przy wartości szczytowej ( min) dekstrometorfan nie wywoływał znaczącego działania (p=0,07; test U Manna-Whitneya), podczas gdy tolperyzon (p=0,009; test U Manna-Whitneya) i jego połączenia z dekstrometorfanem (p=0,00031; test U Manna-Whitneya) wywoływały takie działanie. Wpływ połączenia był znacząco silniejszy niż wpływ samego podawanego tolperyzonu (p=0,026; test U Manna- Whitneya). C.I Dyskusja wyników farmakologicznych 2 [0037] Wyniki testu drżenia wykazują, że nieskuteczne dawki dekstrometorfanu mogą zwiększyć aktywność hamującą drżenie (tj. zwiotczającą mięśnie, przeciwspastyczną) tolperyzonu. Dekstrometorfan podawany jednocześnie z tolperyzonem w stosunkach od 1:19 do 1:4 znacząco wzmacniał działanie tolperyzonu. Otrzymaliśmy podobne wyniki w testach in vitro odruchów; dekstrometorfan w obecności tolperyzonu miał wyższą aktywność hamowania odruchów, niż stosowany sam, i taki sam efekt wzmacniający wykazano również przy odwrotnym schemacie podawania. [0038] Przy badaniu działania przeciwbólowego połączenia w teście alodynii, nieskuteczna dawka dekstrometorfanu znacząco wzmacniała działanie przeciwbólowe tolperyzonu. W tym przypadku stosunek dekstrometorfanu do tolperyzonu wynosił 1:2.

11 [0039] Nasze badania wykazały, że występuje wzmacniające oddziaływanie pomiędzy składnikami farmaceutycznego połączenia dekstrometorfanu z tolperyzonem (i z eperyzonem o podobnej strukturze i działaniu farmakologicznym), w szerokim zakresie dawek (stosunki od 1:2 do 1:). Ten efekt wzmacniający jest większy niż efekt addycyjny i może być bardzo korzystny w leczeniu ludzi. D.I Doświadczenia kliniczne [0040] Doświadczenia kliniczne z niewielką liczbą pacjentów wskazały na potencjalne korzyści terapeutyczne stosowania stałej dawki :1 połączenia tolperyzon:dekstrometorfan dla różnych wskazań neurologicznych. [0041] Nasze kliniczne badania przeprowadzono z 14 pacjentami, wykazującymi objawy przewlekłego bólu przez co najmniej trzy miesiące. Pacjenci otrzymywali mg tolperyzonu i 30 mg dekstrometorfanu trzy razy dziennie. Czas trwania leczenia wynosił od 1 do 3 tygodni. Terapia skojarzona spowodowała zmniejszenie średniego i maksymalnego natężenia bólu u 12 pacjentów, podczas gdy zmiany w kierunku przeciwnym nigdy nie wystąpiły. Nie było poważnych skutków ubocznych wymagających przerwania leczenia. [0042] Zgodnie z własnymi relacjami pacjentów, złagodzenie bólu rozpoczęło się w kilka dni po rozpoczęciu leczenia. Etiologiczne tło obejmowało radikulopatię, miopatię mitochondrialną, cukrzycę i paranowotworową polineuropatię, fibromialgię, zespół uogólnionej sztywności. [0043] Zgodnie z naszym wynalazkiem, połączenie daje następujące korzyści: [0044] Leczenie pewnych chorób z towarzyszącym bólem lub spastycznością nie jest rozwiązane w praktyce medycznej. Zgodnie z wyżej wspomnianymi wynikami, połączenie ustalonych dawek tolperyzonu i dekstrometorfanu może prowadzić do nowej skuteczniejszej terapii w leczeniu chorób połączonych z bólem lub spastycznością. [004] Połączenie farmaceutyczne według naszego wynalazku wykazywało znaczącą przeciwspastyczną i przeciwbólową aktywność w testach na zwierzętach in vivo i in vitro, która jest silniejsza niż suma wpływu składników mierzonych oddzielnie (tj. synergizm jest większy niż efekt addytywny). Wskazuje to, że można wytwarzać farmaceutyczne połączenia tolperyzon-dekstrometorfan lub eperyzon-dekstrometorfan o takiej samej skuteczności przeciwspastycznej, lecz przy niższym obciążeniu metabolicznym (stosując niższe dawki), lub o większej skuteczności (przy takich samych dawkach) niż tolperyzon lub eperyzon podawane indywidualnie. [0046] Wyniki testów na zwierzętach potwierdzają nowe wskazanie dla połączenia; dzia-

12 11 1 łanie przeciwbólowe, które dotychczas nie znajdowało się wśród wskazań dla tolperyzonu czy dekstrometorfanu. Tak więc połączenie można stosować nie tylko do leczenia stanów spastycznych, które nie mogą być leczone przez monoterapię dowolnym z tych dwu związków, lecz również do leczenia objawów bólu o różnych podłożach etiologicznych. [0047] Odpowiedni zakres stosunków obu składników zależy od cech metabolicznych testowanych substancji. Stosunki składników w połączeniu mogą mieścić się w zakresie :1 i 2:1, przy czym tolperyzon i eperyzon są obecne w wyższej dawce. W przypadku ludzi otrzymaliśmy zachęcające wyniki przy stosunku :1 w połączeniu tolperyzon-dekstrometorfan. [0048] Dekstrometorfan i tolperyzon (lub eperyzon) nie wykazując niezgodności, a zatem kompozycję farmaceutyczną - zawierającą dwa składniki czynne w określonych dawkach - można wytworzyć z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Zgodnie z wynalazkiem, formułowanie naszej kompozycji farmaceutycznej przedstawiono w następujących przykładach. PRZYKŁAD 1 [0049] Homogenizujemy i granulujemy wymienione składniki. Ilość wytworzonego granulatu jest wystarczająca dla wytworzenia jednostek będących tabletkami 1 g. 2 Dekstrometorfan Tolperyzon Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna PVP (Poliwinylopirolidon) Stearynian Mg UAP (ultraamylopektyna) PRZYKŁAD 2 0,3 g 1, g 1,0 g 0, g 0,16 g 0,4 g 6,4 g [000] Homogenizujemy i granulujemy wymienione składniki. Ilość wytworzonego granulatu jest wystarczająca dla wytworzenia jednostek będących tabletkami 1 g. 30 Dekstrometorfan Tolperyzon Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna PVP (Poliwinylopirolidon) Stearynian Mg UAP (ultraamylopektyna) 0,1 g 1, g 1,0 g 0, g 0,16 g 0,4 g 6, g

13 12 PRZYKŁAD 3 [001] Homogenizujemy i granulujemy wymienione składniki. Ilość wytworzonego granulatu jest wystarczająca dla wytworzenia jednostek będących tabletkami 1, g. Dekstrometorfan Tolperyzon Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna PVP (Poliwinylopirolidon) Stearynian Mg UAP (ultraamylopektyna) PRZYKŁAD 4 0,3 g 3,0 g 1,0 g 0, g 0,16 g 0,4 g 9,9 g [002] Homogenizujemy i granulujemy wymienione składniki. Ilość wytworzonego granulatu jest wystarczająca dla wytworzenia jednostek będących tabletkami 1 g. 1 Dekstrometorfan Tolperyzon Laktoza Celuloza mikrokrystaliczna PVP (Poliwinylopirolidon) Stearynian Mg UAP (ultraamylopektyna) 0,6 g 1, g 1,0 g 0, g 0,16 g 0,4 g 6,1 g Zastrzeżenia patentowe 2 1. Połączenie farmaceutyczne do leczenia spastyczności i/lub bólu, znamienne tym, że to połączenie jako składnik czynny zawiera 70-9% wagowych związku o wzorze I, w którym R oznacza grupę metylową lub etylową, i -30 % wagowych dekstrometorfanu (nazwa chemiczna: (+/-)-3-metoksy-17-metylomorfinan). O N R I CH 3

14 13 2. Połączenie farmaceutyczne według zastrzeżenia 1, w którym związek o wzorze I, w którym R oznacza grupę metylową, występuje w ilości 80 do 90% wagowych, a dekstrometorfan występuje w ilości do % wagowych. 3. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, przy czym jednostka kompozycji zawiera mg tolperyzonu i 30 mg dekstrometorfanu w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość połączenia zdefiniowanego w którymkolwiek z zastrzeżeń 1-3, która to kompozycja jest przeznaczona do podawania doustnego.. Zastosowanie połączenia według zastrzeżenia 1 do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia spastyczności i/lub bólu. Uprawniony: Richter Gedeon Vegyészeti Gyàr RT. Pełnomocnik: mgr inż. Zofia Sulima Rzecznik patentowy DOKUMENTY CYTOWANE W OPISIE Ta lista dokumentów cytowanych przez Zgłaszającego została przyjęta jedynie dla informacji czytającego i nie jest częścią europejskiego opisu patentowego. Została ona utworzona z dużą starannością; Europejski Urząd Patentowy nie ponosi jednak żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy i braki. Dokumenty patentowe cytowane w opisie JP A [0004] WO A [0012] US A [0021] US A [0021] JP B [0021] EP A [0021] HU 4647 [0021] Dokumenty niepatentowe cytowane w opisie BEN-ABRAHAM ; WEINBROUM. Isr. Med. Assoc. J., 00, tom 2, 708 [00] PLESAN i in. Acta Anaesthesiol. Scand., 00, tom 44, 924 [00] KAIPPULA i in. Pharmacol. Biochem. Behav., 199, tom 2, 611 [00] MERCANDATE i in. J. Pain Symptom. Manage., 1998, tom 16, 317 [00] ROSE i in. Anesth. Analg., 1999, tom 88, 749 [00] KOCSIS P. ; TARNAWA I. ; KOVÁCS GY. ; SZOMBATHELYI ZS. ; FARKAS S. Acta Pharmaceut. Hung., 02, tom 72, [0021] MOHANAKUMAR, K.P. ; GANGULY, D.K. Brain Res. Bull., 1989, tom 22, 191- [0022] OTSUKA ; KONISHI. Nature, 1974, tom 22, 733 [0029] KOCSIS i in. Brain Res. Bull, 03, tom 60, 81 [0029] G.J. BENNETT ; Y.-K. XIE. Pain, 1988, tom 33, 87-7 [003]