Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 1/2003 Nr 3 Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania trudności diagnostyczne i prognozowanie wzrostu ostatecznego Constitutionally delayed growth and puberty diagnostic challenge and final height prognosis Ewa Krajewska-Siuda, Ewa Małecka-Tendera Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej ŚAM w Katowicach Adres do korespondencji: Prof. dr n. med. hab. Ewa Małecka-Tendera, Klinika Pediatrii Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej ŚAM w Katowicach, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki, ul. Medyków 16, Katowice, tel , fax: , ewt@box43.gnet.pl Słowa kluczowe: konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania, wzrost ostateczny Key words: constitutional delay of growth and puberty, adult height prognosis ABSTRACT/STRESZCZENIES Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania (KOWD) jest wariantem wzrastania prawidłowego, wykazującym silną tendencję rodzinną. KOWD ma związek z opóźnieniem dojrzewania osi podwzgórze-przysadkagonada i nie wymaga leczenia, dzieci osiągają prawidłowy rozwój płciowy i wzrost ostateczny. KOWD najtrudniej zróżnicować z hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Do tej pory brakuje pewnego testu różnicującego te jednostki. Na ogół dzieci osiągają prawidłowy wzrost końcowy. Określenie prognozowanego wzrostu ostatecznego jest istotne, przy znacznym opóźnieniu wzrastania i rozważaniu zasadności leczenia farmakologicznego. Metody opracowane na podstawie przebiegu wzrastania u dzieci zdrowych nie do końca sprawdzają się u dzieci niskorosłych. Leczenie KOWD jest sprawą dyskusyjną. W szczególnych przypadkach należy rozważyć krótkotrwałe podawanie hormonów płciowych. Terapia hormonem wzrostu jest bardzo kosztowna, a jej efekty są często mniejsze od spodziewanych. Constitutional delay of growth and puberty (CDGP) is a variant of normal pattern of growth and development with strong familial impact. Constitutionally delayed puberty refers to late maturation of a hypothalamic-pituitary-gonadal axis which will later on spontaneously achieve normal adult function. Differential diagnosis with hypogonadotropic hypogonadism is a real challenge as there is no test with cut-off values. Children with CDGP generally reach normal adult height after going through a delayed but normal puberty. Occasionally growth retardation is more severe and parents may request information regarding final height of their offspring. Height prediction is made by one of several methods, although none of them is accurate enough as they have been developed for normal growing children and not for children with short stature. Treatment modalities remain controversial. Some children may benefit from shortterm hormonal therapy. Treatment with growth hormone is expensive and results are usually less spectacular than expected. Vol. 3/2003, Nr 2(3) 47

2 Praca przeglądowa Wstęp Szacuje się, że corocznie w Polsce ponad 200 tys. dzieci zgłasza się do lekarza z powodu zaburzeń wzrastania. Większość z nich stanowią dzieci zdrowe, niewymagające leczenia, które osiągną wzrost końcowy średni lub niski, ale mieszczący się pomiędzy 3 a 50 percentylem [1]. Część z nich to dzieci niskorosłe, których wzrost mieści się poniżej 3 percentyla na siatkach obowiązujących dla danej populacji [2]. Tylko u niewielu z nich niedobór wzrostu jest uwarunkowany hormonalnie lub wynika z anomalii chromosomalnych. U pozostałych jest on spowodowany wystąpieniem wariantów prawidłowego wzrastania konstytucjonalnie wolnego przebiegu wzrostu i dojrzewania (KOWD) oraz rodzinnie lub genetycznie uwarunkowanego niskiego wzrostu. Dzieci rosnące według tych dwóch odmian normy stanowią 82% wszystkich pacjentów zgłaszających się z powodu niskorosłości [2]. Konstytucjonalnie opóźniony przebieg wzrostu i dojrzewania (KOWD) można uznać za przejściową formę niedoboru wzrostu, będącą wariantem wzrastania prawidłowego [3-6]. Problem ten dotyczy 0,6-2% populacji dziecięcej, głównie chłopców [7]. Objawy kliniczne Dzieci z KOWD charakteryzuje [8-11]: 1) zwolnienie wzrostu liniowego w pierwszych 3 latach życia, z typową zmianą przedziału centylowego na niższy zarówno dla wzrostu, jak i dla masy ciała; 2) prawidłowe lub zbliżone do prawidłowego tempo wzrostu liniowego poniżej lub równolegle do 3 percentyla w okresie przedpokwitaniowym; 3) opóźniony wiek kostny i pokwitanie; 4) wzrost ostateczny w dolnych granicach normy, chociaż często niższy od przewidywanego na podstawie wzrostu rodziców; 5) wywiad rodzinny świadczący, że ojciec lub matka pacjenta w dzieciństwie byli niscy, późno wystąpił u nich pokwitaniowy skok wzrostowy, a u matki pierwsza miesiączka pojawiła się po 15 roku życia (r.ż.) [4, 6, 8]. Szybkość wzrastania w trakcie skoku pokwitaniowego jest mniejsza, ale okres pokwitania jest wydłużony. Ponieważ wzrastanie odbywa się do czasu zamknięcia nasad, wobec tego u dzieci z KOWD może ono trwać do 20 r.ż., a nawet dłużej [12-15]. Opóźnionemu wzrastaniu towarzyszy brak somatycznych i hormonalnych cech dojrzewania płciowego u chłopców powyżej 14 r.ż., a u dziewcząt powyżej 15 r.ż. Jest to objaw opóźnionego dojrzewania płciowego, na ogół uwarunkowanego rodzinnie [4, 6, 16-18]. Diagnostyka Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):47-53 Rozpoznanie KOWD stawia się po wykluczeniu niehormonalnych przyczyn niskorosłości, somatotropinowej niedoczynności przysadki, skąpoobjawowej postaci niedoczynności tarczycy oraz hipogonadyzmu hiper i hipogonadotropowego. Schemat postępowania diagnostycznego w opóźnionym dojrzewaniu przedstawiono na ryc. 1. Szczególnych trudności dostarcza różnicowanie KOWD z hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Do tej pory nie ma testu dającego jednoznaczną odpowiedź, czy brak cech dojrzewania u chłopca po 14 r.ż. jest wynikiem niedoboru gonadotropin, czy też KOWD. Podstawowe stężenia testosteronu, gonadotropin czy też test stymulacji gonadotropin z zastosowaniem GnRH nie są badaniami dostatecznie czułymi [11]. Pulsacyjne wydzielanie gonadotropin nie występuje w klasycznych postaciach hipogonadyzmu hipogonadotropowego, choć wykazano je w wypadku występowania częściowych niedoborów gonadotropin [19]. Całonocne oznaczanie fizjologicznej pulsacji LH jest badaniem zbyt kosztownym, wymagającym wielokrotnego pobrania krwi w warunkach szpitalnych. Na 4-6 miesięcy przed wystąpieniem cech pokwitania można jednak wykazać nocne zwyżki stężenia LH i testosteronu w surowicy [7]. Użytecznym badaniem przesiewowym jest poranny (o godz. 8.00) pomiar poziomu testosteronu. Odzwierciedla on stymulację komórek Leydiga przez pulsacyjne uwalnianie w nocy hormonu luteinizującego. Stężenie większe niż 0,7 nmol/l (dolna granica czułości większości testów) jest 100% wykładnikiem klinicznego początku pokwitania w ciągu 15 miesięcy [20]. W hipogonadyzmie hipogonadotropowym w teście stymulacji wydzielania testosteronu z zastosowaniem hcg obserwuje się niską (15,1 ± 10,3 nmol/l) odpowiedź testosteronu na podanie gonadotropiny kosmówkowej. Test ten nie przesądza jednak o rozpoznaniu, gdyż podobny wynik uzyskuje się w KOWD [11, 12]. Stężenie testosteronu powyżej 8 nmol/l w odpowiedzi na stymulację hcg świadczy o spontanicznym początku dojrzewania [21]. Wydaje się, że największą czułość diagnostyczną 48

3 Krajewska-Siuda E. i inni Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania... BADANIE KLINICZNE Brak odchyleń w budowie i proporcjach ciała poza niskorosłością Późne dojrzewanie matki lub ojca Wykluczenie współistnienia przewlekłej choroby Wykluczenie zaburzeń odżywiania (anorexia) Wykluczenie nadmiernego treningu sportowego Nieprawidłowa budowa lub proporcje ciała (cechy eunuchoidalne, dysmorfia) Przewlekła choroba upośledzająca wzrost Przewlekła sterydoterapia Zaburzenia psychiczne i emocjonalne(anorexia nervosa, choroba sieroca) Obustronne wnętrostwo, anorchia Zaburzenia pola widzenia, bóle głowy Jeśli nieprawidłowe Diagnostyka różnicowa LH i FSH test stymulacji z GnRH testosteron po stymulacji Podstawowe badania laboratoryjne morfologia, badanie moczu, rtg dłoni i nadgarstka (wiek kostny) testosteron, LH, FSH, TSH Kariogram Leczenie choroby podstawowej Redukcja dawki sterydów PRL NMR mózgowia Prawidłowe + opóźnienie wieku kostnego Prawdopodobnie konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania (KOWiD) Diagnostyka różnicowa Test stymulacji analogiem GnRH 3 miesięczna stymulacja sterydami płciowymi 6 mies obserwacja postępu dojrzewania Wystąpienie cech dojrzewania Brak postępu dojrzewania KOWiD brak postępu dojrzewania niskie LH i FSH Hipogonadyzm hipogonadotropowy lub KOWiD wystąpienie dojrzewania Hipogonadyzm hipogonadotropowy KOWiD 49

4 Praca przeglądowa wykazuje test stymulacji gonadotropin z użyciem analogu GnRH, który wykazuje działanie dłuższe i silniejsze od GnRH. Kauschansky i wsp. [21] obserwowali u dojrzewających chłopców, po stymulacji GnRH-a, wzrost wartości LH do 21,3 ± 1,6 miu/ml, FSH do 16,5 ± 0,9 miu/ml. Wszyscy pacjenci z odpowiedzią na podanie analogu co najmniej 8 miu/ ml rozpoczęli spontaniczne dojrzewanie do roku od działań diagnostycznych [21]. W tym samym teście długotrwały wzrost stężenia LH pobudza wydzielanie testosteronu i estradiolu przez gonady. Wzrost stężenia steroidów płciowych w 24 godziny po stymulacji przemawia za konstytucjonalnym opóźnieniem wzrastania i dojrzewania [11, 19]. Prognozowanie wzrostu ostatecznego Zainteresowanie rodziców wzrostem ostatecznym, jaki może osiągnąć ich dziecko, jest nieodzownym atrybutem ich troski o potomstwo. Przewidywanie wzrostu to nie tylko zaspakajanie ciekawości rodziców, ale także przesłanka do wyboru kierunku edukacji zawodowej oraz decyzji o ewentualnym podjęciu próby leczenia zaburzeń wzrastania [22]. Przewidywanie ostatecznej wysokości ciała zostało opracowane na podstawie przebiegu wzrostu u dzieci zdrowych. W związku z tym prognozy te nie do końca sprawdzają się u dzieci z niedoborem wzrostu spowodowanym procesem chorobowym. Obecnie istnieją 4 uznane metody prognozowania wzrostu ostatecznego: 1) metoda Bayleya i Pinneau, w której parametrami dla przepowiedni jest aktualny wzrost i wiek kostny; 2) metoda Roche, Wainer, Thissen, wykorzystująca długość i ciężar ciała, wiek kostny i średni wzrost rodziców; 3) metoda Tanner-Whitehouse, oparta na długości ciała, wieku w latach, wieku kostnym; 4) wzrost docelowy wg reguły Tannera, uwzględniający jedynie wzrost rodziców. Pierwsza metoda, z 1952 roku, daje znacznie większy błąd w prognozowaniu wzrostu ostatecznego niż dwie ostatnie, opracowane po roku 1970, oparte na analizach matematycznych zależności wzrostu od różnych parametrów w różnym wieku. Końcowym rezultatem tych opracowań są tabele mnożników dla parametrów używanych do predykcji. Metody Bayleya i Pinneau oraz Roche, Wainer, Thissen zostały opracowane na bazie losowo dobranych dzieci ze wzrostem prawidłowym, obserwowanych od dzieciństwa do wieku dorosłego [22-27]. Jedynie metoda Tanner-Whitehouse mark II uwzględnia przypadki bardzo niskich i bardzo wysokich dzieci w grupach wystandaryzowanych [22, 25, 26, 28]. Jednak nawet najdokładniej opracowana i oparta na dużej liczbie obserwacji metoda, nie jest pozbawiona błędu. Jego źródłem są niedokładne pomiary, wystąpienie w przebiegu dalszego rozwoju, już po dokonanej prognozie wzrostu, czynników, które u danego osobnika wpłyną na wzrost ostateczny. Zależność wzrostu ostatecznego od wybranych parametrów wykazuje także różnice osobnicze. Uwzględnienie wzrostu rodziców zmniejsza błąd przewidywania, jednak gdy wzrost rodziców znacznie odbiega od wzrostu zgodnego z ich programem genetycznym, parametr ten może stanowić istotne zakłócenie. Źródłem dużych błędów prognozowania może być przyrost wysokości ciała uzyskiwany w czasie skoku pokwitaniowego. Przyrost uzyskiwany w tej fazie rozwoju jest tylko w niewielkim stopniu zależny od wzrostu uzyskiwanego w okresie przedpokwitaniowym. Pomimo faktu, że metody te obarczone są mniejszym lub większym błędem, jak dotąd nie opracowano lepszych metod prognozowania wzrostu ostatecznego. Są one szczególnie pomocne w podjęciu decyzji o włączeniu i ewentualnym monitorowaniu anabolicznych sterydów u chłopców z KOWD [23, 28-30]. Leczenie Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):47-53 Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania nie wymaga leczenia. Dzieci nieleczone osiągają prawidłowy rozwój płciowy i wzrost ostateczny zgodny z ich potencjałem genetycznym [11]. Jednak w sytuacji, gdy prowadzi to do problemów natury psychicznej, związanych z poczuciem małej wartości w stosunku do rówieśników, wskazane jest leczenie farmakologiczne, mające na celu stymulację dojrzewania płciowego, ale bez wpływu na przyspieszenie dojrzewania kośćca. Zwykle stosuje się testosteron o przedłużonym działaniu w małych dawkach mg co 28 dni przez okres 3 miesięcy, po których następuje 2-3 miesięczna przerwa, po czym terapię można powtórzyć. Dziewczętom można podawać małe, stopniowo zwiększane, dawki estrogenów: etynylestradiol od 5 do 30 mg/dobę [31] lub 17b-estradiol od 50 do 200 mg/dobę, przez okres 6-12 miesięcy [32]. Terapia ta niejednokrotnie 50

5 Krajewska-Siuda E. i inni Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania... bywa pomocna w diagnostyce w trakcie jej stosowania dochodzi do spontanicznego rozpoczęcia dojrzewania w przypadku konstytucjonalnego opóźnienia wzrastania i dojrzewania [5, 6, 11, 31, 33]. Dobre efekty w indukowaniu skoku wzrostowego i rozwoju drugorzędowych cech płciowych odnotowali Butler i wsp. [34] po zastosowaniu doustnego preparatu testosteronu (testosterone undecanoate) w dawce 40 mg na noc przez 6-12 miesięcy lub do momentu, gdy jądra osiągną 6-8 ml. Testosteron undecanoate dobrze naśladuje endogenny wzór wydzielania testosteronu i jest dobrze tolerowany przez pacjentów, powiększa endogenną sekrecję gonadotropin poprzez dodatnie sprzężenie zwrotne z podwzgórzem i tym samym ułatwia różnicowanie pomiędzy KOWD oraz hipogonadyzmem. W KOWD spontaniczny wzrost jąder następuje zwykle w ciągu 6 miesięcy, podczas gdy w hipogonadyzmie jądra pozostają małe, pomimo wzrostu prącia i owłosienia łonowego. W leczeniu KOWD stosuje się także Oxandrolon słaboandrogenny steroid anaboliczny podawany w dziennej dawce 1,25-2,5 mg/dobę (0,05-0,1 mg/kg/dobę), który z powodzeniem pobudza wzrastanie. Jego sposób działania jest niejasny, a działa prawdopodobnie bezpośrednio na płytkę wzrostową kości. U dziewcząt może wystąpić wirylizacja, nawet przy małych dawkach. U chłopców, po krótkim 3 12-miesięcznym leczeniu, nie opisuje się niekorzystnych efektów ubocznych, ale bezpieczeństwo długotrwałego leczenia nie zostało dowiedzione [35]. Albanese i wsp. [33] porównali efekty leczenia chłopców z KOWD po zastosowaniu oxandrolonu i doustnych preparatów testosteronu (testosterone undecanoate), wykazując porównywalne efekty w indukowaniu pokwitania. Jednak takie postępowanie diagnostyczne jest bardzo dyskusyjne, biorąc pod uwagę fakt, że steroidy anaboliczne hamują wydzielanie gonadotropin i mogą zahamować rozwój chrząstek nasadowych kości długich [11]. Ze względu na znacznie większy wpływ estrogenów na dojrzewanie układu kostnego u chłopców w okresie pokwitania, aniżeli androgenów, rozważa się również zastosowanie inhibitorów syntezy estrogenów (Letrozole) [36]. Wickman i wsp. [37] w leczeniu skojarzonym stosowali testosteron enenthate, podając go sześciokrotnie w dawce 1 mg/kg śródskórnie co 4 tygodnie, i Letrozole, w dawce 2,5 mg 1 raz dziennie przez 12 miesięcy, wykazując, że w porównaniu z grupą kontrolną leczoną jedynie testosteronem, w grupie badanej zaawansowanie wieku kostnego było znacznie mniejsze i częściej chłopcy osiągali wzrost ostateczny zgodny z ich potencjałem genetycznym. Dyskusyjne jest także użycie biosyntetycznego hormonu wzrostu u dzieci z idiopatycznym, rodzinnym oraz konstytucjonalnym niskim wzrostem, u których istnieje szczególnie niekorzystna prognoza wzrostowa [38-43]. W Stanach Zjednoczonych potencjalnymi kandydatami do leczenia hormonem wzrostu jest ponad 1 milion dzieci [41, 44]. Finkelstein i wsp. [45] przeprowadzili metaanalizę ponad 700 artykułów dotyczących celowości stosowania GH u dzieci z idiopatycznie niskim wzrostem, wykazując, że terapia hormonem wzrostu jest kosztowna, a jej efekty są często znacznie mniejsze od spodziewanych. Pozostaje więc kwestią otwartą, czy poprawa wzrostu ostatecznego o 4-6 cm po 5- letniej terapii GH, rozpoczętej przed 10 r.ż. za cenę $ rocznie jest celowa [40, 44]? Trwają dyskusje pomiędzy zwolennikami leczenia GH zakładającymi, że wyższy wzrost jest współmierny z podniesieniem jakości życia [45-47], a przeciwnikami, dla których włączenie niezwykle kosztownego leczenia u niskich, ale zdrowych dzieci jest nieuzasadnione [48-52]. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Hilczer M., Smyczyńska J., Lewiński A.: Hormonalnie uwarunkowany niedobór wzrostu u dzieci. Endokrynologia Wieku Rozwojowego, 2001:9, [2] Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Dziecko z niedoborem wzrostu. Medipress Pediatria, 1997:3, 2-6. [3] Albertsson-Wikland R., Rosenberg S.: Analysis of 24-hr growth hormone profiles in children: relation to growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988:67, [4] Crowne E.C., Shalet S.M., Wallance W.H.B. et al.: Final height in boys with untreated constitutional delay in growth and puberty. Arch. Dis. Child., 1990:65, [5] Kappy M.S., Blizzard R.M., Migeon C.J.: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence, 4 th ed. Springfield, IL, USA: Charles E. Thomas,

6 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 3/2003;2(3):47-53 [6] Solans C.V., Lifshitz F.: Body weight progression and nutritional status of patients with familial short stature with and without constitutional delay in growth. AJDC, 1992:146, [7] Gesing A., Lewiński A.: Rola insulinopodobnych czynników wzrostu i białek wiążących insulinopodobne czynniki wzrostu w fizjologii i patologii, ze szczególnym uwzględnieniem gruczołu tarczowego. Endokrynol. Pol. Polish J. Endocrinol., 1999:50, supl. 2, [8] Bierich J.R.: Therapy with growth hormone old and new indication. Horm. Res., 1989:32, [9] Hintz R.L., Attie K.M., Baptista J.: Fior the Genentech Collaborative Group. Effect of growth hormone treatment on adult height of children with idiopathic short stature. N. Engl. J. Med., 1999:340, [10] Rekers-Mombarg J.M., Busschbach J.J.V., Massa G.G. et al.: Quality of live of young adults with idiopathic short stature: effect of growth hormone treatment. Acta Paediatr., 1998:87, [11] Pniewska-Siark B., Lewiński A.: Zaburzenia dojrzewania płciowego wybrane problemy. Klinika Pediatryczna, 2001:9, [12] Bierich J.R.: Constitutional delay of growth and adolescent development. Eur. J. Pediatr., 1982:139, 221. [13] Rosenfeld R.G.: Somatic Growth and Maturation. [w:] Endocrinology. Red. de Groot L.J [14] Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Wzrastanie i rozwój. [w:] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer T.E., Omnitech Press, Warszawa 1993, [15] Wenzel A., Melsen B.: Replicability of assessing radiographs by the Tanner-Whitehouse 2 method. Hum. Biol., 1982:54, [16] Joss E.E., Temperli R., Mullis P.E.: Adult height in constitutionally tall stature: accuracy of five different height prediction methods. Archives of Disease in Childhood, 1992:67, [17] Kaplan S.A.: Clinical Pediatric Endocrinology. WB Saunders, Philadelphia PA, [18] Malina R.M.: Secular changes in growth, maturation, and physical performance. [w:] Exercise and Sport Sciences Reviews. Red. Hutton R.S., The Franklin Institute Press, Philadelphia 1979, [19] Kaplowitz P.: Delayed puberty in obese boys: comparison with constitutional delayed puberty and response to testosterone therapy. J. Pediatr., 1998:133, [20] Wu F.C.W., Brown D.C., Butler G.E. et al.: Early morning plasma testosterone is an accurate predictor of imminent pubertal development in prepubertal boys. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76, [21] Kauschansky A., Dickerman Z., Phillip M. et al.: Use of GnRH agonist and human chorionic gonadotrophin tests for differentiating constitutional delayed puberty from gonadotrophin deficiency in boys. Clinical Endocrinology, 2002:56, [22] Romer T. E: Zaburzenia wzrastania o etiologii hormonalnej. [w:] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer T.E., Omnitech Press, Warszawa 1993, [23] Bayley N., Pinneau S.R.: Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use with the Greulich-Pyle hand standards. J. Pediatr., 1952:40, [24] Lenko H.L.: Prediction of adult height with various methods in Finnish children. Acta Paediatr. Scand., 1979:68, [25] Prader A., Largo R.H., Molinari L., Issler C.: Physical growth of Swiss children from birth to 20 years of age. Helvetica Paediatrica Acta, 1988:43, suppl. 52, [26] Roche A.F., Wainer H., Thissen D.: Predicting adult stature for individuals. Monogr Paediatr., 1975:3, [27] Tanner J., Landt K.W., Cameron N. et al.: Prediction of adult height from height and bone age in childhood. Arch. Dis. Childh., 1983:58, [28] Tanner J. M., Whitehouse R. H., Cameron N. et al.: Assessment of skeletal maturity and prediction of adult height (TW2 method). Academic Press, London [29] Tanner J. M., Whitehouse R. H., Marshall W.A., Carter B.S.: Prediction of adult height from height, bone age, and occurrence of menarche, at age 4 16 with allowance for midparent height. Arch. Dis. Child., 1975:50, [30] American Academy of Pediatrics. Considerations related to the use of recombinant human growth hormone in children. Pediatrics., 1997:99, [31] Brook C.G.: Treatment of late puberty. Horm. Res., 1999: 51, suppl. 3, [32] Wiśniewska A., Kula K., Kapliński A.: Opóźniające się dojrzewanie płciowe. [w:] Endokrynologia kliniczna dla ginekologa, internisty i pediatry. Red. Romer T.E., Springer PWN, Warszawa 1998, [33] Albanese A., Kewley G.D., Long A. et al.: Oral therapy for constitutional delayed of growth and puberty in boys: a randomised trial of an anabolic steroid or testosterone undecanoate. Arch. Dis. Child., 1994:71, [34] Butler G.E., Sellar R.E., Walker R.F. et al.: Oral testosterone undecanoate in the management of delayed puberty in boys: pharmacokinetics and effects on sexual maturation and growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992:75, [35] Tse W.-Y., Buyukgebiz A., Hindmarsh et al.: Long-term outcome of oxandrolone treatment in boys with constitutional delay of growth and puberty. J. Pediatr., 1990:117, [36] Carani C., Qin K., Simoni M. et al.: Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N. Engl. J. Med., 1997:337,

7 Krajewska-Siuda E. i inni Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania... [37] Wickman S., Sipila I., Ankarberg-Lindgren C. et al.: A specific aromatase inhibitor and potential increase in adult height in boys with delayed puberty: a randomised controlled trial. Lancet, 2001:357, [38] Bierich J.R.: Therapy with growth hormone old and new indication. Horm. Res., 1989:32, [39] Brook C.G., Kelnar C.J.H., Bets P.R.: Which children should receive growth hormone treatment? Arch. Dis. Child., 2000:83, [40] Cuttler R., Silvers J.B., Singh J.: Short stature and growth hormone therapy: a national survey of physician recommendation patterns. JAMA, 1996:276, [41] Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society. Guidelines for the use of growth hormone in children with short stature. J. Pediatr., 1995:127, [42] Silink M.: Alternative methods of diagnosis of growth hormone deficiency. J. Pediatr. Endocrinol., 1992:5, [43] Finkelstein B.S., Silvers J.B., Marrero U. Et al.: Insurance coverage, physician recommendations, and access to emerging treatments: growth hormone therapy for childhood short stature. JAMA, 1998:279, [44] Najjar M.F., Rowland M.: Anthropometric Reference Data and Prevalence of Overweight, United States, National Center for Health Statistics, Washington, DC 1987, 11. [45] Finkelstein B. S., Imperiale T.F., Speroff T. et al.: Effect of growth hormone therapy on height in children with idiopathic short stature. Arch Pediatr Adolesc Med., 2002:156, [46] Allen D.B., Brook C.G., Bridges N.A., Hindmarsh P.C. et al.: Therapeutic controversies: growth hormone (GH) treatment of non-gh deficient subjects. Clin. Endocrinol. Metab., 1994:79, [47] Dowdney L., Skuse D., Morris K., Pickles A.: Short normal children and environmental disadvantage: a longitudinal study of growth and cognitive development from 4 to 11 years. J. Child. Psychol. Psychiatry, 1998:39, [48] Kranzler J.H., Rosenbloom A.L., Proctor B. et al.: Is short stature a handicap? A comparison of the psychosocial functioning of referred and nonreferred children with normal stature. J. Pediatr., 2000:136, [49] Rekers-Mombarg L.T. et al.: Spontaneous growth in idiopathic short stature. Arch. Dis. Child., 1996:75, [50] Downie A.B., Mulligan J., McCaughey E.S. et al.: Psychological response to growth hormone treatment in short normal children. Arch. Dis. Child., 1995:72, [51] Guyda H.J.: Use of growth hormone in children with short stature and normal growth hormone secretion: a growing problem. Trends Endocrinol. Metab., 1994:5, [52] Hailey J.A., Bath L.E., Kelnar C.J.H.: Idiopathic short stature; diagnostic and therapeutic dilemmas. Growth Horm. Growth Factors, 1999:14,