Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 8/2009 Nr 3(28) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena odpowiedzi wzrostowej w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) w zależności od wybranych parametrów auksologicznych i biochemicznych Evaluation of Growth Response in Children with Growth Hormone Deficiency (GHD) in the First Year of Growth Hormone Treatment Based on Selected Auxological and Biochemical Parameters Ewelina Witkowska-Sędek, Anna M. Kucharska, Beata Pyrżak, Anna Majcher Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Department of Pediatrics and Endocrinology, Medical University of Warsaw Adres do korespondencji: Ewelina Witkowska-Sędek, Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Marszałkowska 24, Warszawa, ewelina.wsm@op.pl Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, leczenie, predykcja, dzieci key words: growth hormone deficiency, treatment, prediction, children STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Efekt leczenia hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki jest zmienny osobniczo. Dostępne metody predykcji nie pozwalają dokładnie przewidzieć indywidualnej odpowiedzi wzrostowej u wszystkich leczonych pacjentów. Cel pracy to ocena odpowiedzi wzrostowej u dzieci z SNP w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu w zależności od wybranych parametrów auksologicznych i biochemicznych. Materiał. 53 dzieci (17 dziewcząt i 36 chłopców) w wieku od 5,08 lat do 16,0 lat (średnia 11,79 lat) zakwalifikowanych do leczenia hormonem wzrostu według obowiązujących kryteriów. Metody. Dane dostępne z wywiadu (masa ciała urodzeniowa, długość ciała urodzeniowa, średni wzrost rodziców), maksymalne wydzielanie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych, pomiary antropometryczne, ocena wieku kostnego, oznaczenia biochemiczne IGF-I, ALP, b-alp, ICTP. Wyniki. Parametrami istotnie różnicującymi grupę dobrze odpowiadającą na leczenie (DO, szybkość w pierwszym roku leczenia SDS > 1) i grupę słabo odpowiadającą na leczenie (SO, szybkość wzrastania w pierwszym roku leczenia SDS 1) były różnica pomiędzy niedoborem wysokości ciała w momencie rozpoczęcia leczenia (SDS) i w roku poprzedzającym leczenie (SDS) oraz stopień opóźnienia wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia. Na podstawie funkcji dyskryminacji liniowej już w momencie rozpoczęcia leczenia można wytypować pacjentów DO i SO. Parametry biochemiczne nie różniły się istotnie statystycznie w grupach DO i SO. Wnioski. Opóźnienie wieku 31

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):31-38 kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia hormonem wzrostu i narastanie niedoboru wysokości ciała przed leczeniem są najlepszymi parametrami zapowiadającymi dobrą odpowiedź na leczenie u dzieci z częściowym niedoborem hormonu wzrostu przed okresem dojrzewania. Endokrynol. Ped. 8/2009;3(28): Introduction. The effects of growth hormone treatment in children with growth hormone deficiency vary from patient to patient. Available prediction methods do not allow for precise evaluation of individual growth response in all patients. The aim of the study. Evaluation of growth response in children with GHD in the first year of growth hormone treatment based on selected auxological and biochemical parameters. Material. 53 children (17 girls and 36 boys) aged years (mean years) qualified for growth hormone treatment according to relevant criteria. Methods. Data from anamnesis (birth weight, body length at birth, mid-parental height), maximum secretion of growth hormone in stimulation tests, anthropometric measurements, bone age, biochemical parameters IGF-I, ALP, b-alp, ICTP. Results. Parameters which significantly differentiated good responders (height velocity in the first year of treatment SDS > 1) from poor responders (height velocity in the first year of treatment SDS 1) were the difference between height deficit at baseline (SDS) and in the pretreatment year (SDS) and the degree of bone age retardation at baseline. Using the function of linear discrimination it is possible to differentiate between good responders and poor responders as early as at baseline. Conclusions. Bone age retardation at baseline and an increase in height deficit before the treatment are the best parameters for predicting good response to treatment in prepubertal children with growth hormone deficiency. Pediatr. Endocrinol. 8/2009;3(28): Wstęp Odpowiedź na leczenie hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki jest zmienna osobniczo. Dostępność metody dokładnej predykcji indywidualnej odpowiedzi wzrostowej u każdego leczonego pacjenta jest bardzo cennym narzędziem, pozwalającym na optymalizację prowadzonego leczenia i osiągnięcie jak najlepszych efektów terapeutycznych przy mniejszych kosztach leczenia. Na podstawie analizy statystycznej dużych grup pacjentów leczonych hormonem wzrostu sformułowano modele matematyczne, pozwalające z dość dużym prawdopodobieństwem prognozować indywidualną odpowiedź wzrostową u pacjentów jeszcze przed rozpoczęciem leczenia lub w pierwszych miesiącach podawania hormonu wzrostu [1 5]. Większość tych modeli dotyczy dzieci w okresie przedpokwitaniowym z idiopatyczną somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) i opiera się na analizie danych auksologicznych i biochemicznych dostępnych przed rozpoczęciem leczenia. Wśród parametrów warunkujących odpowiedź wzrostową na leczenie autorzy brali najczęściej pod uwagę stopień niedoboru wysokości ciała, opóźnienie wieku kostnego, maksymalny poziom hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych, a wśród biochemicznych zmiennych: poziom IGF-I [6] oraz markery obrotu kostnego, jak fosfataza alkaliczna i jej frakcja kostna [7] lub bardziej specyficzne, jak propeptydy prokolagenu typu I i III czy osteokalcynę [8 11]. Cel pracy Za cel postawiono sobie ocenę odpowiedzi wzrostowej u dzieci z SNP w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu w zależności od wybranych parametrów auksologicznych i biochemicznych. Materiał i meody Badaną grupę stanowiło 53 dzieci z SNP zakwalifikowanych do leczenia hormonem wzrostu według obowiązujących kryteriów (programy terapeutyczne MZiOS). W badanej grupie było 17 dziewcząt i 36 chłopców w wieku od 5,08 lat do 16,0 lat (średnia 11,79 ± 2,93, mediana 12,58 lat). Wszystkie dzieci były przed okresem dojrzewania płciowego. U wszystkich pacjentów stwierdzono częściowy niedobór hormonu wzrostu, a maksymalny wyrzut hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych wahał się od 5,0 do 9,6 ng/ml. Praca miała charakter prospektywny i obejmowała rok poprzedzający rozpoczęcie leczenia i pierwszy rok leczenia hormonem wzrostu. Na podstawie danych z piśmiennictwa wybrano 14 parametrów antropometrycznych i biochemicznych uznanych za istotne w prognozowaniu efektów leczenia hormonem wzrostu (tab. 1). Urodzeniową masę ciała przedstawiono w SDS w oparciu o dane Słomko [12], a długość ciała podano w centymetrach. Dla każdego pacjenta wyliczono średni wzrost rodziców wg wzoru: (wysokość ciała ojca [SDS] wysokość ciała matki [SDS]) / 1,6. Maksymalne wydzielanie hormonu wzrostu oceniano w dwóch testach stymulacyjnych. Średnia wartość maksymalnego wydzielania hormonu wzrostu 32

3 Tabela 1. Charakterystyka wybranych parametrów auksologicznych i biochemicznych w podgrupie DO (n = 42) i podgrupie SO (n = 11) Table 1. Characteristics of selected auxological and biochemical parameters in good responders (n = 42) and poor responders (n = 11) Oceniany parametr Grupa DO Grupa SO Średnia SD Średnia SD Masa ciała urodzeniowa [SDS] -0,67 0,98-0,65 1,03 Długość ciałaurodzeniowa [cm] 52,23 2,9 52,45 2,54 Średni wzrost rodziców [SDS] - 1,28 0,76-1,58 0,85 Log GH max 1,72 0,68 1,82 0,24 Wiek kalendarzowy przed rozpoczęciem leczenia [lata] 11,56 3,23 12,68 0,88 Opóźnienie wieku kostnego przed rozpoczęciem leczenia [lata] -2,6-1,35-2,1-1,22 Szybkość wzrastania w roku poprzedzającym leczenie [SDS] - 0,78 0,63-0,62 0,82 Różnica pomiędzy niedoborem wysokości ciała w momencie rozpoczęcia leczenia a niedoborem wysokości ciała w roku poprzedzającym leczenie [SDS] Różnica pomiędzy masą ciała przy rozpoczęciu leczenia a masą ciała w roku poprzedzającym leczenie [SDS] - 0,17 0,23 0,05 0,22 0,01 0,39 0,09 0,2 BMI w momencie rozpoczęcia leczenia [SDS] - 0,3 0,86-0,11 0,76 Stężenie IGF-I w momencie rozpoczęcia leczenia [ng/ml] 432,56 258,69 451,64 261,25 Stężenie ALP w momencie rozpoczęcia leczenia [U/L] 216,15 60,05 216,18 62,64 Stężenie b-alp w momencie rozpoczęcia leczenia [%] 67,75 10,7 69,82 9,29 Stężenie ICTP w momencie rozpoczęcia leczenia [µg/l] 13,73 3,42 14,45 4,97 w testach stymulacyjnych wynosiła 6,87 ng/ml (mediana 6,2). Pomiary antropometryczne wykonano z uwzględnieniem obowiązujących standardów. Wysokość ciała mierzono za pomocą stadiometru typu Harpenden z dokładnością do 0,1 cm, podając średnią arytmetyczną z trzech pomiarów. Masę ciała mierzono przy pomocy wagi lekarskiej z dokładnością do 0,1 kg. Wyniki odnoszono do siatek centylowych opracowanych przez Instytut Matki i Dziecka z 2001 roku [13]. Standaryzację pomiarów somatycznych wykonano według średnich arytmetycznych i odchyleń standardowych populacji warszawskiej, uzyskując dane znormalizowane. Szybkość wzrastania przed rozpoczęciem leczenia została wyliczona na podstawie pomiarów wykonanych co najmniej w odstępie sześciu miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Na podstawie pomiarów wysokości ciała w momencie rozpoczęcia leczenia i po roku leczenia obliczono szybkość wzrastania w pierwszym roku leczenia. Wiek kostny w momencie rozpoczęcia leczenia oceniano na podstawie rentgenogramu nadgarstka i ręki niedominującej według atlasu Greulich & Pyle [14]. W dniu rozpoczęcia leczenia hormonem wzrostu oznaczano we krwi stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu typu I (IGF-I), fosfatazy alkalicznej (ALP), frakcji kostnej fosfatazy alkalicznej (b-alp) i C-końcowego telopeptydu kolagenu typu I (ICTP). Stężenia IGF-I i ICTP oznaczano metodą radioimmunologiczną, a stężenia ALP i b-alp metodą suchej chemii na aparacie Vitros. Otrzymane wyniki analizowano statystycznie z zastosowaniem testu t-studenta, testu Chi-kwadrat oraz metody wieloczynnikowej analizy dyskryminacji liniowej. Wyniki Na podstawie tempa wzrastania w pierwszym roku leczenia z badanej grupy wyodrębniono dwie podgrupy: dobrze odpowiadającą (DO) i słabo odpowiadającą (SO) na leczenie. Kryterium określającym dobrą odpowiedź na leczenie było zwiększenie szybkości wzrastania > 1 SDS dla wieku. W podgrupie DO było 42 dzieci, a w podgrupie SO 11 dzieci. Pacjenci DO mieli istotnie większy niedobór wysokości ciała [SDS] w roku poprzedzającym leczenie i w momencie rozpoczęcia leczenia. Przyrost wysokości ciała już w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia [cm] był istotnie większy w podgrupie DO (tab. 2, tab. 3). 33

4 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):31-38 Tabela 2. Charakterystyka wybranych parametrów antropometrycznych w podgrupie DO (n = 42) Table 2. Characteristics of selected anthropometric parameters in good responders (n = 42) Oceniany parametr Średnia Mediana SD Zakres Niedobór wys. ciała w roku poprzedzającym leczenie [SDS] Niedobór wys. ciała przy rozpoczęciu leczenia [SDS] Wysokość ciała po 3 miesiącach leczenia [SDS] Przyrost wysokości ciała w pierwszych 3 miesiącach [cm] Szybkość wzrastania w pierwszym roku leczenia [SDS] - 2,64-2,81-2,64 2,47 2,58-2,6-2,9-2,65 2,45 2,3 Tabela 3. Charakterystyka wybranych parametrów antropometrycznych w podgrupie SO (n = 11) Table 3. Characteristics of selected anthropometric parameters in poor responders (n = 11) 0,42 0,43 0,47 0,65 1,29 (-3,9) (-1,9) (-4,0) (-1,9) (-3,7) (-1,6) 1,48 4,19 1,02 7,89 Oceniany parametr Średnia Mediana SD Zakres Niedobór wys. ciała w roku poprzedzającym leczenie [SDS] Niedobór wys. ciała przy rozpoczęciu leczenia [SDS] Wysokość ciała po 3 miesiącach leczenia [SDS] Przyrost wysokości ciała w pierwszych 3 miesiącach [cm] Szybkość wzrastania w pierwszym roku leczenia [SDS] - 2,43-2,39-2,25 2,03 0,21-2,5-2,2-2,2 1,92 0,26 0,29 0,31 0,4 0,5 0,58 (-2,8) (-1,9) (-2,8) (-2,1) (-2,8) (-1,5) 1,3 2,87 (-0,93) 0,97 Tabela 4. Porównanie parametrów istotnie różnicujących podgrupę DO i SO Table 4. Comparison of the parameters which significantly differentiate good responders from poor responders Podgrupa DO Podgrupa SO Różnica między niedoborem wysokości ciała przy rozpoczęciu leczenia i 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia [SDS] Średnia SD Średnia SD - 0,17 0,23-0,05 0,22 Opóźnienie wieku kostnego przy rozpoczęciu leczenia [lata] - 2,6-1,35-2,1-1,22 Przy użyciu testu Chi-kwadrat i t-studenta wyłoniono dwa parametry istotnie statystycznie różnicujące podgrupę DO i SO [test Chi-kwadrat = 9,99 (df = 2) p < 0,01]. Były to różnica pomiędzy niedoborem wysokości ciała w momencie rozpoczęcia leczenia i 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia [SDS] oraz stopień opóźnienia wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia [lata] (tab. 4). Parametry biochemiczne: poziom ALP, b-alp, ICTP oraz stężenie IGF-1 oznaczone przed rozpoczęciem leczenia nie wykazywały różnic u pacjentów DO i SO. W badanej grupie odpowiedź na leczenie hormonem wzrostu była lepsza u pacjentów, u których niedobór wysokości ciała pogłębił się w ciągu roku poprzedzającego rozpoczęcie leczenia i opóźnienie wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia było większe. Według tych parametrów wyznaczono funkcję dyskryminacji liniowej (FDL), na podstawie której można było wytypować pacjentów DO i SO przed leczeniem: FDL = 1,64 0,86 x (NW start [SDS] NW - [SDS])+ 0,55 x OWK [lat] 12 gdzie: FDL Funkcja dyskryminacji liniowej, NW start niedobór wysokości ciała w momencie rozpoczęcia leczenia, NW -12 niedobór wysokości ciała 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, OWK opóźnienie wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia. Przy ujemnej wartości funkcji dyskryminacji liniowej pacjenta należy zaliczyć do podgrupy SO, a przy wartości dodatniej do podgrupy DO. Wartości funkcji dyskryminacji liniowej zostały użyte do wyznaczenia tablicy klasyfikacyjnej służącej do sprawdzenia zgodności klasyfikacji według rzeczywistych pomiarów szybkości wzrastania w pierwszym roku leczenia i według funkcji dyskryminacji liniowej. Czułość metody wynosiła 43,8%, 34

5 Tabela 5. Tablica klasyfikacyjna Table 5. Classification table Odpowiedź prognozowana Rzeczywista odpowiedź na leczenie wg funkcji dyskryminacji liniowej Szybkość wzrastania Szybkość wzrastania > Szybkość wzrastania 87,5 % 12,5 % Szybkość wzrastania > 16,7% 83,3 % Czułość metody = 7/(7+9) x 100% = 43,8%; specyficzność metody = 23/24 x 100% = 96%; PPV = 7/8 x 100% = 87,5%; NPV = 25/30 x 100% = 83,3% specyficzność 96%, PPV (positive predictive value) równało się 87,5% i NPV (negative predictive value) 83,3% (tab. 5). Dyskusja Według danych opartych na analizie dużych grup pacjentów z SNP leczonych hormonem wzrostu szybkość wzrastania jest największa w pierwszym roku leczenia. Jest to okres nadrabiania niedoboru wysokości (ang. catch-up growth) i decyduje on o ostatecznym efekcie leczenia. Najlepszy efekt leczenia jest obserwowany u pacjentów z ciężkim niedoborem hormonu wzrostu [15, 16]. Natomiast u pacjentów z częściowym niedoborem hormonu wzrostu odpowiedź na leczenie jest bardzo zmienna. W naszej grupie badanej wszystkie dzieci to pacjenci z częściowym niedoborem hormonu wzrostu. Do badania zakwalifikowano wyłącznie pacjentów przed okresem dojrzewania, aby wyeliminować nakładanie się skoku wzrostowego na efekt leczenia hormonem wzrostu. W pracy poszukiwaliśmy zależności pomiędzy odpowiedzią wzrostową uzyskaną w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu a wybranymi na podstawie danych z literatury parametrami auksologicznymi i biochemicznymi dostępnymi w momencie rozpoczęcia leczenia. Miało to na celu znalezienie najlepszych wskaźników, które pozwoliłyby przewidzieć odpowiedź na leczenie. Najbardziej wartościowym materiałem do tworzenia matematycznych modeli predykcji odpowiedzi na leczenie hormonem wzrostu są wieloośrodkowe lub ogólnoświatowe bazy danych. Na podstawie takich danych Ranke opublikował w roku 1993 wzór do obliczania przewidywanej szybkości wzrastania u pacjentów z SNP w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu [2]. Według tego modelu matematycznego o efekcie leczenia decydowały: wiek metrykalny przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu, dawka leku i częstość iniekcji na tydzień, a także różnica pomiędzy wzrostem docelowym a wysokością ciała przed rozpoczęciem leczenia, urodzeniowa masa ciała i stosunek rzeczywistej masy ciała do należnej masy ciała przed rozpoczęciem leczenia (ang. weight-for-height index WHI) Czynnikiem o największej wartości prognostycznej była różnica pomiędzy wzrostem docelowym [SDS] a wysokością ciała [SDS] przed rozpoczęciem leczenia [2]. W roku 1999 Ranke zaproponował kolejny model matematyczny predykcji efektu leczenia hormonem wzrostu na podstawie analizy prawie 600 dzieci w wieku przedpokwitaniowym z idiopatycznym niedoborem hormonu wzrostu [3]. Wzór ten uwzględniał sześć najistotniejszych parametrów: wiek metrykalny przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu, dawkę hormonu wzrostu, różnicę pomiędzy wysokością ciała przed rozpoczęciem leczenia [SDS] a średnim wzrostem rodziców [SDS], masę ciała urodzeniową [SDS] i masę ciała przy rozpoczęciu leczenia [SDS], a także wartość maksymalnego wyrzutu hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych [GH max]. Z wymienionych parametrów właśnie log GH max miał decydujący wpływ na efekt leczenia hormonem wzrostu, a więc pacjenci z cięższym niedoborem hormonu wzrostu zdecydowanie lepiej odpowiadali na leczenie [3]. Potwierdzili to także inni autorzy[15, 16]. Podobną analizę opublikowali Südfeld i wsp. [5]. Wśród czynników wpływających na efekt leczenia hormonem wzrostu brali pod uwagę: czas trwania ciąży, masę ciała urodzeniową [SDS], wiek metrykalny i wysokość ciała [SDS] przy rozpoczęciu leczenia, stosunek rzeczywistej masy ciała do należnej masy ciała przed rozpoczęciem leczenia [%] (ang. weight-for-height index WHI), wzrost docelowy [SDS], różnicę pomiędzy wzrostem docelowym [SDS] a wysokością ciała [SDS] przy rozpoczęciu leczenia i dawkę hormonu wzrostu w pierwszym roku leczenia. Parametrem o największym znaczeniu prognostycznym w ich badaniu okazała się różnica pomiędzy wzrostem docelowym 35

6 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 8/2009;3(28):31-38 [SDS] a wysokością ciała [SDS] przy rozpoczęciu leczenia. Z kolei Schönau i wsp. w podobnej analizie stwierdzili, że najistotniejszym czynnikiem prognozującym dobrą odpowiedź na leczenie jest stopień opóźnienia wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia, natomiast wartość maksymalnego wydzielania hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych (GH max), a także parametry obrotu kostnego, jak stężenie ALP i b-alp, były mniej istotne [4]. Uzyskane przez nas wyniki były zgodne z obserwacjami grupy Schönau. W naszym badaniu markery obrotu kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia nie różniły się w grupie dobrze i słabo odpowiadającej na leczenie i nie pozwalały na wytypowanie pacjentów z lepszym efektem wzrostowym. Natomiast były one dobrym narzędziem do wczesnej oceny odpowiedzi wzrostowej w trakcie leczenia [7 11, 17, 18], co zgodnie z obserwacjami innych autorów opisaliśmy w naszej wcześniejszej pracy [19]. W badanej przez nas grupie efekt wzrostowy w pierwszym roku leczenia był tym lepszy, im większe było opóźnienie wieku kostnego przed rozpoczęciem leczenia i im bardziej niedobór wysokości ciała pogłębił się w ciągu roku poprzedzającego leczenie. Nasze wyniki sugerują, że metodą dyskryminacji liniowej można z dużym prawdopodobieństwem już w momencie rozpoczęcia leczenia przewidzieć indywidualną odpowiedź wzrostową u pacjentów przed okresem dojrzewania. Niestety wysoka specyficzność (96%) i niska czułość metody (43%) powodują, że o ile można wytypować z dużym prawdopodobieństwem pacjentów dobrze odpowiadających na leczenie, to wytypowanie pacjentów, którzy odpowiedzą słabo, może być obciążone większym błędem. Wnioski Opóźnienie wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia hormonem wzrostu i narastanie niedoboru wysokości ciała przed leczeniem są najlepszymi parametrami zapowiadającymi dobrą odpowiedź na leczenie u dzieci z częściowym niedoborem hormonu wzrostu przed okresem dojrzewania. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] de Ridder M.A.J., Stijnen T., Drop S.L.S., Blum W.F., Hokken-Koelega A.C.S.: Validation of a Calibrated Prediction Model for Response to Growth Hormone Treatment in an Independent Cohort. Horm. Res., 2006:66, [2] Ranke M.B., Guilbaud O., Lindberg A., Cole T.: Prediction of the growth response in children with various growth disorders treated with growth hormone: analyses of data from the Kabi Pharmacia International Growth Study. International Board of the Kabi Pharmacia International Growth Study. Acta Paediatr., 1993:391 (suppl), [3] Ranke M.B., Lindberg A., Chatelain P., Wilton P., Cutfield W. et al.: On behalf of the KIGS International Board Derivation and Validation of a mathematical Model for Predicting the Response to Exogenous Recombinant Human Growth Hormone (GH) in Prebubertal Children with Idiopathic GH Deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 4, [4] Schönau E., Westermann F., Rauch F., Stabrey A. et al.: On behalf of the German Lilly Growth Response Study Group A new and accurate prediction model for growth response to growth hormone treatment in children with growth hormone deficiency. Eur. J. Endocrinol., 2001:144, [5] Südfeld H., Kiese K., Heinecke A., Brämswing J.H.: Prediction of growth response in prebubertal children treated with growth hormone for idiopathic growth hormone deficiency. Acta. Pćdiatr., 2000:89, [6] Mandel S., Moreland E., Nichols V., Hanna C., Lafranchi S.: Changes in insulin-like growth factor-i (IGF-I), IGF-binding protein-3, growth hormone (GH0-binding protein, erythrocyte IGF-I receptors, and growth rate during GH treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, [7] Tobiume H., Kanzaki S., Hida S., Ono T. et al.: Serum Bone Alkaline Phosphatase Isoenzyme Levels in Normal Children and Children with Growth Hormone (GH) Deficiency: A Potential Marker for Bone Formation and Response to GH Therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, [8] Johansen J.S., Jesen S.B., Riis B.J., Rasmussen L. et al: Serum bone Gla-protein: a potential marker of growth hormone (GH) deficiency and the response to GH therapy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1990:71, [9] Kanzaki S., Hosoda K., Moriwake T., Tanaka H. et al.: Propeptide and intact molecular osteocalcin in normal children and children with growth hormone deficiency: a potential marker of bone growth and response to GH therapy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1992:75, [10] Tapanainen P., Knip M., Risteli L., Kemppainen L. et al.: Collagen metabolites in the prediction of response to GH therapy in short children. Eur. J. Endocrinol., 1997:137, [11] Trivedi P., Risteli J., Risteli L., Hindmarsh P.C. et al.: Serum concentrations of the type I and III procollagen propeptides as biochemical markers of growth velocity in healthy children and children with growth disorders. Pediatric. Res., 1991:30,

7 [12] Słomko Z., Moczko J., Biczysko R., Zaremba Z. et al.: Masa ciała noworodków. Problemy cukrzycy w położnictwie i neonatologii, 1982, tom III, [13] Palczewska I., Niedźwiecka Z.: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Med. Wieku Rozw., 2001:5, (supl. 1 do nr 2), [14] Greulich W.W., Pyle S.I.: Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. Stanford, California, Stanford University Press, [15] Cole T.J., Hindmarsh P.C., Dunger D.B.: Growth hormone (GH) provocation tests and the response to GH treatment in GH deficiency. Archives of Disease in Childhood, 2004:89, [16] Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R., Lewiński A.: Ocena auksologicznych wskaźników skuteczności leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki w zależności od wydzielania hormonu wzrostu przed rozpoczęciem terapii. (Evaluation of auxological parameters of the efficacy of growth hormone (GH) therapy in GH-deficient children, according to GH secretion before the therapy). Endokrynol. Ped. Pediatr. Endocrinol., 2005:4, [17] Kubo T., Tanaka H., Inoue M., Kanzaki S. & Seino Y.: Serum levels carboxyterminal propeptide of type I procollagen and pyridinoline crosslinked telopeptide of type I collagen in normal children and children with growth hormone (GH) deficiency during GH therapy. Bone, 1995:17, [18] Saggese G., Bertelloni S., Baroncelli G.I. & Di Nero G.: Serum levels carboxyterminal propeptide of type I procollagen in healthy children from 1st year of life to adulthood and in metabolic bone disease. European Journal of Pediatrics, 1992:151, [19] Witkowska-Sędek E., Kucharska A., Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Zmiany biochemicznych markerów obrotu kostnego u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu. Endokrynol. Pediatr., 2008: Vol 7/2008, Nr 3(24),