Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 4/2005 Nr 3(12) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena auksologicznych wskaźników skuteczności leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki w zależności od wydzielania hormonu wzrostu przed rozpoczęciem terapii Evaluation of auxological parameters of the efficacy of growth hormone (GH) therapy in GH-deficient children, according to GH secretion before the therapy Maciej Hilczer, Joanna Smyczyńska, Renata Stawerska, Andrzej Lewiński Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki Adres do korespondencji: Dr n. med. Maciej Hilczer, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki, Łódź, ul. Rzgowska 281/289, tel. (42) , endo-iczmp@lodz.home.pl Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, leczenie hormonem wzrostu, wzrost końcowy Key words: growth hormone deficiency, growth hormone therapy, final height STRESZCZENIE/ABSTRACT Wprowadzenie. Najważniejszym celem leczenia hormonem wzrostu (GH) pacjentów z niedoborem GH (GHD) jest uzyskanie prawidłowego wzrostu końcowego (FH). Cel pracy. Ocena FH pacjentów z GHD leczonych preparatami GH w zależności od maksymalnego wydzielania GH (maxgh) w testach stymulacyjnych przed rozpoczęciem terapii. Materiał i metody. Analizą objęto 100 pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie GHD (75 chłopców), którzy zakończyli terapię preparatem GH i osiągnęli FH. Pacjentów z nabytym GHD wykluczono z analizy. Na podstawie uzyskanych wyników testów stymulacyjnych, pacjentów podzielono na grupy: ciężki GHD (sghd) maxgh poniżej 5 ng/ml (n = 26), częściowy GHD (pghd) maxgh od 5 ng/ml do 10 ng/ml (n = 74). Dla wszystkich pacjentów obliczono wzrost: docelowy (TH), skorygowany FH (corrfh), przewidywany (PAH), wyrażone wartością SDS. Wyniki. TH pacjentów z sghd był znamiennie wyższy niż pacjentów z pghd, a w związku z tym pacjenci z sghd mieli znamiennie głębszy niedobór wzrostu względem wysokości rodziców. Prognoza wzrostowa była zbliżona w obu grupach pacjentów, natomiast po skorygowaniu względem wzrostu rodziców okazała się być gorsza w grupie sghd niż w pghd, ale różnica nie osiągnęła progu znamienności statystycznej. Wnioski. Skuteczność terapii była znamiennie większa w przypadku sghd w porównaniu z pacjentami z pghd. Pacjenci w obu grupach osiągnęli FH nieznamiennie niższy od TH. W grupie sghd był on jednak znamiennie wyższy od prognozy wzrostowej, podczas gdy u pacjentów z pghd odpowiadał prognozie wzrostowej przed leczeniem. Vol. 4/2005, Nr 3(12) 31

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;3(12):31-38 Introduction. The most important goal of growth hormone (GH) therapy in patients with GH deficiency (GHD) is to obtain normal final height (FH). Aims. An assessment of FH of patients with GHD, treated with GH, depending on GH peak in stimulating tests before the therapy. Material and methods. The analysis comprised 100 patients with childhood-onset GHD (75 boys), who completed GH therapy and reached their FH. The patients with acquired GHD were excluded from the study. According to GH peak in stimulating tests, the patients were divided into the groups: severe GHD (sghd) GH peak below 5 ng/ml (n = 26), partial GHD (pghd) GH peak between 5 ng/ml and 10 ng/ml (n = 74). For all the patients, the following parameters were calculated and expressed as SDS: target height (TH), corrected FH (corrfh), predicted adult height (PAH). ResuIts. TH of patients with sghd was significantly higher than that in patients with pghd, so, in patients with sghd the deficit of height with respect to parental height was significantly more severe than that in patients with pghd. The prognosis of adult height in both groups was similar, but while corrected with respect to parental height it presented insignificantly worse in sghd than in pghd. Conclusions. The efficacy of GH therapy was significantly better in sghd vs. pghd. The patients in both groups achieved FH insignificantly lower than TH. Final height of patients with sghd was significantly higher than their PAH, while, in pghd, FH corresponded to PAH, calculated before the therapy. Wprowadzenie Najważniejszym celem leczenia pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki preparatami hormonu wzrostu (growth hormone GH) jest uzyskanie poprawy tempa wzrastania i w efekcie prawidłowego wzrostu końcowego (final height FH). Wskaźnikami określającymi skuteczność terapii są [1]: 1) wzrost końcowy pacjenta i wskaźnik odchylenia standardowego FH (FH SDS); 2) osiągnięty przyrost FH SDS względem wartości SDS wysokości ciała przed leczeniem (H 0 SDS): ΔH SDS = FH SDS H 0 SDS; 3) wzrost końcowy pacjenta w odniesieniu do wzrostu rodziców. Interesująca wydaje się ponadto ocena FH w odniesieniu do przewidywanej ostatecznej wysokości ciała (predicted adult height PAH), oszacowanej przed leczeniem: Δ FH SDS vs PAH SDS = FH SDS PAH SDS. Wiadomo, że FH zależy od wielu czynników związanych zarówno ze stanem pacjenta w momencie rozpoczęcia terapii, jak i ze sposobem leczenia. Cutfield i wsp. [1] w analizie danych pacjentów wprowadzonych do bazy Kabi International Growth Study (KIGS) wskazują, że istotne znaczenie dla FH mają: wysokość ciała rodziców, H 0 SDS, SDS masy urodzeniowej, wydzielanie GH w testach stymulacyjnych oraz częstość iniekcji GH i czas terapii. W opracowaniach dotyczących FH pacjentów ze stwierdzonym w dzieciństwie niedoborem GH (GH deficiency GHD), leczonych preparatami tego hormonu, przedstawiono liczne trudności interpretacji uzyskanych wyników, związane przede wszystkim z różnicami dotyczącymi zasad kwalifikacji do leczenia i prowadzenia terapii oraz ograniczeń dostępności preparatów GH przed rokiem 1985 (tj. zanim stał się dostępny w dostatecznej ilości rekombinowany ludzki GH rhgh), rozpoczynaniem leczenia u pacjentów w różnym wieku i przez to różną długością okresu jego kontynuacji, przerywaniem terapii przed uzyskaniem FH przez część pacjentów [1, 2]. W Klinice Endokrynologii i Chorób Metabolicznych ICZMP w Łodzi 100 pacjentów z GHD, idiopatycznym bądź związanym z hipoplazją przysadki, leczonych w sposób ciągły preparatami rhgh, zakończyło terapię promującą wzrastanie i osiągnęło FH. Ze względu na to, że leczenie prowadzone było u wszystkich pacjentów według tych samych, stałych zasad dawkowania leku, wpływ sposobu prowadzenia terapii na jej skuteczność, a tym samym na FH, nie mógł stać się przedmiotem obecnej analizy. Możliwa jest natomiast ocena skuteczności leczenia w zależności od stopnia ciężkości GHD oraz od ciężkości niedoboru wzrostu przed leczeniem, z uwzględnieniem wysokości ciała rodziców. Cel pracy Ocena wzrostu końcowego pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki leczonych preparatami GH w zależności od maksymalnego wydzielania GH w testach stymulacyjnych wykonanych przed rozpoczęciem terapii. Materiał i metody Analizą objęto 100 pacjentów z rozpoznanym w dzieciństwie GHD (75 chłopców i 25 dziewcząt), którzy zakończyli terapię preparatem GH i osiągnęli FH. Kryteriami kwalifikacji pacjentów do terapii były: wysokość ciała poniżej 3 centyla dla wieku i płci w odniesieniu do aktualnych wartości referencyjnych dla dzieci polskich [3]; obniżone wydzie- 32

3 M. Hilczer i inni Ocena auksologicznych wskaźników skuteczności leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki... lanie GH (maksymalne stężenie poniżej 10 ng/ml) w 2 testach stymulacyjnych: po zastosowaniu klonidyny w dawce 0,15 mg/m 2 powierzchni ciała p.o. i po zastosowaniu insuliny w dawce 0,1 j./kg m.c. i.v. lub glukagonu w dawce 15 μg/kg m.c. (maksymalnie l mg) i.m.; wolne tempo wzrastania (poniżej 4 cm/rok); opóźnienie wieku kostnego (BA) w stosunku do wieku metrykalnego (CA) wskaźnik BA: CA < 0,8. Pacjentów z nabytym GHD (tj. z guzami okolicy przysadki, po zabiegach neurochirurgicznych, po radioterapii, po urazach głowy) wykluczono z analizy. W przypadku wielohormonalnej niedoczynności przysadki, potwierdzonej wynikami odpowiednich badań hormonalnych, prowadzono terapię substytucyjną zgodnie z przyjętymi zasadami. Na podstawie uzyskanych wyników testów stymulacyjnych, pacjentów podzielono na grupy: ciężki GHD (severe GHD sghd) maksymalne stężenie GH poniżej 5 ng/ml (n = 26); częściowy GHD (partial GHD pghd) maksymalne stężenie GH od 5 ng/ml do 10 ng/ml (n = 74). Ponadto dokonano pomiarów wysokości ciała rodziców wszystkich pacjentów i obliczono wzrost docelowy (target height TH) pacjenta według wzorów [4]: dla chłopców: TH = 1 2 (wzrost matki + wzrost ojca) + 6,5 [cm]; dla dziewcząt: TH = 1 2 (wzrost matki + wzrost ojca) 6,5 [cm], a następnie obliczono wartość TH SDS oraz wyliczono tzw. skorygowany FH (corrfh) jako różnicę pomiędzy osiągniętą ostateczną wysokością ciała pacjenta a TH, wynikającym ze wzrostu rodziców: corrfh SDS = FH SDS TH SDS. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem GH dokonano również oceny wieku kostnego wszystkich pacjentów na podstawie zdjęcia RTG kośćca nadgarstka i ręki niedominującej, zgodnie ze standardami atlasu Greulich-Pyle a [5]. Obliczono wzrost przewidywany pacjentów według metody Bayleya-Pinneau [6]. Terapię preparatem GH w dawce 0,5 j./kg m.c./ tydzień, podawanej w 7 lub 6 iniekcjach tygodniowo, prowadzono do momentu spełnienia przez pacjenta przynajmniej jednego z następujących kryteriów: osiągnięcie wysokości ciała o 0,4 SD poniżej TH; znaczne zwolnienie tempa wzrastania (poniżej 2 cm/rok); zamknięcie szpar nasadowych. Obserwację wszystkich pacjentów prowadzono do uzyskania FH. Obliczono wartość SDS wzrostu pacjenta w momencie rozpoczęcia terapii (H o SDS) oraz SDS wzrostu końcowego (FH SDS) na podstawie standardów Tannera-Whitehouse a [7]. Oznaczenia stężenia GH w surowicy krwi wykonywano do roku 2001 metodą immunoradiometryczną (IRMA) z wykorzystaniem zestawów GH IRMA, firmy Immunotech, kalibrowanych względem wzorca WHO IS 80/505, a od roku 2001 metodą immunometryczną za pomocą zestawów IM- MULITE, DPC, kalibrowanych względem wzorca WHO IRP 80/505. Równorzędność obu metod potwierdzono na podstawie wyników oznaczeń wykonanych dwiema metodami w 500 próbkach surowicy (materiał niepublikowany). W analizie statystycznej wykorzystano testy nieparametryczne dla prób niezależnych (test U Manna-Whitneya, test Kołmogorowa-Smirnowa) do porównania wyników uzyskanych w poszczególnych grupach pacjentów oraz testy nieparametryczne dla prób zależnych (test kolejności par Wilcoxona, test znaków) do porównania wybranych wskaźników auksologicznych u tych samych pacjentów przed leczeniem i po uzyskaniu FH. Wyniki W całej analizowanej grupie 100 pacjentów uzyskano maksymalne wydzielanie GH w 2 testach stymulacyjnych: 6,0 ± 2,9 ng/ml. Niedobór wzrostu przed rozpoczęciem leczenia wyrażono wartością H o SDS. Dla całej grupy wskaźnik ten wynosił: 2.37 ± 0,83 (średnia ± SD), dla chłopców: 2,40 ± 0,87, dla dziewcząt 2,24 ± 0,86. Wartość TH SDS wynosiła: 0,51 ± 0,76, a PAH SDS: 0.95 ± 1,13. Prognoza wzrostowa była znamiennie (p < 0,001) gorsza od TH. W momencie rozpoczęcia leczenia wiek pacjentów wynosił 13,4 ± 2,2 lat (14,0 ± 1,9 lat u chłopców i 11,6 ± 2,0 lat u dziewcząt). Terapię prowadzono przez 4,2 ± 1,8 lat (podobnie u obu płci), pacjenci uzyskali FH w wieku 17,5 ± 1,5 lat (18,2 ± 1,1 lat chłopcy, 15,7 ± 0,7 lat dziewczęta). Wartość FH SDS wynosiła: ( 0,79 ± 0,82 ( 0,74 ± 0,82 u chłopców i 0,96 ± 0,85 u dziewcząt). Poprawa wartości FH SDS względem H o SDS wynosiła 1,57 ± 0,99 (1,67 ± 0,97 u chłopców i 1,33 ± 1,03 u dziewcząt). Dla całej grupy wartość FH SDS była znamiennie (p < 0,002) niższa od wartości TH SDS, a nieznamiennie wyższa od wartości PAH SDS. Zatem pacjenci uzyskali wzrost końcowy niższy od wzrostu docelowego, ale wyższy od prognozowanego przed rozpoczęciem terapii. W całej analizowanej grupie tylko 9 pacjentów uzyskało FH SDS poniżej 2,0. Było to 8 pacjentów z pghd i tylko l pacjent z sghd (prawdopodob- 33

4 Praca oryginalna nie w tym ostatnim przypadku przyczyną niewielkiej skuteczności terapii był wiek pacjenta w momencie diagnostyki i włączenia leczenia początek terapii w wieku 16,8 lat, zakończenie wzrastania po 2 latach stosowania preparatu GH). W dalszej części analizy porównano wybrane dane grup pacjentów z sghd i z pghd. Wiek pacjentów i wartość H o SDS w obu analizowanych grupach w momencie rozpoczęcia leczenia nie różniły się znamiennie. Wzrost docelowy pacjentów z sghd był znamiennie (p < 0,005) wyższy niż pacjentów z pghd, Endokrynol. Ped., 4/2005;3(12):31-38 a w związku z tym pacjenci z sghd mieli znamiennie (p < 0,002) głębszy niedobór wzrostu względem wysokości rodziców (tj. znamiennie niższy corrh SDS). Prognoza wzrostowa była zbliżona w obu grupach pacjentów, ale po skorygowaniu względem wzrostu rodziców (corrpah SDS) okazała się być gorsza w grupie sghd niż w pghd, różnica nie osiągnęła jednak progu znamienności statystycznej (p = 0,13). Nie stwierdzono korelacji pomiędzy wiekiem pacjenta w momencie rozpoznania niedoboru GH i wartością H o SDS a maksymalnym wydzielaniem GH w Tabela I. Wybrane dane pacjentów z poszczególnych grup przed rozpoczęciem terapii preparatem GH Table I. Selected data of the patients of particular groups before GH therapy onset SGHD pghd Wiek [lata] 12,9 ± 2,8 13,5 ± 1,9 H 0 SDS 2,60 ± 0,96 2,30 ± 0,77 TH SDS 0,09 ± 0,80 a 0,65 ± 0,69 a corrh 0 SDS 2,51 ± 1,25 b 1,62 ± 0,94 b PAH SDS 1,02 ± 1,55 0,93 ± 0,96 corrpah SDS 0,92 ± 1,41 0,28 ± 1,02 Tabela II. Wybrane dane pacjentów z poszczególnych grup po zakończeniu terapii preparatem GH i uzyskaniu FH Table II. Selected data of the patiens of particular groups at FH after completion of GH therapy SGHD pghd Czas terapii [lata] 5,2 ± 2,9 3,9 ± 1,1 Wiek FH [lata] 18,1 ± 1,2 17,4 ± 1,2 FH SDS 0,53 ± 1,02 a 0,88 ± 0,72 a corrfh SDS 0,44 ± 0,89 0,23 ± 0,82 ΔH SDS 2,07 ± 0,33 1,39 ± 0,81 ΔH SDS/rok terapii 0,43 ± 0,21 0,40 ± 0,24 FH SDS vs PAH SDS 0,48 ± 1,51 0,05 ± 0,70 Tabela III. Porównanie wysokości ciała przed leczeniem, TH, PAH i FH pacjentów z poszczególnych grup Table III. Comparison of patient s height before the therapy, TH, PAH and FH between particular groups sghd pghd H 0 SDS 2,60 ± 0,96 a 2,30 ± 0,77 c TH SDS 0,09 ± 0,80 0,65 ± 0,69 PAH SDS 1,02 ± 1,55 b 0,93 ± 0,96 FH SDS 0,53 ± 1,02 a, b 0,88 ± 0,72 c 34

5 M. Hilczer i inni Ocena auksologicznych wskaźników skuteczności leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki... Rycina 1. Porównanie FH pacjentów z wysokością ciała przed leczeniem, TH i PAH Figure 1. Comparison of FH with patients height before the therapy, TH and PAH testach stymulacyjnych. Obserwowano natomiast słabą, ale znamienną (r = 0,28, p < 0,05) ujemną korelację pomiędzy wzrostem docelowym a wydzielaniem GH, co oznacza, że dzieci z bardziej nasilonym niedoborem GH miały wyższych rodziców. Dane pacjentów z poszczególnych grup przed rozpoczęciem leczenia zestawiono w tabeli I. Czas terapii preparatem GH był nieznamiennie dłuższy w sghd niż w pghd. W obu grupach pacjentów FH SDS był znamiennie (p < 0,001) wyższy od H o SDS, przy czym poprawa FH SDS względem H o SDS (ΔH SDS) była większa w sghd niż w pghd (różnica bliska progu znamienności statystycznej, p = 0,06). Większa skuteczność leczenia w grupie sghd związana jest z dłuższym czasem terapii w tej grupie pacjentów, ponieważ wartość ΔH SDS/rok terapii była w obu grupach bardzo zbliżona. Stwierdzono również silną, znamienną ujemną korelację (r = 0,60, p < 0,05) pomiędzy wartością H o SDS a poprawą SDS wysokości ciała w czasie terapii (ΔH SDS) przy słabszej (r = 0,29) korelacji pomiędzy H o SDS a FHSDS i ujemnej, ale słabej (r = 0,14), korelacji pomiędzy wydzielaniem GH a wartością FH SDS. Pacjenci z sghd uzyskali FH SDS znamiennie (p < 0,05) wyższy niż pacjenci z pghd, ale różnica ta okazała się nieznamienna po skorygowaniu względem TH, tj. w odniesieniu do corrfh SDS. Pacjenci z sghd uzyskali FH znamiennie (p < 0,05) wyższy od prognozy wzrostowej przed leczeniem, podczas gdy pacjenci z pghd uzyskali FH odpowiadający przewidywanej ostatecznej wysokości ciała, obliczonej przed rozpoczęciem terapii. Szczegółowe dane pacjentów z poszczególnych grup po zakończeniu terapii i uzyskaniu FH zestawiono w tabeli II. Dodatkowo porównanie wartości SDS wysokości ciała pacjentów przed leczeniem, wzrostu docelowego, prognozy wzrostowej i rzeczywiście uzyskanej ostatecznej wysokości ciała przedstawiono w tabeli III. Porównanie FH pacjentów z wysokością ciała przed leczeniem, TH i prognozą wzrostową przedstawia rycina l. Porównanie wysokości ciała pacjentów przed leczeniem, prognozy wzrostowej i uzyskanej ostatecznej wysokości ciała po skorygowaniu względem wzrostu rodziców obrazuje rycina 2. 35

6 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;3(12):31-38 Rycina 2. Porównanie wysokości ciała pacjentów przed leczeniem, prognozy wzrostowej i uzyskanie ostatecznej wysokości ciała po skorygowaniu względem wzrostu rodziców Figure 2. Comparison of patients height before the therapy with predicted adult height and final height, corrected with respect to the parental height Dyskusja Głównym celem leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki jest osiągnięcie prawidłowej (niewyróżniającej w populacji) wysokości ciała. Cel ten (tj. uzyskanie SDS wzrostu końcowego powyżej 2,0) został osiągnięty u 91% pacjentów, którzy zakończyli leczenie w Klinice Endokrynologii ICZMP. W literaturze światowej doniesienia dotyczące wzrostu końcowego pacjentów z GHD, leczonych preparatami GH, są niezbyt liczne. Przy tym w różnych badaniach opierano się na niejednolitych kryteriach diagnostycznych, stosowano różne schematy dawkowania GH, odmienne były kryteria zakończenia terapii czy wreszcie sama definicja wzrostu końcowego. Wiadomo, że rozpoznanie somatotropinowej niedoczynności przysadki musi opierać się na kryteriach auksologicznych i biochemicznych. W większości krajów przyjęte jest rozpoznawanie GHD na podstawie stwierdzenia maksymalnego wydzielania GH w 2 testach stymulacyjnych poniżej arbitralnie ustalonego poziomu (zazwyczaj poniżej 10 ng/ml). Wartość progowa stężenia GH dla rozpoznania niedoboru tego hormonu ulegała stopniowemu podwyższaniu w miarę poprawy dostępności preparatów biosyntetycznego GH. W latach 80. XX wieku do leczenia kwalifikowani byli jedynie pacjenci z głębokim niedoborem wzrostu i skrajnie niskim wydzielaniem GH [1, 2]. W miarę upływu czasu zmieniały się zasady dawkowania preparatów GH. Pacjenci, których dane znalazły się w bazie KIGS, otrzymywali hormon wzrostu w średniej dawce 0,48 j./kg/tydzień dla chłopców i 0,53 j./kg/tydzień dla dziewcząt, ale w przypadku aż 10% pacjentów dawki te były znacznie niższe (poniżej 0,35 j./kg/tydzień). Większość pacjentów otrzymywała mniej niż 6 dawek leku/tydzień, w tym 10% poniżej 4 dawek/tydzień [1]. W badaniu populacyjnym pacjentów francuskich z GHD, leczonych w latach , średnia dawka GH wynosiła 0,42 j./kg/tydzień u chłopców i 0,43 j./kg/tydzień u dziewcząt [8]. Większymi dawkami leczeni byli pacjenci katalońscy w latach , którzy otrzymywali GH w dawce 0,65 ± 0,25 j./kg/tydzień (w tym 95% pacjentów w dawce 0,62 0,68 j./kg/tydzień), w 5 7 iniekcjach tygodniowo [9]. Pacjenci leczeni w naszym ośrodku, włączeni do analizy, otrzymywali GH w średniej dawce 0,5 j./kg/tydzień, w 7 lub 6 iniekcjach tygodniowo. W ostatnich latach wykazano celowość stosowania zwiększonych dawek preparatu GH w okresie dojrzewania płciowego [10 12], jakkolwiek zebrane dane z różnych badań, dotyczące skuteczności takiego postępowania, nie są jednolite [13]. Stwierdzono również korzystny wpływ dołączenia terapii hamującej postęp dojrzewania płciowego na uzyskaną ostateczną wysokość ciała leczonych pacjentów [14 16]. Ze względu na potencjalne ryzyko onkologiczne, jak również dla optymalizacji skuteczności terapii, leczenie powinno być prowadzone pod kontrolą stężenia IGF-I i IGFBP-3 [17, 18]. W różnych doniesieniach spotyka się odmienne kryteria zakończenia terapii hormonem wzrostu i różne definicje wzrostu końcowego, a ponadto do analizy włączani byli również pacjenci, którzy zakończyli terapię wcześniej. W materiale KIGS [1] kryteriami uzyskania wzrostu końcowego były: tempo wzrastania poniżej 2 cm/rok w przynajmniej 9-miesięcznym okresie obserwacji oraz dla chłopców wiek metrykalny powyżej 17 lat (wiek kostny powyżej 16 lat), a dla dziewcząt wiek metrykalny powyżej 15 lat (wiek kostny powyżej 14 lat). W cytowanym uprzednio opracowaniu Carela i wsp. [8] kryteriami zakończenia terapii były: tempo wzrastania poniżej 3 cm/rok lub wiek kostny powyżej 13 lat u dziewcząt i 15 lat u chłopców, lub też wysokość ciała powyżej 170 cm u chłopców i powyżej

7 M. Hilczer i inni Ocena auksologicznych wskaźników skuteczności leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki... cm u dziewcząt. Szeroki przegląd różnych definicji adult height przedstawili Frindink i Baptista [19]. W naszym materiale terapię pacjentów kończono w przypadku: 1) zwolnienia tempa wzrastania poniżej 2 cm/rok (obecnie zgodnie z przyjętymi w 2004 r. wytycznymi Zespołu Koordynacyjnego ds. Stosowania Hormonu Wzrostu zalecane jest zakończenie leczenia w momencie zwolnienia tempa wzrastania poniżej 3 cm/rok); 2) osiągnięcia wysokości ciała o 0,4 SD poniżej wzrostu docelowego (kryterium to również zostało ostatnio zmienione obecnie stanowi je uzyskanie wysokości 170 cm u chłopców, a 158 cm u dziewcząt); 3) osiągnięcie wieku kostnego powyżej 16 lat u chłopców i powyżej 14 lat u dziewcząt. Stosowane w naszym badaniu kryteria zakończenia terapii odpowiadają tzw. near-adult height wg Blethena i wsp. [20]. W naszym materiale wartość H o SDS w momencie rozpoczęcia terapii wynosiła 2,37 ± 0,83 ( 2,60 ± 0,96 dla sghd i 2,30 ± 0,77 dla pghd). W interpretacji tego wskaźnika należy wziąć pod uwagę fakt jego wyliczenia na podstawie danych normatywnych sprzed 40 lat, co powoduje pewne zawyżenie jego wartości w stosunku do wartości, jakie byłyby uzyskane w odniesieniu do aktualnych danych normatywnych. W różnych doniesieniach wartość SDS wysokości ciała pacjentów kwalifikowanych do terapii GH wynosiła od 2,6 do 4,3 [2]. W większości doniesień SDS wzrostu pacjentów rozpoczynających leczenie jest niższy u dziewcząt niż u chłopców [1, 2, 8]. W naszym materiale takiej zależności nie stwierdzono (SDS wysokości ciała dziewcząt był nawet nieco wyższy niż chłopców). Zwraca uwagę starszy wiek naszych pacjentów w momencie rozpoczęcia terapii w porównaniu z cytowanymi opracowaniami [1, 2, 8]. Wskazuje to na opóźnienie rozpoznania GHD, co należy wiązać ze zbyt późnym kierowaniem pacjentów z niedoborem wzrostu do endokrynologa. Przyczyny powyższej sytuacji należy upatrywać przynajmniej w części w braku powszechnych badań profilaktycznych pomiędzy 10 a 14 rokiem życia. Rozpoznanie GHD u dziecka skierowanego do endokrynologa dopiero po ukończeniu 14 lat z góry ogranicza skuteczność leczenia (u dziewcząt czas ewentualnej terapii preparatem GH może być zazwyczaj bardzo krótki). Pomimo stosunkowo krótkiego czasu trwania terapii, uzyskano dość wysokie wartości FH SDS ( 0,79 ± 0,82), zbliżone dla obu płci. Poprawa FH SDS względem H o SDS wyniosła 1,57 ± 0,99 (nieznamiennie więcej u chłopców niż u dziewcząt). Uzyskany przyrost SDS wysokości ciała w czasie terapii jest zbliżony do wartości średnich z różnych opracowań podanych przez Guydę [2] oraz uzyskanych u pacjentów włączonych do bazy KIGS [1] i lepszy niż przedstawiony przez Carela i wsp. dla populacji francuskiej [8]. Warto zauważyć, że skuteczność terapii była znamiennie większa w przypadku ciężkiego GHD w porównaniu z pacjentami z częściowym GHD, ale korelacja pomiędzy FH SDS a wydzielaniem GH w testach stymulacyjnych okazała się słaba (r = 0,14). Nieco silniejszą korelację pomiędzy analizowanymi wskaźnikami znaleźli Cutfield i wsp. [1]. Pacjenci w obu grupach osiągnęli wzrost końcowy nieznamiennie niższy od wzrostu docelowego. W grupie pacjentów z ciężkim GHD był on jednak znamiennie wyższy od prognozy wzrostowej przed leczeniem, podczas gdy u pacjentów z częściowym GHD odpowiadał w przybliżeniu prognozie wzrostowej. Określenie rzeczywistej skuteczności terapii w tej ostatniej grupie wiązałoby się z koniecznością przeprowadzenia randomizowanych badań z grupą kontrolną pacjentów nieleczonych, co w świetle ustalonych wskazań do leczenia hormonem wzrostu wydaje się nieetyczne. Zarazem, biorąc pod uwagę doniesienia o słabej powtarzalności testów stymulacyjnych [21, 22] oraz możliwości normalizacji wydzielania GH u pacjentów kończących leczenie preparatem GH [23, 24], wydaje się celowe, aby u pacjentów z idiopatycznym częściowym niedoborem GH i dobrą prognozą wzrostową rozważyć weryfikację rozpoznania przed uzyskaniem FH, szczególnie w przypadku słabej odpowiedzi na leczenie. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Cutfield W., Lindberg A., Chatelain P. et al.: Final height following growth hormone treatment of idiopathic growth hormone deficiency in KIGS. [w:] Growth Hormone Therapy in KIGS 10 Year s Experience. Red. Ranke M.B., Wilton P. Johann Ambrosius Barth Verlag, Leipzig-Hiedelberg 1999, [2] Guyda H.J.: Four decades of growth hormone therapy for short chidren: what have we achieved? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84,

8 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;3(12):31-38 [3] Palczewska I., Niedźwiecka Z.: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2001:5, Suppl. I do nr 2, [4] Ranke M.B., Lindberg A.: Growth hormone treatment of idiopathic short stature: analysis of the database from KIGS, the Kabi Pharmacia International Growth Study. Acta Paediatr., 1994:Suppl. 406, [5] Greulich W.W., Pyle S.I.: Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist. Stanford University Press, Stanford [6] Bayley N., Pinneau G.R.: Table for predicting adult height from skeletal age. Revised for use with the Greulich-Pyle hand standards. J. Ped., 1954:40, [7] Tanner J.M., Whitehouse R.H., Takaiashi M.: Standards from birth to maturity for height, weight, height velocity and weight velocity: British children, Arch. Dis. Child., 1966:41, , [8] Carel J.C., Ecosse E., Nicolino M. et al.: Adult height after long-term treatment with recombinant growth hormone for idiopathic isolated growth hormone deficiency: observational follow-up study of the French population based registry. B.M.J., 2002:325 (7355), [9] Audi L., Gilabert A., Lloveras G. et al.: Long-term GH therapy: epidemiology and auxologic outcome. Horm. Res., 2002:57, [10] Saenger P.: Dose effects of growth hormone during puberty. Horm. Res., 2003:60, Suppl. L, [11] Ranke M.B., Martin D.D., Lindberg A.: Prediction model of total pubertal growth in idiopathic growth hormone deficiency: analysis of data from KIGS. Horm. Res., 2003:60, Suppl.1, [12] Mauras N., Attie K.M., Reiter E.O. et al.: High dose recombinant human growth hormone (GH) treatment of GH-deficient patients in puberty increases near-final height: a randomised, multicenter trial. Genentech Inc., Cooperative Study Group. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, [13] Lustig R.H.: Optimizing growth hormone efficacy: an evidence-based analysis. Horm. Res., 2004:62, Suppl. 3, [14] Wit J.M., Balen H.V., Kamp G.A. et al.: Benefit of postponing normal puberty for improving final height. E.J.E., 2004:151, Suppl. 1, S [15] Lee P.A.: The effects of manipulation of puberty on growth. Horm. Res., 2003:60, Suppl. 1, [16] Reiter E.O., Lindberg A., Ranke M.B. et al.: The KIGS experience with the addition of gonadotropin-releasing hormone agonists to growth hormone (GH) treatment of children with idiopathic GH deficiency. Horm. Res., 2003:60, Suppl. 1, [17] Lee K.W., Cohen P.: Individualizing growth hormone dosing in children. Horm. Res., 2001:56, Suppl. 1, [18] Cohen P., Clemmons D.R., Rosenfeld R.G.: Does the GH-IGF axis play a role in cancer pathogenesis? Growth Horm. IGF Res., 2000:10, [19] Frindink J.P., Baptista J.: Adult height in growth hormone deficiency: historical perspective and examples from the National Cooperative Growth Study. Pediatrics, 1999:104, Suppl., [20] Blethen S.L., Baptista J., Kuntze J. et al.: Adult height in growth hormone (GH)-deficient children treated with biosynthetic GH. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, [21] Rosenfeld R.G., Albertsson-Wikland K., Cassorla F. et al.: Diagnostic controversy: the diagnosis of childhood growth hormone deficiency revisited. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, [22] Loche S., Bizzarri C., Maghnie M. et al.: Results of early reevaluation of growth hormone secretion in children with apparent growth hormone deficiency. J. Pediatr., 2002:140, [23] Tauber M., Moulin P., Pienkowski C. et al.: Growth hormone (GH) retesting and auxological data in 131 GH-deficient patients after completion of treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:92, [24] Maghnie M., Strigazzi C., Tinelli C. et al.: Growth hormone (GH) deficiency (GHD) of childhood onset: reassessment of GH status and evaluation of the predictive criteria for permanent GHD in young adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84,