Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 4/2005 Nr 3(12) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena metod prognozowania wzrostu ostatecznego u chłopców z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrastania i dojrzewania Critical evaluation of adult height prediction methods in boys with constitutional delay of growth and puberty 1 Ewa Krajewska-Siuda, 1 Ewa Małecka-Tendera, 2 Krzysztof Krajewski-Siuda 1 Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiej Akademii Medycznej 2 Zakład Polityki Zdrowotnej Śląskiej Akademii Medycznej Adres do korespondencji: Ewa Krajewska-Siuda, Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej ŚAM, ul. Medyków 16, Katowice, tel.+48/ , fax +48/ , eks@interia.pl Słowa kluczowe: konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania, wzrost ostateczny, metody predykcji Key words: constitutional delay of growth and puberty, adult height, prediction methods STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Chłopcy z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrastania i dojrzewania (KOWD) stanowią dużą grupę pacjentów wymagających obserwacji i ewentualnej diagnostyki endokrynologicznej. Przewidywanie wzrostu ostatecznego, który często jest średni lub niski, ale zgodny z potencjałem genetycznym rodziców, rozpraszanie obaw dotyczących obserwowanego niedoboru wzrostu, który jest przejściowy i związany z opóźnionym, ale prawidłowym dojrzewaniem płciowym, są jednymi z kluczowych zadań lekarza. Celem pracy była identyfikacja właściwej metody prognozowania wzrostu ostatecznego u chłopców z KOWD. Metody. Badaniem objęto 69 chłopców z KOWD w wieku 14,9 ± 1,2 lat, o wzroście poniżej 3 percentyla. Do obliczenia wzrostu ostatecznego wykorzystano metody: Bayleya-Pinneau (BP), Roche a-wainera-thissena (RWT), Tannera-Whitehouse a mark II (TW II), wzrost docelowy (TH). Po zakończeniu wzrastania w wieku 22,6 ± 3,5 lat dokonano ponownych pomiarów i oceniano zgodność predykcji badanych metod. Wyniki. W badanej grupie zależność pomiędzy wzrostem prognozowanym kolejnymi metodami a wzrostem ostatecznym była znamienna statystycznie: Bayley-Pinneau (r = 0,59, p < 0,01), Roche-Wainer- Thissen (r = 0,68, p < 0,001), Tanner-Whitehouse II (r = 0,55, p < 0,01), target height (r = 0,54, p < 0,01). Wnioski. 1. Najmniejszy błąd predykcji wzrostu ostatecznego u chłopców z KOWD wykazywały metody Roche a-wainera- Thissena i Bayleya-Pineau. 2. Metoda target height posiadała małą wartość prognostyczną w przewidywaniu wzrostu ostatecznego w przypadku KOWD. Backgroud. Boys with constitutional delay of growth and puberty (CDGP) constitute a large group of patients in paediatric clinics. Accurate prediction of their final height is essential in reassuring the patient that, after going through a delayed but normal puberty, he will reach an acceptable adult height. The aims of the study was identification of the most accurate method of adult height prediction in boys with CDGP. Methods. In 69 boys in the mean age of Vol. 4/2005, Nr 3(12) 39

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;3(12): ± 1.2 years, whose height fell below the 3 rd percentile, CDGP was diagnosed. Prediction of their FH was calculated by means of Bayley-Pinneau (BP), Roche-Wainer-Tissen (RWT), Tanner-Whitehouse II (TWII). At the age of 22.6 ± 3.5 years their height was remeasured and the accuracy of height prediction was analyzed. Results. Statistically significant correlation between final height and height calculated by the Bayley-Pinneau method (r = 0.59, p < 0.01), Roche-Wainer-Thissen method (r = 0.68, p < 0.001), Tanner-Whitehouse mark II method (r = 0.55, p < 0.01), target height (r = 0.54, p < 0.01). Conclusions. 1. Roche, Wainer, Thissen and Bayley, Pineau methods have the smallest prediction error. 2. Target height have a small prognostic value for adult height prediction in boys with CDGP. Wstęp Konstytucjonalnie opóźniony przebieg wzrostu i dojrzewania (KOWD) jest przejściową formą niedoboru wzrostu, będącą wariantem prawidłowego wzrastania [1]. Problem ten dotyczy 0,6 2% populacji dziecięcej, głównie chłopców [2]. U dzieci z KOWD szybkość wzrastania w trakcie skoku pokwitaniowego jest mniejsza, ale okres pokwitania wydłużony. Ponieważ wzrastanie odbywa się do czasu zamknięcia nasad, może ono trwać do 20 r.ż., a nawet dłużej [3]. Opóźnionemu wzrastaniu towarzyszy brak somatycznych i hormonalnych cech dojrzewania płciowego u chłopców powyżej 14 r.ż., a u dziewcząt powyżej 15 r.ż.. Jest to objaw opóźnionego dojrzewania płciowego, na ogół uwarunkowanego rodzinnie [3 5]. Przewidywanie wzrostu ostatecznego to nie tylko zaspokajanie ciekawości rodziców, ale także przesłanka do wyboru kierunku edukacji zawodowej oraz decyzji o ewentualnym podjęciu próby leczenia zaburzeń wzrastania. Przewidywania ostatecznej wysokości ciała zostały opracowane na podstawie przebiegu wzrostu u dzieci zdrowych. Dlatego prognozy te trudno odnieść do dzieci z niedoborem wzrostu spowodowanym określonym procesem chorobowym. We wszystkich krajach uprzemysłowionych, bez względu na różnice społeczne, rasowe czy geograficzne, obserwuje się zjawisko międzypokoleniowych przemian (trendu sekularnego), polegające na stopniowym zwiększaniu się w każdym przedziale wieku przeciętnej wysokości ciała. W ciągu 30 lat średnia wysokość ciała chłopców zwiększyła się o 6,6 cm [4]. Metody predykcji powstały w latach , nie uwzględniają więc trendu sekularnego i trudno je odnieść do wzrostu osiąganego przez młodzież współczesną. Dzieci z KOWD na ogół nie wymagają leczenia i osiągają wzrost końcowy średni lub niski, ale mieszczący się w granicach 3 50 percentyla. Jednak ok. 20% ma pierwotnie gorszą prognozę wzrostową i osiągnie wzrost końcowy poniżej 3 percentyla. W tej grupie dzieci podejmowane są próby leczenia hormonem wzrostu. Zatem istotne jest ustalenie najlepszej metody prognozowania wzrostu ostatecznego, pozwalające wyodrębnić grupę dzieci ze złą prognozą wzrostową i ewentualnie zakwalifikować je do leczenia. Celem pracy była identyfikacja właściwej metody prognozowania wzrostu ostatecznego u chłopców z KOWD na podstawie obliczeń dokonanych pomiędzy 14 a 16 rokiem życia oraz osiągniętego wzrostu końcowego. Materiały i metody W latach do Wojewódzkiej Przychodni Endokrynologiczej i Kliniki Endokrynologii Dziecięcej w Katowicach zgłosiło się 306 chłopców w wieku lat z powodu niskorosłości. Spośród tej grupy po wstępnej weryfikacji, uwzględniającej dokładny wywiad i około 6-miesięczną obserwację tempa wzrastania, wyłoniono grupę 254 osób, diagnozowanych w Klinice Endokrynologii Dziecięcej w Katowicach. W postępowaniu diagnostycznym uwzględniono dokładny wywiad pediatryczny, rodzinny, badanie fizykalne, badanie hormonalne, w tym TSH, ft4, 2 testy stymulacyjne (Haemiton, Insulina) celem oznaczenie hormonu wzrostu, radiologiczne oznaczenie wieku kostnego (na podstawie atlasu opracowanego przez Greulich i Pyle), standardowe badania laboratoryjne. Przyjęto następujące kryteria włączenia do grupy: wzrost < 3 percentyla w wieku pomiędzy r.ż., brak cech dojrzewania w wieku pomiędzy r.ż., wiek kostny opóźniony o 2 lub więcej lat w stosunku do wieku chronologicznego. Z badania wykluczono dzieci, u których rozpoznano: somatotropinową niedoczynność przysadki (46 osób), niedoczynność tarczycy (15 osób), zespoły uwarunkowane genetycznie (15 osób), przewlekłe choroby ogólnoustrojowe (4 osoby), wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrastania (20 osób). Czynnikiem dyskwalifikującym była także niepełna dokumentacja medyczna (23 osoby). Po zastosowaniu powyższych kryteriów uzyskano grupę 96 chłopców z rozpoznanym konstytucjonalnym opóźnieniem wzrastania i dojrzewania. 40

3 E. Krajewska-Siuda i inni Ocena metod prognozowania wzrostu ostatecznego u chłopców z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrastania i dojrzewania Informacje dotyczące wzrostu ostatecznego i wieku mutacji uzyskano wysyłając do wypełnienia grupie badanej własne kwestionariusze. Za wzrost ostateczny przyjęto wzrost chłopców po 20 r.ż., po potwierdzeniu przez pacjenta faktu zakończenia dojrzewania i stabilnego wzrostu przez okres ostatnich 12 miesięcy. Pomiaru wzrostu ostatecznego pacjenci mogli dokonać w Poradni Endokrynologicznej w Katowicach, w poradniach rejonowych lub, jeśli wzrost był znany, chłopcy proszeni byli o podanie miejsca wiarygodnego wykonania pomiaru. W sumie uzyskano 69 (71,9%) zwrotnych informacji. 13 osób (13,5%) zmieniło miejsca zamieszkania, a 14 (14,6%) nie odpowiedziało pomimo trzykrotnego wysyłania ankiety. Spośród 69 osób, które ostatecznie tworzą grupę badaną, pomiaru wzrostu dokonano w: Poradni Endokrynologicznej przez wykwalifikowaną i dokładnie pouczoną pielęgniarkę 35 chłopców (50,7%), poradni rejonowej 20 chłopców (29%), poborowej komisji wojskowej 14 chłopców (20,3%). Dane dotyczące badanych, wyniki badań diagnostycznych, pochodziły z dokumentacji medycznej Wojewódzkiej Przychodni Endokrynologiczej i Kliniki Endokrynologii Dziecięcej w Katowicach. Badani byli mierzeni przy użyciu tego samego, standaryzowanego przyrządu do pomiaru wzrostu. Pomiarów dokonywano bez obuwia, w godzinach przedpołudniowych. W trakcie pomiaru wysokości ciała stosowano ustawienie w pozycji frankfurckiej (tzw. oczno-usznej). Każdorazowo pomiar przeprowadzano trzykrotnie i obliczano jego średnią wartość. Wiek kostny był oceniany przez tego samego radiologa na podstawie RTG dłoni i nadgarstka wykonanego w 14 r.ż. zgodnie z wytycznymi atlasu autorstwa Greulich i Pyle a [6] oraz zasadami oceny punktowej dojrzałości szkieletu ręki i nadgarstka metodą Tannera-Whitehouse a [7]. Do obliczenia wzrostu ostatecznego wykorzystano metody: Bayleya-Pinneau (BP) [8], Roche a-wainera-thissena (RWT) [9], Tannera- Whitehouse a mark II (TW II) [7], wzrostu docelowego (TH) [10]. Uzyskane wyniki wprowadzono do bazy danych utworzonej w arkuszu programu Excel oraz poddano analizie statystycznej za pomocą procedur dostępnych w oprogramowaniu Epi-Info 6 i Statistica. Jako poziom istotności przyjęto p < 0,05. Wyniki Ostatecznie badaniem objęto 69 młodych mężczyzn w wieku 22,6 ± 3,5 lat. Średni wiek chłopców z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrastania i dojrzewania w badanej grupie wynosił 14,9 ± 1,2 lat, wiek kostny średnio 11,3 ± 1,8 lat. a średni osiągnięty wzrost 142,1 ± 4,6 cm. Badani chłopcy po zakończeniu okresu wzrastania osiągali wzrost wynoszący średnio 168,9 ± 5,3cm (tab. I) Największy odsetek bezbłędnych predykcji odnotowano przy prognozowaniu wzrostu ostatecznego metodami Bayleya-Pinneau oraz Roche a-wainera-thissena. Po zastosowaniu metody target height odsetek bezbłędnych predykcji był dwukrotnie mniejszy. Wzrost prognozowany tą metodą był w 64% zawyżany (ryc. 1). Rycina 1. Procentowe zestawienie błędów predykcji Figure 1. Percentage compilation of prediction errors Tabela I. Charakterystyka grupy badanej (wartości średnie, odchylenia standardowe oraz zakresy) Table I. Characteristics of the study group (mean values, standard deviation, range) Wiek chronologiczny (w latach) Wiek kostny (w latach) wzrost (w cm) SDS r.ż. 14,9 ± 1,2 (14 16) 11,3 ± 1,8 (10,5 12) 142,1 ± 4,6 ( ) 2,9 ± 0,6 ( 5,0 2,1) >20 r.ż. 22,6 ± 3,5 (20,1 27) 168,9 ± 5,3 ( ) SDS skala odchyleń standardowych. BMI wskaźnik masy ciała 41

4 Praca oryginalna Obserwowano, iż największy średni błąd procentowy wykazuje metoda TH i błąd ten różni się w sposób statystycznie znamienny (Anova) od pozostałych wartości, pomiędzy którymi nie stwierdzono różnic statystycznie istotnych (tab. II). Dyskusja Endokrynol. Ped., 4/2005;3(12):39-44 Tabela II. Zestawienie różnic w wartościach średnich procentowych błędów predykcji poszczególnych metod Table II. Differences in mean values and percentage errors of prediction of various methods Metody Średni błąd Zakres Odchylenia standardowe % cm % cm % cm BP 0,54 0,8 [ 8,7] [+10] [ 15] [+17] 3,52 5,8 RWT 0,65 0,9 [ 7,0] [+8,1] [ 11] [+13] 2,76 4,4 TWII 0,92 1,3 [ 6,9] [+11] [ 11] [+18] 3,40 5,6 TH 1,57 2,4 [ 4,3] [+9,8] [ 7,5] [+15,5] 2,86 4,7 BP metoda Bayleya-Pinneau. RWT metoda Roche a-wainera-thissena. TW II metoda Tannera-Whitehouse a II. TH metoda target height. W pracy dokonano porównania czterech metod prognozowania wzrostu ostatecznego i oceny związku pomiędzy wzrostem ostatecznym a wzrostem prognozowanym (tab. III). Tabela III. Porównanie metod prognozowania wzrostu ostatecznego (korelacja wzrostu ostatecznego i wzrostu prognozowanego). W tabeli przedstawiono wartość współczynnika korelacji r w teście nieparametrycznym Spaermana Table III. Comparison of methods predicting final height (correlation of final and predicted height). The table includes the value of correlation coefficient in the Spearman non-parametric test Metody Wartość r Bayley-Pinneau 0,59 * Roche-Wainer-Thissen 0,68 * Tanner-Whitehouse II 0,55 * Target height 0,54 * * poziom istotności p < 0,05. W badanej grupie zależność pomiędzy wzrostem prognozowanym kolejnymi metodami a wzrostem ostatecznym jest znamienna statystycznie (p < 0,05), jednak najwyższą wartość współczynnika korelacji r zaobserwowano w przypadku metody Roche a-wainera-thissena. Wszystkie powstałe do tej pory metody prognozowania wzrostu ostatecznego mogą dawać jedynie orientacyjną prognozę wzrostu ostatecznego. Biorąc także pod uwagę lata, w których metody te powstały ( ) i fakt, że w opracowywaniu metod referencyjnych uwzględniono jedynie dzieci zdrowe do prognozy wzrostu ostatecznego należałoby podchodzić z dużą ostrożnością. Chłopcy z KOWD osiągają wzrost ostateczny mieszczący się raczej w dolnych granicach normy [11, 12]. Metody Bayleya-Pinneau oraz Roche a-wainera-thissena zostały opracowane na bazie dzieci z normalnym wzrostem dobranych losowo, obserwowanych od dzieciństwa do wieku dorosłego [7, 9]. Fakt ten kwestionuje dokładność prognozowanego wzrostu u dzieci z KOWD. Jedynie metoda Tanner- Whitehouse mark II uwzględnia przypadki bardzo niskich i bardzo wysokich dzieci w wystandaryzowanych grupach [7, 9]. Mała liczebność badanych grup, wypracowanie modelu jedynie dla danej populacji (brytyjskiej, amerykańskiej) mogą być przyczynowo związane z błędami predykcji. Metody nie uwzględniają zmienności osobniczej poszczególnych nacji [7]. W latach wzrost Europejczyków zwiększył się o ponad 10 cm [13]. Metody predykcji powstały w latach , nie uwzględniają więc trendu sekularnego i trudno je odnieść do wzrostu osiąganego przez współczesną młodzież. Według danych literaturowych metody Bayleya- Pinneau oraz wzrost docelowy (target height) zawyżają wzrost ostateczny. Metoda BP zawyża wzrost ostateczny u chłopców średnio o 2 4 cm, natomiast w metodzie TH średni błąd predykcji wynosił 5,6 ± 3,2 [9, 14]. Zachmann i wsp. [15] tłumaczą zawyża- 42

5 E. Krajewska-Siuda i inni Ocena metod prognozowania wzrostu ostatecznego u chłopców z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrastania i dojrzewania nie metod predykcji wcześniejszym dojrzewaniem płciowym dzieci w porównaniu z ich rówieśnikami sprzed 20 i 50 lat, kiedy to metody predykcji powstawały. W piśmiennictwie [16] pojawiają się doniesienia, że im większe jest opóźnienie wieku kostnego, tym mniej dokładne są metody predykcji. Według Vogiatzi i wsp. [17] większość dzieci w dorosłym wieku osiąga swój wzrost docelowy (TH) z marginesem około 10 cm. W badaniach Luo [18] zwrócono uwagę na fakt, że TH nieznacznie zaniża wzrost ostateczny u dzieci rodziców niskich. Prognozowaniem wzrostu ostatecznego w swojej pracy zajęli się także Bramswig i wsp. [19], którzy przy wykorzystaniu do predykcji metody TW II uzyskiwali wartości zaniżone, a za najdokładniejszą metodę uznali RWT, w której średni błąd predykcji wynosił 3,4 ± 2,8 cm. Jednak dane literaturowe nie są jednoznaczne. Zadik i wsp. [20], dokonując predykcji wzrostu ostatecznego u 62 chłopców, w tym 19 z KOWD, odnotowali systematyczne zawyżanie wzrostu po zastosowaniu metody RWT. Analiza piśmiennictwa dotyczącego oceny metod prognozowania wzrostu ostatecznego u chłopców z KOWD nie daje jednoznacznych wytycznych co do preferowanych metod predykcji. W badanym materiale najmniejsze błędy predykcji uzyskiwano przy wykorzystaniu metod BP (średni błąd 0,8 ± 5,8 cm) i RWT (średni błąd 0,9 ± 4,4 cm). Metoda RWT uwzględnia najwięcej parametrów mających potencjalny wpływ na wzrost ostateczny i co do jej skuteczności większość autorów jest zgodna [9]. Metoda BP, najstarsza i opracowana jedynie na dzieciach zdrowych, daje mniejszy błąd predykcji niż metoda TW II, uwzględniająca dzieci nisko- i wysokorosłe. Można to tłumaczyć wykorzystaniem różnych metod oceny wieku kostnego i opisywaną w piśmiennictwie tendencją TW II do zawyżania wieku kostnego [21, 22]. Wzrost oszacowany metodą TH był systematycznie zawyżany średnio o 2,4 ± 4,7 cm, jednak błędy te były znacznie niższe niż wskazane przez innych badaczy [9]. Prawdopodobnie na średnią wartość błędu rzutuje fakt, że w 29% metoda TH zaniżyła wzrost ostateczny, a prawidłowość tę odnotowano, podobnie jak Luo i wsp. [18], u dzieci rodziców niskich. Wnioski 1. Najmniejszy błąd predykcji wzrostu ostatecznego u chłopców z KOWD wykazywały metody Roche a-wainera-thissena i Bayleya-Pineau. 2. Metoda target height miała małą wartość prognostyczną w przewidywaniu wzrostu ostatecznego w przypadku KOWD. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Rosenfield R.L.: Diagnosis and management of delayed puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1990:70, [2] Gesing A., Lewiński A.: Rola insulinopodobnych czynników wzrostu i białek wiążących insulinopodobne czynniki wzrostu w fizjologii i patologii, ze szczególnym uwzględnieniem gruczołu tarczowego. Endokrynol. Pol., 1999:50, [3] Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Wzrastanie i rozwój. [w:] Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Red. Romer T.E., Omnitech Press, Warszawa 1993, [4] Lipowicz A., Kozieł S., Kołodziej H.: Trend sekularny wysokości ciała i masy ciała 14-letniej młodzieży z Wrocławia w ostatnim trzydziestoleciu. Ped. Pol., 1999:74, [5] Malozowski S.: Role of hormones in puberty. Lancet, 2001:358, [6] Greulich W.W., Pyle S.I.: Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. Wyd. 2. Palo Alto, Stanford University Press, California 1959, [7] Tanner J., Landt K.W., Cameron N. et al.: Prediction of adult height from height and bone age in childhood. Arch.Dis.Childh., 1983:58, [8] Goddard A.D., Covello R., Shiuh-Ming L. et al.: Mutations of the growth hormone receptor in children with idiopathic short stature. N. Engl. J. Med., 1995:333, [9] Rekers-Mombarg L.T.: Spontaneus growth in idiopathic short stature. Arch. Dis. Child., 1996:75, [10] Underwood L.E.: Growth hormone therapy for short stature: yes or no? Hosp. Pract., 1992:27, [11] American Academy of Pediatrics. Considerations related to the use of recombinant human growth hormone in children. Pediatrics, 1997:99, [12] Stanhope R.: Use of a specific aromatase inhibitor in delayed puberty. Lancet, 2001:357, [13] Freedman D.S., Khan L.K., Serdula M.K. et al.: Secular trends in heigh among children during 2 decades. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2000:154,

6 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 4/2005;3(12):39-44 [14] Holl R.W., Schroder H., Heinze E.: Are short boys disadvantaged as adults? Follow-up of 77 men with constitutional growth delay and familial short stature. Dtsch. Med. Wochenschr., 1991:116, [15] Zachmann M., Sobradillo B., Frank M. et al.: Bayley-Pinneau, Roche-Wainer-Thissen, and Tanner height predictions in normal children and in patients with various pathologic conditions. J. Pediatr., 1978:93, [16] Crowne E.C., Shalet S.M., Wallance W.H.B. et al.: Final height in girls with constitutional delay in growth and puberty. Eur. J. Pediatr., 1991:150, [17] Vogiatzi M., Copeland K.: Niskie dziecko. Pediatrics in Review. Wydanie polskie, 1998:2, [18] Luo Z.C., Low L.C., Karlbrg J.: A comparison of target height estimated and final height attained between Swedish and Hong Kong Chinese children. Acta Paediatr., 1999:88, [19] Bramswig J.H., Fasse M., Holthoff M. et al.: Adult height in boys and girls with untreated short stature and constitutional delay of growth and puberty: Accuracy of five different methods of height prediction. J. Pediatr., 1990:117, [20] Zadik Z., Segal N., Limony Y.: Final height prediction models for pubertal boys. Acta Paediatr. Suppl., 1996:417, [21] Gilli G.: The assessment of skeletal maturation. Horm. Res., 1996:45, [22] Oestreich A.E.: Tanner-Whitehouse versus Greulich-Pyle in bone age deterimantions. J. Pediatr., 1997:131,