Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Krukowska-Andrzejczyk B. i inni: Czy terapia rekombinowanym hormonem wzrostu ma wpływ na poprawę jakości życia dzieci z idiopatycznie niskim wzrostem? Vol. 10/2011 Nr 3(36) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Czy terapia rekombinowanym hormonem wzrostu ma wpływ na poprawę jakości życia dzieci z idiopatycznie niskim wzrostem? Does Treatment with Recombinant Growth Hormone Improve Quality of Life in Children with Idiopathic Short Stature? Barbara Krukowska-Andrzejczyk, Maria Kalina, Ewa Małecka-Tendera Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Adres do korespondencji: Barbara Krukowska-Andrzejczyk, Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki, ul. Medyków 16, Katowice, tel , fax: , basiakrukowska@poczta.onet.pl Słowa kluczowe: idiopatyczny niski wzrost, rodzinnie uwarunkowany niski wzrost, konstytucjonalne opóźnienie wzrostu i rozwoju, jakość życia Key words: idiopathic short stature, familial short stature, constitutional delay of growth and puberty, quality of life STRESZCZENIE/ABSTRACT Idiopatycznie niski wzrost (ISS idiopathic short stature) rozpoznajemy, gdy wzrost pacjenta mieści się poniżej 2 odchyleń standardowych odpowiednich dla wieku, płci i grupy populacyjnej, i gdy nie można stwierdzić uchwytnej przyczyny organicznej, endokrynologicznej, żywieniowej czy genetycznej niskorosłości. Ze względu na możliwość niekorzystnego wpływu niedoboru wzrostu na jakość życia, w roku 2003 Food and Drug Administration (FDA) zaakceptowała leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhgh) dzieci z ISS. Terapia ta wzbudza jednak nadal wiele kontrowersji. Niniejsza praca stanowi przegląd aktualnego piśmiennictwa oceniającego wpływ terapii rhgh na jakość życia dzieci z ISS. Endokrynol. Ped. 10/2011;3(36): Idiopathic short stature (ISS) is defined when the height of an individual is below 2 standard deviations from the mean height for age, sex, and population group without evidence of systemic, endocrine, nutritional, or chromosomal abnormalities. Due to the possible negative impact of the short stature on the quality of life, in 2003 Food and Drug Administration (FDA) approved rhgh for the treatment of children with ISS. However this therapy remains controversial. Our paper is a systematic review of the recent studies evaluating the impact of rhgh therapy on the quality of life of children with ISS. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;3(36):

2 Praca poglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):59-66 Wstęp Niedobór wzrostu jest jednym z najczęstszych powodów zasięgania porady u endokrynologa dziecięcego. Przyczyną niskorosłości może być wiele czynników, co sprawia, że dzieci niskorosłe to grupa bardzo heterogenna. Podział etiologiczny zaburzeń wzrastania obejmuje zasadniczo cztery grupy: zaburzenia genetyczne, zaburzenia metaboliczne, choroby prowadzące do niedożywienia lub niedoboru tlenu oraz zaburzenia wzrastania o etiologii hormonalnej (m.in. niedobór hormonu wzrostu GHD growth hormone deficiency). Jednak do najczęstszych przyczyn zaliczamy konstytucjonalne opóźnienie wzrostu i rozwoju (KOWR) oraz rodzinnie uwarunkowany niski wzrost (FSS familial short stature). Obie te przyczyny znajdują się w grupie zaburzeń genetycznych powodujących zmniejszony potencjał wzrastania. W praktyce klinicznej istnieją przypadki niskorosłości, których etiologię trudno wyjaśnić mówimy wtedy o idiopatycznym niskim wzroście lub o niskim zdrowym dziecku. W piśmiennictwie amerykańskim idiopatycznie niski wzrost (ISS idiopathic short stature) definiuje się, gdy jest on poniżej 2 odchyleń standardowych (SDS) dla wieku, płci i grupy populacyjnej, bez uchwytnej przyczyny organicznej, endokrynologicznej, żywieniowej czy genetycznej [1]. Dzieci z ISS mają prawidłową masę urodzeniową oraz prawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu (GH). Definicja ta obejmuje też dzieci z FSS oraz z KOWR, czyli przypadki, w których znana jest przyczyna niskiego wzrostu, co sprawia, że ISS nie do końca jest idiopatyczny. Ze względu jednak na fakt, iż w USA do grupy dzieci leczonych z powodu ISS zalicza się również dzieci z FSS oraz KOWR, w dalszej części artykułu określenie ISS w odniesieniu do cytowań literatury będzie używane w znaczeniu szerszym, obejmując zarówno niskie zdrowe dzieci, jak i dzieci z FSS oraz KOWR. W Polsce, jak i w pozostałych krajach europejskich, ISS nie jest wskazaniem do leczenia rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhgh). Terapia ta jest jednak stosowana w USA oraz w siedmiu innych krajach pozaeuropejskich [1]. Zasadniczą przyczyną jej wprowadzenia było stwierdzenie, że niski wzrost może powodować obciążenia psychiczne i społeczne. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), zdrowie to nie tylko całkowity brak choroby czy kalectwa, ale także stan pełnego fizycznego, umysłowego i społecznego dobrostanu. Jeżeli niski wzrost związany byłby z gorszym postrzeganiem przez społeczeństwo, można by przyjąć, że dzieci niskorosłe, pomimo braku przyczyn biologicznych, nie są zdrowe i uznać ISS za wskazanie do włączenia leczenia mającego na celu poprawę wzrostu, a tym samym jakości życia. Z drugiej strony pojawiają się wątpliwości, czy jest to wystarczający powód, aby obciążać dziecko codziennym podawaniem podskórnie hormonu oraz częstymi wizytami kontrolnymi u lekarza związanymi niejednokrotnie z bolesnymi zabiegami pobierania krwi. Ważne jest również, aby na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań spróbować odpowiedzieć na pytanie, czy niskorosłość warunkuje gorszą jakość życia, a przede wszystkim czy poprawia się ona po zakończeniu terapii rhgh. Problem niskorosłości w społeczeństwie W społeczeństwie istnieje wiele stereotypów dotyczących ludzi niskich, m.in. pogląd, że ludzie niscy są gorzej przystosowani społecznie, mniej inteligentni, mają niższy status społeczny i są gorzej wynagradzani za swoją pracę. Panuje również przekonanie, że niscy mężczyźni są mniej atrakcyjni dla kobiet, a przez to mniej pożądani jako partnerzy życiowi. Większość z tych stereotypów nie znajduje jednak potwierdzenia w badaniach klinicznych i populacyjnych [2]. Dokonywane przez wielu badaczy próby znalezienia zależności pomiędzy przyczyną pierwotnego niedoboru wzrostu wśród dzieci (ISS, KOWR, GHD) a ich intelektualną lub funkcjonalną dysfunkcją nie przynoszą jednoznacznych rezultatów [3]. Wprawdzie częstość występowania istotnego deficytu IQ (< 90) jest większa w grupie dzieci niskorosłych w porównaniu z populacją ogólną, należy jednak zauważyć, że wśród dzieci z niskim wzrostem znajdują się również dzieci z zaburzeniami genetycznymi skojarzonymi z opóźnionym rozwojem psychoruchowym. Ponieważ cechy kliniczne tych zespołów są czasem bardzo subtelne, pozostają one niezdiagnozowane i fakt ten może zwiększać ryzyko występowania u niskich dzieci obniżonego ilorazu inteligencji. Trudna do oszacowania i porównania, ze względu na niewielką liczbę oraz różnorodną metodykę badań, jest ocena osiągnięć szkolnych dzieci niskorosłych. Wydaje się jednak, że nie odbiega ona od przeciętnych osiągnięć populacji dziecięcej [4]. Natomiast dzieci niskie częściej bywają określane przez swoich rodziców jako słabo skoordynowane 60

3 Krukowska-Andrzejczyk B. i inni: Czy terapia rekombinowanym hormonem wzrostu ma wpływ na poprawę jakości życia dzieci z idiopatycznie niskim wzrostem? i niezdarne [5]. Zwraca uwagę istnienie różnicy w określeniu samopoczucia i funkcjonowania dziecka w jego własnej ocenie i w opinii rodziców, którzy mają tendencje do zaniżania oceny jego możliwości [6, 7]. Badania psycho- i socjometryczne z udziałem rówieśników dzieci niskorosłych w wieku 6 11 lat wskazywały na ich dobre przystosowanie społeczne i postrzeganie w obrębie grupy szkolnej. Występowała nawet tendencja do wyższych niż w grupie kontrolnej ocen w pewnych kategoriach istotnych w relacjach rówieśniczych, takich jak bycie godnym zaufania oraz miłym i skłonnym do współpracy. Zaznaczała się jednak większa nieśmiałość i strachliwość [3, 8]. W badaniach Sandberga i wsp., przeprowadzonych w grupie nastolatków, również nie stwierdzono żadnej istotnej korelacji pomiędzy wzrostem uczestników badania a skalą problemów w relacjach rówieśniczych [9]. Powszechnym i istotnym zjawiskiem jest traktowanie dziecka niskiego jako względnie młodszego. Według rodziców spotyka to ok. 75% dzieci niskorosłych, zarówno chłopców, jak i dziewcząt [6, 10]. Stwierdzono także tendencję do zaniżania oczekiwań wobec bardzo niskich dzieci przez nauczycieli, jak i rodziców, co w konsekwencji powoduje funkcjonowanie poniżej możliwości [8, 11]. Wielkość i częstość problemów w funkcjonowaniu społecznym również w grupie dzieci zgłaszających się do diagnostyki niedoboru wzrostu nie przekracza zwykłych norm funkcjonowania [1, 6], a głębokość deficytu wzrostu nie koreluje ze stopniem adaptacji społecznej [3, 7, 12]. Erling i wsp. przeprowadzili badanie, w którym oceniano psychologiczne funkcjonowanie chłopców z niskim wzrostem w zależności od poziomu wydzielania GH [13]. Na podstawie przeprowadzonej analizy doszli do wniosku, że im niższe jest stężenie GH, tym większym wycofywaniem cechują się niskorośli chłopcy w ocenie ich samych, jak i rodziców. Zauważono również, iż chłopcy z niedoborem GH gorzej oceniali swój wygląd zewnętrzny niż ich rówieśnicy w dwóch pozostałych grupach, czyli w grupie chłopców z ISS oraz grupie chłopców zdrowych o prawidłowym wzroście. Autorzy fakt ten tłumaczą raczej wpływem GH na tkankę mięśniową i tłuszczową oraz bezpośrednio na funkcjonowanie mózgu, a nie samym stopniem deficytu wzrostowego. Starke i wsp. dokonali oceny funkcjonowania rodzin z dziećmi niskorosłymi oraz rodzin z dziećmi o prawidłowym wzroście [10]. W badaniu wzięły udział łącznie 104 rodziny. Oceny funkcjonowania w rodzinie dokonano na podstawie kwestionariusza FACES (Family Adaptability and Cohesion, Evaluation Scales). Przeprowadzona analiza wykazała, że nie ma istotnych różnic między dwiema badanymi grupami. Zauważono jednakże, iż ojcowie dzieci o prawidłowym wzroście wykazywali lepszą adaptację w rodzinie w porównaniu z matkami z tych samych rodzin, jak również w zestawieniu z rodzicami dzieci niskorosłych. Rozważając przystosowanie dzieci niskorosłych do życia w społeczeństwie należy zwrócić uwagę na fakt, że istotne jest rozróżnienie badań przeprowadzonych w populacji ogólnej oraz tych, w których biorą udział dzieci zgłaszające się do endokrynologa z powodu niskiego wzrostu. Większość badań dotyczących niskorosłości oparta jest na danych pacjentów poradni i oddziałów endokrynologii. Z tego względu istnieje dość duże prawdopodobieństwo wyciągnięcia niejednoznacznych wniosków w odniesieniu do całej populacji [17]. Zaniepokojeni rodzice są bowiem bardziej skłonni do szukania porady lekarskiej dla swoich dzieci w porównaniu z populacją ogólną. Jednocześnie dzieci z problemami psychologicznymi są częściej kierowane do diagnostyki z powodu niskorosłości [18]. Wyobrażenie dzieci na temat postrzegania ich przez rodziców ma związek z poczuciem własnej wartości. Dlatego dzieci, które sądzą, że rodzice są zadowoleni z ich wyglądu, mają wyższą samoocenę [19]. Badania prowadzone w oparciu o dane pacjentów oddziałów endokrynologii wykazują niespójny materiał dotyczący przystosowania tych dzieci do życia w społeczeństwie [17]. Theunissen i wsp. są zdania, że dzieci z ISS nie wykazują niższej samooceny oraz jakości życia w porównaniu z resztą populacji [20]. Z kolei Voss i wsp. nie stwierdzili istotnej różnicy w ocenie poczucia własnej wartości między dziećmi niskorosłymi a grupą kontrolną [14, 15]. Do podobnych wniosków doszli Downie i wsp. [16]. Wpływ terapii rhgh na wzrost ostateczny Metaanaliza na podstawie bazy danych Cochrane, przeprowadzona w roku 2007, oceniała wpływ terapii rhgh na wzrost ostateczny dzieci z ISS [21]. Dziesięć randomizowanych badań kontrolnych spełniło kryteria włączenia do przeglądu i wykazało, że część dzieci z ISS, które były leczone rhgh, była wyższa od dzieci nieleczonych. Jednakże różnica ta nie była duża i wynosiła od 3,7 cm do 7,5 cm, 61

4 Praca poglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):59-66 a dzieci te pozostawały nadal niższe od swoich rówieśników. Kolejny przegląd został opracowany w roku 2009 [22]. Rekomendacje oraz wnioski pozostały niezmienione. Pojawiło się wiele pytań, między innymi czy zysk 3,7 7,5 cm wzrostu ostatecznego usprawiedliwia stosowanie kosztownej terapii rhgh i czy uzyskane centymetry rzeczywiście przekładają się na polepszenie jakości życia dzieci z ISS. Jedną z pierwszych prac oceniających wpływ terapii rhgh na wzrost ostateczny u zdrowych dzieci było randomizowane badanie na grupie 40 dziewcząt, przeprowadzone przez McCaughey i wsp. [23]. Wszystkie dzieci biorące udział w badaniu były zdrowe, nie zdiagnozowano u nich chorób. Osiemnaście dziewcząt wyraziło zgodę na losowe przydzielenie do jednej z dwóch grup: nieleczonej rhgh (8 dziewcząt) i leczonej rhgh (10 dziewcząt). Pozostałych 22 dzieci nie przydzielono do żadnej z grup, ale wyraziły one zgodę na monitorowanie swego wzrostu oraz masy ciała w czasie trwania badania. Spośród 40 dziewcząt rozpoczynających badanie nie ukończyło go 8. W grupie leczonej zakończyło badanie 7 dziewcząt, w grupie kontrolnej 6, natomiast w grupie monitorowanej 19. Pacjentki z grupy leczonej otrzymywały codzienne iniekcje rhgh przez okres 6,2 lat. Pomimo że badana grupa była mała, wykazano istotną różnicę we wzroście ostatecznym pomiędzy grupą leczoną i kontrolną, średnio 7,5 cm na korzyść dziewcząt poddanych terapii rhgh. Autorzy wskazali, iż jedną z przyczyn tak dużej poprawy wzrostu mógł być fakt, że dziewczęta były poddane terapii we wczesnym dzieciństwie. Kolejnym badaniem ujętym w przeglądzie Cochrane, na które warto zwrócić uwagę, było badanie przeprowadzone przez Leschek i wsp. w 2004 r. [24]. Było ono randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, z użyciem placebo. Średni wzrost ostateczny był o 3,7 cm większy w grupie leczonej rhgh w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wykazano dużą różnorodność odpowiedzi na terapię w zależności od analizowanych czynników. Warunkowały lepszy efekt leczenia m.in.: większy niedobór wzrostu względem wzrostu rodziców, niższy poziom insulinopodobnego czynnika wzrostowego (IGF-I), większe opóźnienie wieku kostnego oraz wolniejsze tempo wzrastania przed włączeniem leczenia. Autorzy zauważyli również, że w przypadku analizowania tych czynników w modelu wieloczynnikowym każdy z nich miał znaczenie, jednakże przy analizie jednoskładnikowej jedynie opóźnienie wieku kostnego miało znamienny wpływ na poprawę wzrostu ostatecznego. W zestawieniu z wcześniejszymi badaniami uzyskany przez nich przyrost wzrostu był znacznie mniejszy. Przyczynę tego upatrywano w stosowaniu mniejszej dawki rhgh (0,22 vs. 0,31 mg/kg/tydzień), rzadszym podawaniu hormonu (3 razy w tygodniu vs. 6 razy w tygodniu) oraz późniejszym wieku włączenia leczenia (12,4 vs. 10,8 lat). Warto wspomnieć również o innym badaniu, które jednak ze względu na brak randomizacji nie znalazło się w przeglądzie Cochrane. Hintz i wsp. oceniali wpływ terapii rhgh na wzrost ostateczny dzieci z ISS, przy czym część pacjentów pochodziła z rodzin o niskim potencjale wzrostowym [25]. Były to więc dzieci z rodzinnie uwarunkowanym niskim wzrostem. Wyniki badania wykazały, że spośród 80 pacjentów (zarówno chłopców, jak i dziewcząt) leczonych rhgh przez okres 2 10 lat aż 79% osiągnęło wzrost ostateczny wyższy od wzrostu docelowego, określonego na podstawie wzrostu rodziców. Z cytowanych badań większość danych wskazuje, że kilkuletnia terapia rhgh dzieci z ISS wpływa na poprawę ich wzrostu ostatecznego o kilka centymetrów [21, 22]. Jednak w zestawieniu z efektami terapii dzieci z GHD zysk ten nie jest już tak istotny. Poza tym w przypadku ISS głównym celem leczenia jest poprawa jakości życia, należy więc odpowiedzieć na pytanie, czy uzyskana po terapii wartość wzrostu rzeczywiście ma wpływ na poprawę funkcjonowania w społeczeństwie dzieci niskorosłych i czy jest to wystarczające wskazanie do prowadzenia obciążającej i kosztownej terapii. Czy terapia rhgh wpływa na poprawę jakości życia dzieci z ISS? W metananalizie bazy danych Cochrane autorzy zwracają uwagę na dwa badania dotyczące jakości życia dzieci z ISS [26]. W jednym z nich Theunisse i wsp. przebadali 36 dzieci z ISS, które były losowo przydzielone do grupy poddanej terapii lub do grupy kontrolnej [27]. Zarówno dzieci, ich rodzice, jak i pediatrzy wypełniali kwestionariusz dotyczący jakości życia trzy razy w ciągu dwu lat. Wyniki analizy wykazały, że jedynie pediatrzy zauważali poprawę jakości życia, podczas gdy zarówno rodzice, jak i dzieci nie obserwowali istotnych różnic przed i po zakończeniu leczenia. Część pacjentów wskazywała nawet na pogorszenie jakości życia w czasie 62

5 Krukowska-Andrzejczyk B. i inni: Czy terapia rekombinowanym hormonem wzrostu ma wpływ na poprawę jakości życia dzieci z idiopatycznie niskim wzrostem? terapii. W przeprowadzonym badaniu autorzy nie znaleźli jednoznacznych podstaw do poparcia tezy, że terapia rhgh wpływa na poprawę funkcjonowania dzieci niskorosłych. Kolejnym badaniem ujętym w przeglądzie Cochrane jest badanie randomizowane z podwójnie ślepą próbą, w którym Ross i wsp. przeprowadzili ocenę psychologiczną dzieci w wieku od 9 16 lat z ISS leczonych rhgh oraz dzieci z ISS otrzymujących placebo [28]. W badaniu tym rodzice pacjentów wypełniali ankietę CBCL (Child Behavior Cheklist) na początku terapii oraz co roku w trakcie trwania badań. CBCL jest standaryzowanym testem wypełnianym przez rodziców, oceniającym zarówno umiejętności przyswajania wiedzy i zachowania się w społeczeństwie, jak i zaburzenia zachowania oraz problemy emocjonalne u dzieci w wieku od 4 do 18 lat. Pacjenci zaś wypełniali dwa testy (na początku terapii, a następnie w rocznych odstępach): SPP (Self Perception Profile), który określa samoocenę w zakresie osobistych kompetencji i poczucia własnej wartości, oraz SAT (Silhouette Apperception Test), oceniający postrzeganie własnego wzrostu w odniesieniu do rówieśników. Analiza danych nie wykazała istotnych różnic w funkcjonowaniu oraz ocenie jakości życia w trakcie i po leczeniu w opinii samych dzieci. Interesujące natomiast wydaje się, że dzieci w obu grupach oceniały się jako wyższe w stosunku do rówieśników, niż wynikało to z rzeczywistych pomiarów. Zauważalna była także poprawa w zakresie problemów z zachowaniem w ocenie rodziców w trzecim i czwartym roku terapii w grupie leczonej rhgh. Warto zauważyć, że począwszy od trzeciego roku terapii wartość hsds (liczba odchyleń standardowych od średniej wzrostu w populacji ogólnej) szacowała się powyżej -2, co oznacza, że dzieci te mieściły się już we wzrostowej normie dla wieku i płci. Na podstawie przeprowadzonej analizy autorzy doszli do wniosku, że uzyskane dane nie pozwalają na uzasadnienie stosowania rhgh u dzieci z ISS w celu poprawy jakości życia, ze względu na brak dowodów na poprawę funkcjonowania w społeczeństwie oraz jakości życia po terapii rhgh mimo poprawy wzrostu ostatecznego. Co więcej, przeprowadzone badanie nie wykazało gorszego funkcjonowania w sferze psychologicznej dzieci niskorosłych w odniesieniu do populacji ogólnej. Do podobnych wniosków doszli Visser van Balen i wsp., poddając analizie 30 pacjentów w wieku od 17 do 23 lat [29]. Uczestnicy badania (18 leczonych rhgh i 12 nieleczonych) wypełniali kwestionariusz dotyczący postrzegania własnych kompetencji i problemów psychologicznych po zakończeniu terapii. Zarówno grupa poddana terapii, jak i nieleczeni pacjenci nie wskazywali na istnienie istotnych problemów psychologicznych w okresie wczesnej młodości. Ryzyko terapii Podobnie jak w przypadku każdego leku, również w trakcie terapii rhgh istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zaliczamy do nich przejściowe reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, niewielkie obrzęki, parestezje, sztywność stawów, bóle kończyn, podwyższone ryzyko hiperglikemii, łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (znacznie rzadziej rzekomy guz mózgu pseudotumor cerebri), bóle głowy. Objawy te występują jednak stosukowo rzadko w populacji dziecięcej. Częstość występowania efektów ubocznych terapii rhgh u dzieci z ISS badali Quigley i wsp. [30]. Celem pracy było zestawienie działań niepożądanych terapii rhgh występujących u dzieci z ISS oraz porównanie wyników z populacją dzieci z zespołem Turnera i GHD leczonych rhgh. Wyniki analizy wskazały na niskie ryzyko takiej terapii u dzieci z ISS. Autorzy zauważyli jednak, że nie uwzględniono w badaniu rzadkich efektów ubocznych oraz odległych działań niepożądanych. Do podobnych wniosków doszli Albertson-Wikland i wsp., którzy przebadali grupę 112 dzieci leczonych rhgh, a grupę kontrolną stanowiło 61 dzieci niepoddanych terapii [31]. W czasie badania nie wykazano zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w grupie leczonej. Kemp i wsp. dokonali natomiast analizy danych zgromadzonych w National Cooperative Growth Study (NCGS) [32]. Jest to największa baza danych w USA, zawierająca informacje na temat dzieci z zaburzeniami wzrostu, począwszy od roku W tym badaniu również nie wykazano istotnego ryzyka stosowania leczenia rhgh u dzieci z ISS. Metaboliczne konsekwencje 5-letniej terapii rhgh badali Saenger i wsp. [33]. Analiza danych nie wykazała istotnych klinicznie niepożądanych efektów terapii. Ze względu na fakt, że GH powoduje zwiększenie stężenia IGF-1, czynnika anabolicznego, który ma działanie mitogenne oraz antyapoptyczne, istniała obawa, czy terapia rhgh może przyczyniać się do powstania nowotworów [34]. Dotychczasowe doniesienia z piśmiennictwa oraz przegląd baz 63

6 Praca poglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):59-66 danych, m.in. NCGS (National Cooperative Growth Study), nie wykazały, aby terapia rhgh przyczyniała się do zwiększenia ryzyka powstawania białaczek lub innych nowotworów u pacjentów bez obciążeń w kierunku chorób rozrostowych [34]. Na podstawie danych, literatury oraz obserwacji klinicznych można stwierdzić, że ryzyko terapii rhgh nie jest duże. Działania niepożądane obserwuje się rzadko, a nawet jeśli wystąpią, są zazwyczaj przemijające i nie mają poważnych konsekwencji zdrowotnych. Dane te dotyczą zarówno populacji dzieci z uchwytną przyczyną niskorosłości (GHD, zespół Turnera, niewydolność nerek), jak i populacji z ISS. Należy jednak zauważyć, że brakuje informacji na temat odległych skutków terapii rhgh w grupie dzieci z ISS ze względu na fakt, że leczenie hormonalne z powodu ISS wprowadzono dopiero w 2003 r. Nie bez znaczenia może być również to, że u dzieci z ISS stosuje się wyższe dawki rhgh (0,3 0,37 mg/kg/tydz.) [1] w porównaniu z pacjentami z GHD (0,18 mg/kg/tydz) [35]. Dyskusja Jak wynika z przeprowadzonej analizy danych, literatury, problem terapii rhgh dzieci z ISS jest zagadnieniem trudnym, pozostawiającym nadal wiele pytań, szczególnie w aspekcie głównego celu wskazania do podjęcia terapii. Żadne badanie nie wykazało jednoznacznie, aby dzieci niskorosłe cechowały się istotnie gorszym przystosowaniem społecznym. Problemem dzieci niskorosłych nie jest ich niski wzrost, ale brak akceptacji ze strony najbliższego otoczenia, a przede wszystkim postrzeganie ich przez własnych rodziców. Na tej podstawie budują one poczucie swojej wartości, dlatego tak ważne jest, aby dorośli dostrzegali pozytywne cechy u własnych dzieci, a nie skupiali się na ich niedoskonałościach. W analizowanych pracach nie rozróżniano podziału na FSS, KOWR i niskie zdrowe dzieci. Fakt ten może mieć znaczenie w ocenie przystosowania społecznego, gdyż dzieci wyrastające w środowisku, gdzie wszyscy członkowie rodziny są niscy, mogą mieć mniejsze problemy z adaptacją w społeczeństwie niż dzieci, które jako jedyne w rodzinie cechują się niskim wzrostem. Niewiele jest również badań rozróżniających akceptację niskorosłości wśród chłopców i dziewcząt. Dlatego też celowe wydaje się przeprowadzenie badań oceniających jakość życia dzieci z ISS z rozróżnieniem na płeć oraz z wyodrębnieniem FSS i KOWR, jak również ocena jakości życia dzieci niskorosłych w populacji ogólnej. Przeprowadzone badania wskazują jednoznacznie na niższą efektywność terapii dzieci z ISS w stosunku do pozostałych dzieci leczonych rhgh, ponieważ dzieci te nadal pozostają niskie w porównaniu z rówieśnikami. Należy jednak znów podkreślić, że ocena efektów dokonywana była bez rozróżnienia na FSS, KOWR oraz właściwy idiopatyczny niski wzrost, czyli niskie zdrowe dzieci. Istotny jest fakt, że w przypadku dzieci z niedoborem GH istnieje konkretna przyczyna niskorosłości, a terapia ma charakter substytucyjny. Sytuacja nie jest już tak jednoznaczna w odniesieniu do dzieci z ISS, gdyż brakuje tu uchwytnej patologii, a sam niski wzrost trudno nazwać chorobą. Co więcej, głównym powodem wprowadzenia terapii w analizowanej populacji była poprawa jakości życia, a jak wynika z dotychczasowych badań, nie zmienia się ona po zakończeniu leczenia. Niektóre z przeprowadzonych badań wskazywały nawet, że w trakcie terapii może się ona przejściowo obniżyć, gdyż narażamy dziecko na codzienne wkłucia i częste wizyty kontrolne (średni czas trwania terapii to kilka lat). Niewielkie pozytywne zmiany w funkcjonowaniu dzieci po kilku latach leczenia zauważane były jedynie przez rodziców i pediatrów, a nie same dzieci. Jak wynika z przeprowadzonego przeglądu piśmiennictwa, niskorosłość w przypadku dzieci z ISS jest raczej problemem społecznym, a nie chorobą jednostki. Można zatem stwierdzić, że jest to wskazanie do zmiany ukształtowanych obecnie stereotypów, polegających na postrzeganiu zdrowych niskorosłych osób jako gorszych, a nie powód do poddawania zdrowych skądinąd dzieci niepotrzebnym zabiegom medycznym. Oprócz aspektów ekonomicznych leczenie hormonalne dzieci z ISS wydaje się raczej zagadnieniem natury etycznej. Należy się również zastanowić, czy lecząc zdrowe niskie dzieci nie zawyżamy sztucznie dolnej granicy normy wzrostu w populacji, gdyż jak wynika z siatek centylowych, zawsze około 3% ludzi będzie znajdować się poniżej normy wzrostowej. Dodatkowo próbując leczyć sam niski wzrost jednocześnie dajemy sygnał, że nie akceptujemy wyglądu dziecka, i że jego wartość będzie zależeć od tego, ile urośnie. Ze względu na brak możliwości leczenia dzieci z ISS w naszym kraju (podobnie jak w innych krajach Unii Europejskiej) oraz na brak ewidentnych dowodów na poprawę jakości życia dzieci z ISS po terapii, obecnie ważniejsze wydaje się rozwijanie w niskim dziecku wrodzonych zdolności i budowanie jego poczucia wartości poprzez wskazywanie na pozytywne cechy wyglądu i charakteru. 64

7 Krukowska-Andrzejczyk B. i inni: Czy terapia rekombinowanym hormonem wzrostu ma wpływ na poprawę jakości życia dzieci z idiopatycznie niskim wzrostem? PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Cohen P., Rogol A.D., Deal C.L. et al.: Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: A Summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. JCEM, 2008:93, [2] Sandberg D.E., Colsman M.: Growth Hormone Treatment of Short Stature: Status of the Quality of Life Rationale. Horm. Res., 2005: 63, [3] Wheeler P.G., Bresnahan K., Shephard B.A. et al.: Short Stature and Functional Impairment. A Systematic Review. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2004:158, [4] Bielecka-Jasiocha J., Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Psychospołeczne funkcjonowanie dzieci niskorosłych. Endokrynol. Ped., 2008: 1(22), [5] Gilmour J., Skuse D.: Short stature the role of intelligence in psychosocial adjustment. Arch. Dis. Child, 1996:75, [6] Voss L.D., Wiklund I.: Short stature and psychosocial assessment. Workshop report. Acta Paediatr. Suppl., 1995:411, [7] Sandberg D.E., Brook A.E., Campos S.P.: Short Stature: A Psychosocial Burden Requiring Growth Hormone Therapy? Pediatrics, 1994:94, [8] Skuse D., Gilmour J., Tian C.S. et al.: Psychosocial assessment of children with short stature: a preliminary report. Acta Paediatr. Suppl., 1994:406, [9] Sandberg D.E., Bukowski W.M., Fung C.M. et al.: Height and Social Adjustment: Are Extremes a Cause for Concern and Action? Pediatrics, 2004:114, [10] Starke M., Erling A., Möller A. et al.: Family function in families with children of normal height and in families with short children. Acta Paediatr., 2000:89, [11] Downie A.B., Mulligan J., Stratford R.J. et al.: Are short normal children at a disadvantage? The Wessex growth study. BMJ, 1997: 314, [12] Krawczyński M.: Polskie dzieci i młodzież na tle świata. Pediatr. Pol., 2006:81, [13] Erling A., Wiklund I., Albertson Wikland K.: Psychological functioning in boys of short stature: effects of different levels of growth hormone secretion. Acta Paediatr., 2002:91, [14] Voss L.: The short normal child in school: self-esteem, behavior and attainment before puberty. The Wessex Growth Study. In Growth Stature and Adaptation, pp Eds b Stabler & L Underwood. Chapel Hill: The University of North Carolina at Chapel Hill [15] Voss L., Bailey B., Mulligan J. et al.: Short stature and school performance the Wessex Growth Study. Acta Paediatr., 1991:377, [16] Downie A., Mulligan J., Starford R. et al.: Are short children at disadvantage? British Med. Journal, 1997:314, [17] Earling A.: Why do some children of short stature develop psychologically well while others have problems? Eur. J. Endocr., 2004: 151, [18] Stabler B. & Frank N.C.: Quality of life and the psychiatric status of individuals treated with GH in childhood. In Measuring Health-Related Quality of Life in Children and Adolescents. Implications for Research and Practice, Ed D Drotar., Lawrence Erlbaum, London [19] Pierce J. & Wardle J.: Self-esteem, parental appraisal and body size in children. J. Child Psychol. Psychiatr., 1993:34, [20] Theunissen N.C.M., Kamp G.A., Koopman H.M. et al.: Quality of life and self-esteem in children treated for idiopathic short stature. Journal of Pediatrics, 2002:140, [21] Bryant J., Baxter I., Cave C.B. et al.: Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews, [22] Bryant J., Baxter I., Cave C.B. et al.: Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews, [23] McCaughey E.S., Mulligan J., Voss L.D. et al.: Randomized trial of growth hormone in short normal girls. Lancet, 1998:351, [24] Leschek E.W., Rose S.R., Yanovski J.A. et al.: Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idiopathic short stature: A randomized, double-blind placebo controlled trial. JCEM, 2004:89, [25] Hintz R.L., Attie K.M., Baptista J. et al.: Effect of growth hormone treatment on adult height of children with idiopathic short stature. NEJM, 1999:340, [26] Ferguson L.A.: Growth Hormone Use in Children: Necessary or Designer Therapy? J. Pediatr. Health Care, 2010:25, [27] Theunissen N.C.M., Kamp G.A., Koopman H.M. et al.: Quality of life and self-esteem in children treated for idiopathic short stature. J. Pediatr., 2002:140, [28] Ross J.L., Sandberg D.E., Rose S.R. et al.: Psychological Adaptation in Children with Idiopathic Short Stature Treated with Growth Hormone or Placebo. JCEM., 2004:89, [29] Visser van Balen H., Geenen R., Kamp G.A. et al.: Long-term psychological consequences of hormone treatment for short stature. Acta Paediatr., 2007:96,

8 Praca poglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):59-66 [30] Quigley A., Gill A.M., Crowe B.J. et al.: Safety of Growth Hormone Treatment in Pediatric Patients with Idiopathic Short Stature. JCEM, 2005:90, [31] Albertson-Wikland K., Aronson A.S., Gustafsson J. et al.: Dose-Dependent Effect of Growth Hormone on Final Height in Children with Short Stature without Growth Hormone Deficiency. JCEM, 2008:93, [32] Kemp S.F., Kumtze J., Attie K.M. et al.: Efficacy and safety results of long-term growth hormone treatment of idiopathic short stature. JCEM, 2005:90, [33] Saenger P., Kenneth M.A., Dimartino-Nardi J. et al.: Metabolic Consequences of 5-Year Growth Hormone (GH) Therapy in Children Treated with GH for Idiopathic Short Stature. JCEM, 1998:83, [34] Allen D.B.: Growth Hormone Therapy for Short Stature: Is the Benefit Worth the Burden? Pediatrics, 2006:118, [35] Reiter E.O., Price D.A., Wilton P. et al.: Effect of Growth Hormone (GH) Treatment on the Near-Final Height of 1258 Patients with Idiopathic GH Deficiency: Analysis of a Large International Database. JCEM, 2006:91,