Odwołanie do wykładu z STL lub PTL

Transkrypt

1 Rysunki i schematy pochodzą z: Chemia medyczna, G.L. Patrick, WNT Medicinal Chemistry, The role of organic chemistry in drug research, C.R. Ganelin, Academic Press Weinstock L., Mulvey D., Tull R. Synthesis of the beta-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors. J. Org. Chem., 41 (19), pp Odwołanie do wykładu z STL lub PTL

2 Receptory adrenergiczne związane są z białkiem G Siedem helis transbłonowych, Trzy helisy (TM 3, 5 i 6) są włączone w miejsce wiążące dla b-adrenoreceptorów

3 Ważne reszty wiążące w helisach 3,5,6: Jedna reszta kwasu asparginowego (Asp113) Jedna reszta fenyloalaniny (Phe 290) Dwie reszty seryny (Ser 207 i 204) Siły van der Waalsa Wiązanie jonowe Wiązania wodorowe

4 Grupy wiążące katecholamin: Grupa alkoholowa ważna ale nie niezbędna (dopamina też wykazuje aktywność) Enancjomer R katecholamin aktywniejszy niż S Grupy fenolowe (lub inne mające możliwość tworzenia wiązań wodorowych) są niezbędne dla działania agonistycznego Grupa aminowa (pierwszo lub drugorzędowa) protonowana, konieczna Obecność i rodzaj podstawnika alkilowego przy atomie azotu wpływa na selektywność (a i b receptory)

5 Selektywność H Izoprenalina - silny b stymulator b.słaba aktywność a agonistyczna Noradrenalina ma większe powinowactwo do a-adrenoreceptorów Adrenalina ma takie samo powinowactwo do receptorów a i b

6 Struktura wiodąca izoprenalina (agonista, ale selektywny w stosunku do b-receptorów) Zastąpienie grup fenolowych, ważnych dla działania agonistycznego, chlorowcem Dichloroizoprenalina częściowy agonista selektywny w stosunku do b-receptorów Zastąpienie chlorowca dodatkowym pierścieniem aromatycznym Pronetalol częściowy agonista selektywny w stosunku do b-receptorów Wydłużenie łańcucha bocznego plus (nieplanowana) zmiana jego położenia Propranolol czysty antagonista selektywny w stosunku do b-receptorów (20x aktywniejszy)

7 Ugrupowanie eterowe O-CH 2 - Zamiana na izosteryczne -CH=CH- lub S-CH 2 - daje związek nieaktywny. Zamiana na NH-CH 2 - powoduje osłabienie aktywności. Wniosek: prawdopodobnie ugrupowanie eterowe tworzy wiązanie wodorowe z receptorem.

8 Antagoniści zarówno receptorów b1 jak i b2 Problemy u pacjentów astmatycznych- może wywoływać ataki astmy poprzez antagonizowanie receptorów b 2 w mięśniach gładkich oskrzeli

9 Selektywni antagoniści receptorów b1 (nie blokują ani naczyniowych ani oskrzelowych b2 receptorów), bardziej polarne od I generacji mniejsze reakcje niepożądane ze strony OUN. Praktolol -pierwszy kardioselektywny b-bloker (wycofany)

10

11 Powiększenie podstawnika (wprowadzenie grup aryloalkilowych przy atomie azotu) dodatkowe wiązania wodorowe. Ksamoterol grupa fenolowa w pierścieniu częściowy selektywny agonista b1. Pobudza akcję serca w czasie spoczynku a działa jako bloker w czasie wysiłku. Stosowany w łagodnym zawale. Grupy zaangażowane w dodatkowe wiązanie wodorowe

12 Izomery aryloksypropylamin o konfiguracji S na atomie węgla związanym z grupą alkoholową?- wielokrotnie (np razy) aktywniejsze, niż izomery R. Dla katecholamin aktywny izomer R! Synteza przeważnie prowadzona najprostszą (najtańszą) metodą daje mieszaninę izomerów R i S. W niektórych przypadkach przeprowadza się rozdział enancjomerów. Opracowane są metody syntezy chiralnej.

13 S-Propranolol R-Izoprenalina

14 S-Propranolol R-Izoprenalina

15 Enancjomer S Propranololu jest o 60 razy bardziej aktywny niż enancjomer R!

16 1. Minimalizowanie liczby etapów (im więcej etapów tym niższa całkowita wydajność procesu). 2. Stosowanie syntezy zbieżnej zamiast liniowej 10 etapów przy wydajności 80% każdego w syntezie liniowej daje wydajność całego procesu =10,7% Jeżeli uda się opracować alternatywną drogę syntezy zbieżnej wydajność rośnie do 26-33% w zależności od substratu (L i R)

17 3. Minimalizacja liczby operacji Najlepiej, jeżeli produkty pośrednie nie muszą być wyodrębniane i oczyszczane! 4. Unikanie (minimalizacja) zagrożeń chemicznych, takich jak: Niestabilność chemiczna- temperatura rozkładu reagentów narzuca temperaturę w jakiej możemy prowadzić operacje Toksyczność nie stosuje się związków o LD 50 <100 mg/kg Łatwopalność narzuca szczególne rozwiązania techniczne, np. uziemianie aparatury Wybuchowość - testy wybuchowości pyłu, test młotka. Zagrożenia wynikające z przebiegu reakcji (np..egzotermiczna reakcja w roztworze o dużym stężeniu). Problemy ekologiczne konieczny recykling związków chemicznych (głównie rozpuszczalników). Ma to wpływ na wybór rozpuszczalników i katalizatorów.

18 Enancjomer S Propranololu jest o 60 razy bardziej aktywny niż enancjomer R!

19 Co to za reakcja, jakie można stosować reagenty, warunki? Mechanizm? Zastosowanie?

20 Jest to odkryta w 1850 r. przez Williamsona ogólna metoda otrzymywania eterów poprzez alkilowanie alkoholanów halogenkami, siarczanami lub tosylanami alkilowymi. Fenole są bardziej reaktywne niż alkohole -reakcja z nimi biegnie nawet w wodzie w obecności tak słabej zasady, jak węglan potasu. 2-naftol OH NaOH OCH + (CH 3 O) 2 SO 3 2 eter metylowo-2-naftylowy siarczan dimetylu (nerolina) (84%) woda, 80 o C Reakcje otrzymania eterów alifatycznych wymagają bezwodnych warunków i silnych zasad. Alkoholany alifatyczne przygotowuje się używając, np. wodorku sodu lub tlenku srebra. Reakcja Williamsona biegnie wg mechanizmu SN 2, przy czym alkoholan pełni rolę odczynnika nukleofilowego.

21 Co to za reakcja, jakie można stosować reagenty, warunki? Mechanizm? Zastosowanie?

22 1. Epoksydy ze względu na naprężenia pierścienia, łatwo podlegają reakcji substytucji nukleofilowej (są elektrofilami), opcjonalnie z aktywacją poprzez protonowanie. 2. Otwieranie pierścienia może zachodzić według mechanizmu SN1 lub SN2 w zależności od charakteru samego epoksydu i warunków reakcji. Rysunki:

23 3. Jeżeli epoksyd jest asymetryczny, struktura produktu zależy od tego który z mechanizmów dominuje. 4. W środowisku zasadowym bardziej prawdopodobny jest mechanizm SN 2 3. Przykład: Reakcja alkohol epoksyd. Nukleofil anion alkoksydowy (brak protonowania tlenu przed otwarciem pierścienia). Atak na słabiej osłonięty węgiel.

24 bardziej odsłonięty atom węgla Brak protonowania, reakcja w środowisku niewodnym (np. toluen), zasada, prawdopodobny mechanizm SN 2 Atak nukleofilowy na bardziej odsłonięty węgiel 1-(1-naftoksy)- 2,3-epoksypropanu (węgiel 3 ), najbardziej prawdopodobny produkt - 1-(2-metyloetyloamino-3-(1-naftoksy)-propan-2-ol

25 Substrat S-glicerol zabezpieczony w formie acetonidu. Tworzenie acetonidów (cyklicznych acetali ) najczęściej stosowana metoda protekcji syn-dioli. Tworzenie acetodiów w reakcji z acetonem jest reakcją katalizowaną protonami. Powstaje mieszanina racemiczna, z której izomer S jest izolowany poprzez selektywną reakcję enzymatyczną (utlenianie izomeru R )

26 Odbezpieczanie gup hydroksylowych (deprotekcja) możliwe jest poprzez hydrolizę acetonidu

27 Acetonid glicerolu o konfiguracji S Hydroliza acetonidu odbezpieczenie grup OH Cyklizacja diolu np. HBr/kwas octowy; metoksylan sodowy

28 (S)-1-(tert-butyloamino)-3-[(4-morfolin-4-yl-1,2,5-tiadiazol-3-ylo)oksy]propan-2-ol Wada wysoka cena (R)- aldehydu glicerynowego Niska wydajność Synthesis of the beta-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors J.Org. Chem. 41 (19), pp

29 Bu Bu Bu Synthesis of the beta-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors J.Org. Chem. 41 (19), pp