PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Magdalena Markowska Dr Paweł Majewski

Transkrypt

1 PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Dr Magdalena Markowska Dr Paweł Majewski Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek,

2 Tydzień Data Temat wykładu Prowadz Podstawy funkcjonowania układu odpornościowego i neuroendokrynowego - mechanizmy odbioru i przekazywania informacji przez układ odpornościowy i neuroendokrynowy KSS Neuroendokrynoimmunologia: nowa dziedzina badań interdyscyplinarnych - podstawowe szlaki komunikacji między układem odpornościowym i neuroendokrynowym, rola neuroprzekaźników, neuropeptydów, hormonów i cytokin w przekazywaniu informacji między układami i regulacji aktywności układu odpornościowego KSS OUN w rozwoju i regulacji układu odpornościowego. Rola głównych osi regulacyjnych: HPA, HPG i HPT. podwzgórze-przysadka nadnercza, Prezentacja antygenów w ośrodkowym układzie nerwowym: weryfikacja poglądów o immunologicznym uprzywilejowaniu mózgu KSS Rola regulacji neuroendokrynowej w utrzymywaniu homeostazy w układzie odpornościowym w warunkach zależnych i niezależnych od aktywacji antygenowej. Udział hormonów, neuroprzekaźników, neuropeptydów i cytokin w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego i tolerancji na własne antygeny w warunkach niezależnych od antygenów obcych oraz w przebiegu infekcji ND Stan zapalny: rola w rozwoju prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, regulacja przez układ neuroendokrynowy, chroniczny stan zapalny. Charakterystyka stanu zapalnego i jego rola w rozwoju prawidłowej i patologicznej odpowiedzi immunologicznej (przykłady chorób związanych z chronicznym stanem zapalnym) PM Odpowiedź organizmu na stres wpływ stresu na odpowiedź immunologiczną. Definicja stresu i przebieg reakcji stresowej, skutki działania stresu ostrego i chronicznego na odporność MM Rola hormonów w aktywności układu odpornościowego w przebiegu ciąży. Zmiany profilu hormonalnego w przebiegu ciąży, przydatność parametrów immunologicznych do śledzenia prawidłowości przebiegu ciąży, rola hormonów i cytokin w regulacji odporności w przebiegu ciąży ND

3 Plastyczność interakcji między układem odpornościowym i neuroendokrynowym, ich rola w patogenezie stanu zapalnego i chorób związanych z chronicznym stresem. Interakcje układu neuroendokrynowego i odpornościowego w życiu płodowym i noworodkowym i ich skutki w odporności w życiu dorosłym MM Regulacja neuroendokrynowa w chorobach infekcyjnych, alergii, chorobach autoimmunizacyjnych i nowotworowych, wpływ zmian okołodobowych i sezonowych aktywności układu odpornościowego na objawy kliniczne chorób MM Rola zegara biologicznego w synchronizacji procesów odpornościowych: rytmy biologiczne w organizmie człowieka, rozwój rytmów okołodobowych u człowieka, rola hormonów w dobowych zmianach zachodzących w układzie odpornościowym KSS Interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym w przebiegu starzenia: przejawy i mechanizmy starzenia się układu odpornościowego, osie HPG i HPA w regulacji mechanizmów odpornościowych w procesie starzenia ND Modelowe oddziaływania między układem neuroendokrynowym i odpornościowym. Rozwój psychoneuroimmunologii, najczęściej stosowane modele doświadczalne in vitro oraz z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych, układ odpornościowy w depresji PM Metody badania zmian zachodzących w układzie odpornościowym pod wpływem hormonów, neuroprzekaźników i neuropeptydów. Testy biologiczne w badaniach laboratoryjnych i diagnostyce klinicznej ND Wykorzystanie syntetycznych hormonów w terapii chorób alergicznych, autoimmunizacyjnych oraz związanych z chronicznym stanem zapalnym. Syntetyczne glukokortykoidy: mechanizm działania, wrażliwość na glukokortykoidy zależna od wieku i płci ND Najnowsze problemy neuroendokrynoimmunologii. Osiągnięcia i postępy w dziedzinie neuroendokrynoimmunologii i psychoneuroimmunologii PM Egzamin pisemny

4 Krystyna Skwarło-Sońta Zakład Fizjologii Zwierząt Wykład 1.,

5 Wykład 2.,

6 HEMATOLOGIA NAUKA O KRWI I O CHOROBACH KRWI

7 Bursa Fabrycjusza lub jej odpowiednik Limfocyty B Grasica Limfocyty T Odpowiedź humoralna Odpowiedź komórkowa

8 linia mieloidalna komórki pnia linia limfoidalna Szpik kostny POCHODZENIE LIMFOCYTÓW B i T (ukierunkowanie) prekursor LiT (dojrzewanie) dojrzały LiB grasica kontakt z antygenem wtórne narządy limfoidalne komórki plazmatyczne przeciwciała dojrzały LiTh (dojrzewanie) dojrzały LiTc kontakt z antygenem kontakt z antygenem

9 limfocyt w mikroskopie świetlnym limfocyt cytotoksyczny w mikroskopie skaningowym limfocyt B w mikroskopie elektronowym

10

11 Działanie komórek odpornościowych własne własne własne tkanki Obce

12 MHC klasy I MHC klasy II występują na powierzchni wszystkich komórek w organizmie prezentują antygeny pochodzenia endogennego np. białka wirusowe lub zmienione białka własne współdziałają z limfocytami Tc występują na powierzchni komórek prezentujących antygen (APC) prezentują antygeny pochodzenia egzogennego współdziałają z limfocytami Th

13 Pierwotnie: substancja powodująca powstawanie przeciwciał (ang. antibody generating) Obecnie: czynniki wywołujące aktywację układu odpornościowego, czyli takie (nonself), przeciw którym kierowana jest odpowiedź odpornościowa Epitopy albo determinanty antygenowe to struktury powierzchniowe antygenu, odpowiedzialne za immunogenność antygenu Niekompletne antygeny to hapteny

14 Pierwotne narządy (gruczoły) limfoidalne: grasica i szpik kostny (analog bursy Fabrycjusza ) ŚRODOWISKO DOJRZEWANIA LIMFOCYTÓW Wtórne narządy (gruczoły) limfoidalne: śledziona, węzły i grudki chłonne MIEJSCA KONTAKTU LIMFOCYTÓW Z ANTYGENAMI Komórki odpornościowe: leukocyty i produkowane przez nie cytokiny NOŚNIKI INFORMACJI W UKŁADZIE ODPORNOŚCIOWYM I POZA NIM

15 MIGDAŁKI WĘZŁY CHŁONNE GRASICA ŚLEDZION A WYROSTEK ROBACZKOWY SZPIK KOSTNY KĘPKI PEYERA W JELICIE CIENKIM WĘZŁY CHŁONNE NACZYNIA LIMFATYCZNE

16

17 Tworzą syncytium funkcjonalne, dzięki któremu powstaje szczególne mikrośrodowisko, umożliwiające dojrzewanie tymocytów Wydzielają białka, tworzące błonę podstawną torebki grasicy (bariera krew-grasica) Dzięki kontaktowi z naczyniami krwionośnymi ostarczają tymocytom składniki odżywcze i czynniki wzrostowe Komórki opiekuńcze (typ VI nabłonka grasiczego) pobierają tymocyty w procesie EMPERIOPOLEZY stwarzają szczególny rodzaj kontaktu międzykomórkowego

18 komórki nabłonka i makrofagi grasicy produkują peptydy o charakterze wewnątrzwydzielniczym (interleukiny i hormony, w tym także neuropeptydy); są to czynniki odpowiedzialne za wewnątrzgrasicze dojrzewanie limfocytów, polegające głównie na ekspresji antygenów powierzchniowych TCR/CD3; stymulują odpowiedź splenocytów na mitogeny i IL-2; wywierają wpływ na funkcjonowanie osi podwzgórzowo przysadkowej; ich poziom zmniejsza się z wiekiem, w miarę jak postępuje atrofia grasicy

19 Tymulina nonapeptyd wiążący Zn, tzw. facteur thymique serique Tymozyna α1 (28 aa) i β4 (48 aa) - pochodzą z mieszaniny kilkudziesięciu polipeptydów, wydzielanych przez nabłonek grasicy i komórki ciałek Hassala Tymopoetyna (49 aa) i jej syntetyczna pochodna tymopentyna wysokie powinowactwo do receptora Ach przypuszczalny udział w chorobach autoimmunizacyjnych

20 NARZĄDY LIMFOIDALNE PTAKA szyszynka Hormon bursy Fabrycjusza - Bursyna: Lys-His-Gly-NH2 grasica śledziona jelita ślepe bursa Fabrycjusza Obraz histologiczny bursy Fabrycjusza

21 Wykryta przez B. Glicka zależnośćmiędzy ciężarem bursy Fabrycjusza a rozwojem gonad u samców kury

22 Bursyna: Lys-His-Gly-NH 2 Indukuje in vitro powstawanie dojrzałych LiB ptaków (kurczęta) i ssaków (myszy) z komórek prekursorowych (brak wpływu na LiT) Bursynę syntetyzują komórki nabłonkowe i dendrytyczne pęcherzyków bursalnych (bliskie sąsiedztwo dojrzewających LiB 1990 wykryto bursynę u ssaków w szpiku kostnym (funkcjonalny analog bursy Fabrycjusza) i wątrobie (nabłonek przewodów żółciowych)

23 TRH: pglu-his-pro (tyreoliberyna) neuropeptyd podwzgórzowy, stymuluje uwalnianie TSH i PRL z przysadki, hamuje uwalnianie GH, stymuluje mitozy w korze nadnerczy, hamuje spontaniczną proliferację splenocytów myszy in vitro CMI: pglu-his-gly-nh 2 /OH (colon mitosis inhibitor) izolowany z jelita, hamuje spontaniczną proliferację komórek krypt jelitowych, znosi hamujący wpływ TRH na splenocyty

24 ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA Patogen Przeciwciała (Ig) zainfekowana komórka cytoliza Komórki plazmatyczne Limfocyt Tc Makrofag Li B pamięci Li B Interleukina 2 Interleukina 1 Komórka Th

25 Termin cytokiny (z greckiego: cyto = komórka i kinos = ruch) określa dużą grupę związków o różnym pochodzeniu i budowie, będących peptydami, białkami lub glikoproteinami. Działają jako cząsteczki regulatorowe lub sygnałowe w stężeniach od nano- (10-9 M) do piko- (10-12 M) molowych.

26 HORMONY Powstają w wyspecjalizowanych narządach (gruczoły dokrewne) Krążą w stężeniach nano- i najczęściej podlegają zmianom tylko o jeden rząd wielkości CYTOKINY Produkowane przez więk-szość komórek jądrzastych, zwłaszcza w nabłonkach i śródbłonkach oraz w osiadłych makrofagach W stanie podstawowym występują w ilościach piko- ale po pobudzeniu wzrastają nawet i 1000x

27 Klasyfikacja na podstawie miejsca powstawania, funkcji oraz efektorów: Interleukiny skierowane ku leukocytom przeważnie produkowane przez Li Th, nadawane obecnie nowo odkrywanym cytokinom Limfokiny powstają w limfocytach Monokiny powstają wyłącznie w monoctach Interferony działanie antywirusowe Czynniki wzrostu kolonii (CSF) stymulują wzrost komórek w podłożach półstałych Chemokiny pośredniczą w chemotaksji międzykomórkowej Plejotropizm i redundancja cytokin utrudniają wprowadzenie wyraźnych podziałów

28 Dotychczas scharakteryzowano ponad 130 różnych cytokin, działających plejotropowo Przyczyny tej plejotropii: stanowią wysoce heterogenną rodzinę związków; są produkowane przez bardzo różne typy komórek: odpornościowe, nabłonkowe, śródbłonek, komórki zrębu tkankowego; istnieje ogromna różnorodność receptorów i/lub ich izoform o różnym powinowactwie do tej samej cytokiny, często występujących na różnych typach komórek docelowych; działają często w sieciach sprzężeń zwrotnych (ujemnym i dodatnim), kontrolujących syntezę i uwalnianie innych biologicznie aktywnych cząsteczek, w tym także dalszych cytokin; aktywność biologiczna danej cytokiny jest wysoce zależna od kontekstu działania czyli jest modyfikowana przez różne czynniki wewnątrz- i pozakomórkowe, zwłaszcza przez obecność innych cytokin

29 Reasumując: cytokiny regulują w sposób redundancyjny i często pokrywający się, wiele funkcji biologicznych, tak różnorodnych jak: Proliferacja Różnicowanie Chemotaksja Zapalenie Odpowiedź immunologiczna Apoptoza

30 POZIOM STRATEGICZNY POZIOM ALARMOWY ETAPY RÓŻNICOWANIA: R AKTUALNE DZIAŁANIE: ANIE: Długotrwałe e wpływy hormonalne Krótkotrwa tkotrwałe e efekty hormonalne Niezależne od antygenów Zależne od antygenów

31 REASUMUJĄC:

32 REAKCJA ZAPALNA Podwzgórze Fibroblasty Komórki śródbłonka Antygen

33

34 TOCZĄCY CY SIĘ PROCES CHOROBOWY WPŁYWA NA SAMOPOCZUCIE I ZACHOWANIE zmiany nastroju stymulowanie osi HPA hamowanie osi HPG, HPT, uwalniania prolaktyny hamowanie apetytu aktywacja układu współczulnego IL-1 i/lub IL-6 hamowanie popędu płciowego modulacja odpowiedzi czynników zapalnych i immunologicznych działanie nasenne hamowanie wzrostu pobudzanie gorączki aktywacja odpowiedzi ostrej fazy

35 SICKENSS BEHAVIOR jako MECHANIZM ADAPATCYJNY Kontakt z patogenem aktywuje APC, które zaczynają produkować cytokiny prozapalne. Pod ich wpływem OUN zmienia priorytety behawioralne, a zachowanie chorego zwierzęcia ułatwia u aktywację procesów w zwalczających cych patogeny. Sickness behavior wzmacnia odporność i przyspiesza powrót t do stanu prawidłowego.

36

37 a) 2-5h GH limfocyt PRL IL-2 PRL limfocyt PRL b) TRH limfocyt T TSH limfocyt T limfocyt B wzrost produkcji przeciwciał CRH makrofag IL-1 β-end limfocyt B komórka NK wzrost cytotoksyczności β-end działanie przeciwbólowe (analgesia) neuron obwodowy

38 Hormony i neuropeptydy układu odpornościowego Limfocyty T Limfocyty B Komórki produkujące Hormony i neuropeptydy powstające w nich ACTH, endorfiny, TSH, GH, PRL, met- enkefalina, IGF-1 gonadotropina kosmówkowa, ACTH, endorfiny, GH, IGF-1 Makrofagi Splenocyty Tymocyty Granulocyty i komórki tuczne Megakariocyty ACTH, endorfiny, GH, SP, IGF-1, natriuretyczny peptyd przedsionkowy (ANP) gonadotrpiny, CRH CRH, GnRH, AVP, OT VIP, SOM NPY

39 JAK FUNKCJONUJE SZYSZYNKA?

40 Najdłużej znany gruczoł neuroendokrynowy Z Z najkrótszym życiorysem naukowym

41 XVII w KARTEZJUSZ: SZYSZYNKA JEST SIEDLISKIEM DUSZY

42

43 CH 3 O CH 2 CH 2 NH C CH 3 N H O N-acetylo-5-metoksytryptamina

44 SCN SZYSZYNKA AKSON WSPÓŁCZ. Światło nm MELATONINA JEST HORMONEM CIEMNOŚCI SZLAK SIATKÓWKOWO- PODWZGÓRZOWY RHT MELATONINA ZWÓJ SZYJNY GÓRNY

45 N H CH 2 CH 2 NH 2 serotonina AA-NAT N-Acetylotransferaza CH 2 CH 2 NH C CH 3 N H O N-Acetyloserotonina HIOMT Hydroksyindolo- O-metylotransferaza CH 2 CH 2 NH C CH 3 N H O melatonina

46 Melatonina: zegar i kalendarz zima wiosna lato jesień zima ciemność

47 FUNKCJE MELATONINY: SYNCHRONIZACJA Z OTACZAJĄCYMI WARUNKAMI ŚWIETLNYMI (ssaki) I ROLA ZEGARA BIOLOGICZNEGO (ptaki i niższe kręgowce) regulacja rozrodu regulacja motoryki przewodu pokarmowego termoregulacja regulacja krążenia zmiatacz wolnych rodników regulacja odporności receptory: błonowe związane z białkami G (i, o, q, z) jądrowe sklonowane Mel 1a Mel 1b Mel 1c RQ2 RZRα i β klasyfikacja farmakologiczna MT1 MT2 MT3

48 LOSY MELATONINY W ORGANIZMIE [Boutin et al., 2005]

49 WYSTĘPOWANIE MIEJSC WIĄŻĄ ĄŻĄCYCH MELATONINĘ W OUN KRĘGOWC GOWCÓW group SCN visual system pars tuberalis pars distalis mammals birds reptiles amphibian s Cassone and Natesan, 1997

50 MELATONINA w ODPORNOŚCI chirurgiczna (Csaba i Barath, 1975, Del Gobbo i wsp., 1989) szyszynka Px funkcjonalna (LL) (Maestroni i wsp., 1987) inwolucja grasicy skutki odwracane przez wieczorne zastrzyki Mel aktywność NK odpowiedź komórkowa synteza przeciwciał farmakologiczna (Maestroni i wsp., 1987) związana z wiekiem (Pierpaoli i Regelson, 1994)

51

52 szyszynka bursyna bursa Fabrycjusza? Mel? Mel synteza Mel? Mel grasica? szpik kostny hormony grasicy Melatonina? receptory Mel synteza Mel? endogenne opioidy komórki odpornościowe

53

54

55 ROLA OSI SZYSZYNKOWO-ODPORNOSCIOWEJ

56

57

58 Dziękuję za uwagę