Wykład 12, Krystyna Skwarło-Sońta

Transkrypt

1 OUN w rozwoju i regulacji układu odpornościowego Weryfikacja poglądów o immunologicznym uprzywilejowaniu mózgu Rola głównych osi regulacyjnych Dymorfizm płciowy układu odpornościowego Wykład 12, Krystyna Skwarło-Sońta

2 1873 Van Dooremal mózg wykazuje znaczną tolerancję różnych obcych przeszczepów, akceptując je bez oznak odrzucania; 1948 Medawar przeszczepy obcych tkanek wprowadzone do mózgu nie wywołują w nim reakcji odpornościowej, ale mogą być odrzucone po uprzednim wywołaniu zapalenia na obwodzie; 1953 Billingham i Boswell mózg wykazuje cechy narządu uprzywilejowanego immunologicznie, sugerując ewolucyjną konieczność ograniczenia niektórych procesów odpornościowych w szczególnie ważnych tkankach (także komora oka, gonady) obecnie to pojęcie podlega weryfikacji

3

4 Komórki glejowe nie generują ani nie przekazują potencjału czynnościowego, ale towarzyszą neuronom na poziomie ciała komórek, aksonów i synaps w całym UN Mają wspólne pochodzenie z neuronami z neuroektodermy, z wyjątkiem mikrogleju; są to komórki odpornościowe, zasiedlające mózg drogą krwi na wczesnych etapach rozwoju osobnika

5 Glej jest konserwowany ewolucyjnie od najprostszych bezkręgowców do ludzi; Im większe zwierzę, tym ich więcej: Małe robaki płaskie kilka komórek Drosophila ok. 25% komórek mózgu Mysz do 65% Człowiek 90% Słoń do 97% BEZ KOMÓREK GLEJOWYCH NEURONY GINĄ!!!!!

6 FUNKCJE KOMÓREK GLEJOWYCH; Podtrzymują właściwe działanie neuronów ułatwiając neurotransmisję, utrzymując równowagę jonową w przedziale pozakomórkowym, przyspieszając przekaźnictwo impulsów, Mikroglej - rola ochronna: usuwanie martwych komórek i ich szczątków, eliminacja niewłaściwie funkcjonujących synaps (przebudowa w trakcie rozwoju), są aktywowane w chorobach neurodegeneracyjnych (dobrze czy źle?)

7 FUNKCJE KOMÓREK GLEJOWYCH: Astrocyty: podtrzymują funkcjonwanie neuronów! Dostarczają neuronom substratów energetycznych (glukozy mleczanu) i do syntezy neuroprzekaźników; Tworzą fizyczną barierę pomiędzy synapsami sąsiednich neuronów, Usuwają nadmiar neurotransmitera ze szczeliny synaptycznej

8 FUNKCJE KOMÓREK GLEJOWYCH: Astrocyty: podtrzymują funkcjonowanie neuronów! Pośredniczą w przepływie metabolitów i tlenu między neuronami a naczyniami krwionośnymi Uczestniczą w tworzeniu SYNAPSY TRZYCZĘŚCIOWEJ (TRIPARTITE SYNAPSE) modulują funkcję synaps dzięki dwukierunkowemu kontaktowi fizycznemu i funkcjonalnemu z neuronami

9

10

11

12 OPONY TWARDE PAJĘCZYNÓWKA OPONY MIĘKKIE MIĄŻSZ MÓZGU EPENDYMA KOMORA MÓZGU SPLOT NACZYNIÓWKOWY

13

14 WNĘTRZE NACZYNIA WŁOSOWATEGO MÓZG ZAKOŃCZENIE ASTROCYTU

15 Jest selektywna, tworzy ją śródbłonek mózgowych naczyń włosowatych Działa jak bariera fizyczna - obecność tight junctions między sąsiednimi komórkami śródbłonka wymusza transkomórkowy ruch cząsteczek, w odróżnieniu od ruchu przez złącza w śródbłonku innych narządów Swobodnie dyfundują cząsteczki gazów (O 2 i CO 2 ) i drobne związki lipofilne (np. EtOH, barbiturany) Swoiste transportery, umożliwiające ruch małych cząsteczek hydrofilnych (glukoza, aminokwasy), tworzą selektywną barierę transportową wchodzą związki pożyteczne, utrudniony napływ szkodliwych

16 Barierę metaboliczną tworzą enzymy zewnątrz- i wewnątrzkomórkowe (peptydazy, nukleotydazy, oksydaza MAO, cytochrom P450) inaktywujące substancje neuroaktywne i toksyczne Duże cząsteczki hydrofilowe (białka i peptydy) raczej nie przechodzą, niektóre są przenoszone w mechanizmie transcytozy z udziałem odpowiednich transporterów W narządach okołokomorowych BBB jest mniej szczelna i tą drogą mogą przenikać nośniki informacji z układu odpornościowego (cytokiny, komórki)

17 tylny (nerwowy) płat przysadki mózgowej narząd naczyniowy blaszki krańcowej (organum vasculosum of the lamina terminalis, OVLT) narząd podsklepieniowy (subfornical organ, SFO) narząd podspoidłowy (subcommissural organ, SCO) pole najdalsze (area postrema) szyszynka (pineal gland) sploty naczyniowe komór (ventrical choroid plexus)

18 WĘZŁY CHŁONNE KOMÓRKI ODPORNOŚCIOWE NACZYNIA KRWIONOŚNE SZPIK KOSTNY GRASICA PŁUCA WĄTROBA UKŁAD POKARMOWY ŚLEDZIONA NADNERCZA

19 Rodzaj urazu Częstość występowania (na mln osób) Częstość infekcji (%) Śmiertelność (%) Typowe infekcje Udar 2 tys 3,5 tys Zapalenie płuc, infekcje dróg moczowych Uraz mózgu 1,6 tys > 6,7 Zapalenie płuc, sepsa, infekcje dróg moczowych Uszkodzenie rdzenia kręgowego ,4 16,7 Owrzodzenia, zapalenie płuc, trzustki, zakażenia ran

20

21

22

23 Immunology Today, 2000, 21(3): 133

24

25

26

27

28 EFFECT OF GnRH ON IMMUNE CELLS

29

30 TOCZĄCY SIĘ PROCES CHOROBOWY WPŁYWA NA SAMOPOCZUCIE I ZACHOWANIE

31 SICKENSS BEHAVIOR jako MECHANIZM ADAPATCYJNY Kontakt z patogenem aktywuje makrofagi i inne APC, które zaczynają produkować cytokiny prozapalne. W wyniku ich działania OUN zmienia priorytety behawioralne, a zachowanie chorego zwierzęcia ułatwia aktywację procesów zwalczających patogeny. Sickness behavior wzmacnia odporność na chorobę i przyspiesza powrót do stanu prawidłowego.

32 ODDZIAŁYWANIA NEUROENDOKRYNO- IMMUNOLOGICZNE Poziom alarmowy Poziom strategiczny ETAPY RÓŻNICOWANIA I DOJRZEWANIA: Długotrwałe działanie hormonów Niezależne od antygenów RZECZYWISTA MOŻLIOWŚĆ REAGOWANIA: Krótkotrwałe działanie hormonów Zależne od antygenów

33 Autokrynowo Parakrynowo

34 Przepływ informacji między pobudzonym układem nerwowym (stres) i odpornościowym (antygen) takie same mechanizmy i nośniki informacji

35 PONADTO: Dymorfizm płciowy układu odpornościowego

36 Załamanie się tolerancji na własne antygeny wywołuje i powoduje dalszy rozwój reakcji odpornościowej skierowanej przeciw strukturom własnym, czyli rozwój chorób autoimmunizacyjnych; Stosunkowo mało znane są czynniki inicjujące te procesy, mimo względnie dobrego poznania przebiegu chorób tego typu; Najlepiej poznaną chorobą autoimmunizacyjną jest stwardnienie rozsiane (SM, sclerosis multiplex), choroba związana z uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego: postępująca utrata ciągłości otoczki mielinowej aksonów zaburza w nich przewodnictwo skokowe, co prowadzi do utraty funkcji tkanki nerwowej, mięśni szkieletowych, zaburzeń świadomości, paraliżu itp.

37 Choroby układowe (systemowe) - wywołane przeciwciałami skierowanymi przeciwko antygenom powszechnym, (np. anty-dna czy przeciw tkance łącznej): toczeń rumieniowaty (SLE), reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena, skleroderma Choroby narządowo specyficzne (lokalne) - przeciwciała skierowane przeciwko strukturom charakterystycznym dla danej tkanki: Endokrynologiczne: cukrzyca typu 1, choroba Hashimoto (zapalenie tarczycy), choroba Addisona Choroby przewodu pokarmowego: celiakia, choroba Crohna Dermatologiczne: białactwo, łuszczyca Hematologiczne: anemia hemolityczna, idiopatyczna trombocytopenia Neurologiczne: stwardnienie rozsiane, miastenia gravis

38 Choroby autoimmunizacyjne stanowią 5. co do częstości przyczynę zgonów kobiet w wieku rozrodczym; Jest to druga strona medalu większej aktywności żeńskiego układu odpornościowego: Skuteczniejszej obronie przed infekcjami towarzyszy łatwiejsze pojawianie się pomyłek, prowadzących do autoagresji.

39 Testosteron > Estrogeny pulsacyjne uwalnianie Przysadk a brak pulsów uwalniania GH mało PRL dużo GH PRL Testosteron < Estrogeny mało TYMULINY Grasic a dużo TYMULINY T H < T S T H > T S osłabiona odpowiedź komórkowa T C T wzmożona odpowiedź komórkowa obniżona synteza przeciwciał Rozwój T i B podwyższona synteza przeciwciał

40 Proces: PRR APC Ekspansja Wytwarzanie pc, aktywacja Mechanizmy cytokiny klonalna i róż- funkcjonowanie LiT CD4+ regulatorowe chemokiny nicowanie LiB i CD8+ LiT Zależna od płci podatność na infekcje wirusowe, skuteczność szczepień ochronnych i leczenia chorób wirusowych

41 Większa aktywność układu odpornościowego kobiet: wyższa zdolność prezentacji antygenu, aktywniejsza odpowiedź na mitogeny, wyższy poziom Ig, zwiększona produkcja przeciwciał w odpowiedzi pierwotnej i wtórnej, ale i większa szybkość odrzucania przeszczepów; Natomiast mężczyźni są podatniejsi na nowotwory, infekcje i zarażenia pasożytnicze;

42 Różnice w poziomach hormonów płciowych Różnice związane z produktami ekspresji genów występujących na chromosomach płci X i Y Różnice związane z behawiorem: (gender vs sex) płciowość vs płeć - Gender: socjalne i kulturowe różnice między osobnikami obu płci; Płeć: różnice biologiczne, związane głównie z reprodukcją