Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek,

Transkrypt

1 PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela - koordynator Dr Magdalena Markowska - koordynator Dr Paweł Majewski Prof. Krystyna Skwarło-Sońta Rok akad. 2013/2014 Semestr zimowy, czwartek,

2 Tydzień Data Temat wykładu Prowadz Podstawy funkcjonowania układu odpornościowego i neuroendokrynowego - mechanizmy odbioru i przekazywania informacji przez układ odpornościowy i neuroendokrynowy KSS Neuroendokrynoimmunologia: nowa dziedzina badań interdyscyplinarnych - podstawowe szlaki komunikacji między układem odpornościowym i neuroendokrynowym, rola neuroprzekaźników, neuropeptydów, hormonów i cytokin w przekazywaniu informacji między układami i regulacji aktywności układu odpornościowego KSS OUN w rozwoju i regulacji układu odpornościowego. Rola głównych osi regulacyjnych: HPA, HPG i HPT. Prezentacja antygenów w ośrodkowym układzie nerwowym: weryfikacja poglądów o immunologicznym uprzywilejowaniu mózgu KSS Rola regulacji neuroendokrynowej w utrzymywaniu homeostazy w układzie odpornościowym w warunkach zależnych i niezależnych od aktywacji antygenowej. Udział hormonów, neuroprzekaźników, neuropeptydów i cytokin w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego i tolerancji na własne antygeny w warunkach niezależnych od antygenów obcych oraz w przebiegu infekcji ND Stan zapalny: rola w rozwoju prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, regulacja przez układ neuroendokrynowy, chroniczny stan zapalny. Charakterystyka stanu zapalnego i jego rola w rozwoju prawidłowej i patologicznej odpowiedzi immunologicznej (przykłady chorób związanych z chronicznym stanem zapalnym) PM Odpowiedź organizmu na stres wpływ stresu na odpowiedź immunologiczną. Definicja stresu i przebieg reakcji stresowej, skutki działania stresu ostrego i chronicznego na odporność MM Rola hormonów w aktywności układu odpornościowego w przebiegu ciąży. Zmiany profilu hormonalnego w przebiegu ciąży, przydatność parametrów immunologicznych do śledzenia prawidłowości przebiegu ciąży, rola hormonów i cytokin w regulacji odporności w przebiegu ciąży ND

3 Plastyczność interakcji między układem odpornościowym i neuroendokrynowym, ich rola w patogenezie stanu zapalnego i chorób związanych z chronicznym stresem. Interakcje układu neuroendokrynowego i odpornościowego w życiu płodowym i noworodkowym oraz późniejsze ich skutki w odporności w życiu dorosłym MM Regulacja neuroendokrynowa w chorobach infekcyjnych, alergii, chorobach autoimmunizacyjnych i nowotworowych, wpływ zmian okołodobowych i sezonowych aktywności układu odpornościowego na objawy kliniczne chorób MM Rola zegara biologicznego w synchronizacji procesów odpornościowych: rytmy biologiczne w organizmie człowieka, rozwój rytmów okołodobowych u człowieka, rola hormonów w dobowych zmianach zachodzących w układzie odpornościowym KSS Interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym w przebiegu starzenia: przejawy i mechanizmy starzenia się układu odpornościowego, osie HPG i HPA w regulacji mechanizmów odpornościowych w procesie starzenia ND Modelowe oddziaływania między układem neuroendokrynowym i odpornościowym. Rozwój psychoneuroimmunologii, najczęściej stosowane modele doświadczalne in vitro oraz z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych, układ odpornościowy w depresji PM Metody badania zmian zachodzących w układzie odpornościowym pod wpływem hormonów, neuroprzekaźników i neuropeptydów. Testy biologiczne w badaniach laboratoryjnych i diagnostyce klinicznej ND Wykorzystanie syntetycznych hormonów w terapii chorób alergicznych, autoimmunizacyjnych oraz związanych z chronicznym stanem zapalnym. Syntetyczne glukokortykoidy: mechanizm działania, wrażliwość na glukokortykoidy zależna od wieku i płci ND Najnowsze problemy neuroendokrynoimmunologii. Osiągnięcia i postępy w dziedzinie neuroendokrynoimmunologii i psychoneuroimmunologii PM Egzamin pisemny

4 Krystyna Skwarło-Sońta Zakład Fizjologii Zwierząt Wykład 1.,

5 Przestrzeń zewnątrzkomórkowa, z którą komórki wymieniają gazy, metabolity i informację stanowi ŚRODOWISKO WEWNĘTRZNE ORGANIZMU. W ŚRODOWISKU WEWNĘTRZNYM skład jonowy, ciśnienie osmotyczne, prężność tlenu, skład metabolitów, ilości poszczególnych hormonów itd... utrzymywane są na STAŁYM POZIOMIE

6 Claude Bernard, 1859: środowisko wewnętrzne.stałość środowiska wewnętrznego stanowi konieczny warunek życia wolnego i niezależnego..organizm reaguje stosownym przeciwdziałaniem na wszystkie czynniki, zakłócające równowagę jego środowiska wewnętrznego Walter Cannon, 1920: pojęcie homeostazy..jest to względna stałość parametrów fizjologicznych oraz podtrzymujące ją mechanizmy...

7 Homeostaza jest to samoregulujący się proces, dzięki któremu układy żywe (organizmy) zdążają do utrzymania stałości przy jednoczesnym dostosowywaniu jej do poziomu optymalnego dla przeżycia. Jeśli homeostaza jest skuteczna życie toczy się dalej. Jeśli zawodzi następuje śmierć lub kataklizm. Encyclopedia Britannica

8 HOMEOSTAZĘ

9 środowisko zewnętrzne czynniki psychiczne, stres światło - ciemność UKŁAD NERWOWY SZYSZYNKA UKŁAD ENDOKRYNOWY UKŁAD ODPORNOŚCIO- WY antygeny środowisko wewnętrzne

10 Wzajemne oddziaływania układów odpornościowego i neuroendokrynowego za pośrednictwem hormonów, cytokin, neurotransmiterów i neuropeptydów: A obecność receptorów B wytwarzanie tych cząsteczek we wszystkich trzech układach C cząsteczki pochodzące z ukł. neuroendokrynowego oddziałują na odporność D cytokiny i inne cząsteczki pochodzące z układu odpornościowego wpływają na funkcje neuronów, gruczołów dokrewnych, metabolizm Besedovsky and Del Rey, 1996 IMMUNE AND NEURO-ENDOCRINE MECHANISMS CAN AFFECT EACH OTHER A receptors H NT H NP endocrine gland CY NP immune cell NT CY C effect of neuro-endocrine agents hormone endocrine gland immune cell H NP brain NT CY intermediate metabolism signal transduction selection homing traffic cytokines cell interactins antigen presentation effector mechanisms autoregulatory processes neurotransmiters neuropeptide neuron B presence endocrine gland CY NP H NT immune / organe tissue CY H NP NT CY NP NT H D effect of immune-derived products immune cell Cytokines and other immune cell-derived products endocrine gland hormones other cells/tissues metabolism neuron neurotranmitters neuropeptides neuronal activity neuronal growth differentiation and repair thermoregulation food intake sleep behavior

11

12 JAK FUNKCJONUJE UKŁAD NEUROENDOKRYNOWY

13 PRZEKAZYWANIE INFORMACJI W UKŁADZIE NERWOWYM I ENDOKRYNOWYM impulsy nerwowe neurotransmiter neuron UKŁAD NERWOWY komórki gruczołu dokrewnego komórki docelowe hormony w krwi UKŁAD ENDOKRYNOWY

14 CHEMICZNE PRZEKAŹNIKI INFORMACJI krew komórka gruczołowa hormon impuls nerwowy neuron neurotransmiter impuls nerwowy neuron neurohormon krew komórka docelowa neuron lub komórka efektorowa komórka docelowa komórka komórka parakrynowe autokrynowe komórka docelowa

15 UKŁAD NERWOWY WPŁYWA NA WYDZIELANIE HORMONÓW PODWZGÓRZE OUN Hormony uwalniające Zwój współczulny Przedni płat przysadki Hormony Hormony Tylny płat przysadki Rdzeń nadnerczy Hormon adrenalina Gruczoł dokrewny Hormon np. PRL np. ADH np. insulina

16 OŚ PODWZGÓRZOWO-PRZYSADKOWO-GRUCZOŁOWA część nerwowa przysadki hormon wzrostu (GH) układ wrotny część gruczołowa przysadki hormon adrenokortykotropowy (ACTH) kości, mięśnie prolaktyna (PRL) hormon hormon tyreotropowy folikulotropowy (FSH) (TSH) i luteotropowy (LH) gruczoł mlekowy tarczyca gonady kora nadnerczy glukokortykoidy (kortyzol) estrogeny, progesteron, androgeny tyroksyna (T4), trójjodotyronina (T3)

17 HAMOWANIE PODWZGÓRZE HORMONY UWALNIAJĄCE (LIBERYNY) UJEMNE SPRZĘŻENIE ZWROTNE PRZEDNI PŁAT PRZYSADKI HAMOWANIE HORMONY TROPOWE HORMONY HORMONY GRUCZOŁY DOKREWNE TARCZYCA, KORA NADNERCZY, GONADY

18 Peptydy i białka: np. hormony tropowe przysadki, a także insulina czy VIP (wazoaktywny peptyd jelitowy) NATURA CHEMICZNA HORMONÓW: Pochodne aminokwasów: aminy (np. adrenalina i noradrenalina), hormony tarczycy (T 3 i T 4 ) Eikozanoidy, pochodne 20-węglowego kwasu arachidonowego (a także linolowego i linolenowego): prostaglandyny, leukotrieny, tromboksany i lipoksyny Steroidy, pochodne cholesterolu: hormony płciowe i hormony kory nadnerczy

19 KLASYFIKACJA HORMONÓW a) białkowe (peptydy, rozpuszczalne w wodzie); magazynowane w komórce przed sekrecją, najczęściej w formie pre-prohormonu b) lipidowe (steroidowe, rozpuszczalne w tłuszczach); sekrecja natychmiastowa, transportowane w krwi w powiązaniu z nośnikiem białkowym (najczęściej z globulinami)

20 JAK FUNKCJONUJE UKŁAD ODPORNOŚCIOWY

21 DEFINICJA ODPORNOŚCI: Jest to zdolność organizmu do zachowania integralności, zagrożonej przez potencjalnie niebezpieczne czynniki POCHODZENIA ZEWNĘTRZNEGO (np. drobnoustroje chorobotwórcze) LUB WEWNĘTRZNEGO (np. komórki nowotworowe). Płytycz, 1999

22 NIESWOISTA BARIERY MECHANIZMY OBRONNE Skóra Błony śluzowe Fagocytoza Makrofagi Monocyty Granulocyty Cytotoksyczność Komórki NK SWOISTA KOMÓRKOWA Limfocyty Th i Tc HUMORALNA Limfocyty B i przeciwciała Bezkręgowce 96,6 % Kręgowce 3,4 %

23 Bariery fizyczne Fagocytoza Komórki NK Interferony Układ dopełniacza Odczyn zapalny Gorączka

24 Erytrocyty Leukocyty limfocyty (T i B) monocyty granulocyty obojętnochłonne kwasochłonne zasadochłonne limfocyt neutrofil monocyt bazofil Trombocyty eozynofil trombocyty

25 EWOLUCJA UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO Tarczowce (ryby pancerne) wyspecjalizowane subpopulacje limfocytów T i B pojawienie się limfocytów odporność oparta wyłącznie na komórkach fagocytujących

26 RBC Płytki Eozyno- Bazo- Neutrofile Monocyty LiT LiB Erytrocyty Granulocyty Limfocyty Leukocyty (WBC), krwinki białe

27 czas życia funkcje czas życia funkcje neutrofil 7 godz. odpowiedź na ataki bakteryjne fagocytoza 55-65% różny limfocyt T, ok. 2/3 Li komórkowa odpowiedź odpornościowa: pomocnicze Th, cytotoksyczne Tc i supresorowe Ts 25-35% bazofil różny udział w reakcjach nadwrażliwości histamina 0-1% - mastocyty tkankowe różny limfocyt B, ok. 1/3 Li różnicują się w komórki plazmatyczne, wydzielają specyficzne immunoglobuliny 25-35% różny eozynofil odpowiedź na atak pasożytów 2-4% monocyt 3 dni stają się makrofagami tkankowymi, migrują do ogniska zapalenia i pochłaniają bakterie 3-8%

28 HEMATOLOGIA NAUKA O KRWI I O CHOROBACH KRWI

29 Bursa Fabrycjusza lub jej odpowiednik Limfocyty B Komórka prekursorowa Li Grasica Limfocyty T Odpowiedź humoralna Odpowiedź komórkowa

30 linia mieloidalna komórki pnia linia limfoidalna Szpik kostny POCHODZENIE LIMFOCYTÓW B i T (ukierunkowanie) prekursor LiT (dojrzewanie) dojrzały LiB grasica kontakt z antygenem wtórne narządy limfoidalne komórki plazmatyczne przeciwciała dojrzały LiTh (dojrzewanie) dojrzały LiTc kontakt z antygenem kontakt z antygenem

31 limfocyt w mikroskopie świetlnym limfocyt cytotoksyczny w mikroskopie skaningowym limfocyt B w mikroskopie elektronowym

32

33 MHC klasy I MHC klasy II występują na powierzchni wszystkich komórek w organizmie prezentują antygeny pochodzenia endogennego np. białka wirusowe lub zmienione białka własne współdziałają z limfocytami Tc występują na powierzchni komórek prezentujących antygen (APC) prezentują antygeny pochodzenia egzogennego współdziałają z limfocytami Th

34 Pierwotnie: substancja powodująca powstawanie przeciwciał (ang. antibody generating) Obecnie: czynniki wywołujące aktywację układu odpornościowego, czyli takie (nonself), przeciw którym kierowana jest odpowiedź odpornościowa Epitopy albo determinanty antygenowe to struktury powierzchniowe antygenu, odpowiedzialne za immunogenność antygenu Niekompletne antygeny to hapteny

35 Pierwotne narządy (gruczoły) limfoidalne: grasica i szpik kostny (analog bursy Fabrycjusza ) ŚRODOWISKO DOJRZEWANIA LIMFOCYTÓW Wtórne narządy (gruczoły) limfoidalne: śledziona, węzły i grudki chłonne MIEJSCA KONTAKTU LIMFOCYTÓW Z ANTYGENAMI Komórki odpornościowe: leukocyty i produkowane przez nie cytokiny NOŚNIKI INFORMACJI W UKŁADZIE ODPORNOŚCIOWYM I POZA NIM

36 MIGDAŁKI WĘZŁY CHŁONNE GRASICA ŚLEDZIONA WYROSTEK ROBACZKOWY SZPIK KOSTNY KĘPKI PEYERA W JELICIE CIENKIM WĘZŁY CHŁONNE NACZYNIA LIMFATYCZNE

37 UKŁAD LIMFATYCZNY CZŁOWIEKA węzły chłonne przewód limfatyczny grasica przewód piersiowy węzły chłonne śledziona węzły chłonne węzły chłonne naczynia limfatyczne

38 Termin cytokiny (z greckiego: cyto = komórka i kinos = ruch) określa dużą grupę związków o różnym pochodzeniu i budowie, będących peptydami, białkami lub glikoproteinami. Działają jako cząsteczki regulatorowe lub sygnałowe w stężeniach od nano- (10-9 M) do piko- (10-12 M) molowych.

39 HORMONY CYTOKINY Powstają w wyspecjalizowanych narządach (gruczoły dokrewne) Krążą w stężeniach nano- i najczęściej podlegają zmianom tylko o jeden rząd wielkości Produkowane przez większość komórek jądrzastych, zwłaszcza w nabłonkach i śródbłonkach oraz w osiadłych makrofagach W stanie podstawowym występują w ilościach pikoale po pobudzeniu wzrastają nawet i 1000x

40 Klasyfikacja na podstawie miejsca powstawania, funkcji oraz efektorów: Interleukiny skierowane ku leukocytom przeważnie produkowane przez Li Th, nadawane obecnie nowo odkrywanym cytokinom Limfokiny powstają w limfocytach Monokiny powstają wyłącznie w monoctach Interferony działanie antywirusowe Czynniki wzrostu kolonii (CSF) stymulują wzrost komórek w podłożach półstałych Chemokiny pośredniczą w chemotaksji międzykomórkowej Plejotropizm i redundancja cytokin utrudniają wprowadzenie wyraźnych podziałów

41 Dotychczas scharakteryzowano ponad 130 różnych cytokin, działających plejotropowo Przyczyny tej plejotropii: stanowią wysoce heterogenną rodzinę związków; są produkowane przez bardzo różne typy komórek: odpornościowe, nabłonkowe, śródbłonek, komórki zrębu tkankowego; istnieje ogromna różnorodność receptorów i/lub ich izoform o różnym powinowactwie do tej samej cytokiny, często występujących na różnych typach komórek docelowych; działają często w sieciach sprzężeń zwrotnych (ujemnym i dodatnim), kontrolujących syntezę i uwalnianie innych biologicznie aktywnych cząsteczek, w tym także dalszych cytokin; aktywność biologiczna danej cytokiny jest wysoce zależna od kontekstu działania czyli jest modyfikowana przez różne czynniki wewnątrz- i pozakomórkowe, zwłaszcza przez obecność innych cytokin

42 Reasumując: cytokiny regulują w sposób redundancyjny i często pokrywający się, wiele funkcji biologicznych, tak różnorodnych jak: Proliferacja Różnicowanie Chemotaksja Zapalenie Odpowiedź immunologiczna Apoptoza

43 ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA Patogen Przeciwciała (Ig) zainfekowana komórka cytoliza Komórki plazmatyczne Limfocyt Tc Makrofag Li B pamięci Li B Interleukina 2 Interleukina 1 Komórka Th

44 JAK FUNKCJONUJE SZYSZYNKA?

45 Najdłużej znany gruczoł neuroendokrynowy Z najkrótszym życiorysem naukowym

46

47 CH 3 O CH 2 CH 2 NH C CH 3 N H O N-acetylo-5-metoksytryptamina

48 SCN SZYSZYNKA AKSON WSPÓŁCZ. Światło nm MELATONINA JEST HORMONEM CIEMNOŚCI SZLAK SIATKÓWKOWO- PODWZGÓRZOWY RHT MELATONINA ZWÓJ SZYJNY GÓRNY

49 N H CH 2 CH 2 NH 2 serotonina AA-NAT N-Acetylotransferaza CH 2 CH 2 NH C CH 3 N H O N-Acetyloserotonina HIOMT Hydroksyindolo- O-metylotransferaza CH 2 CH 2 NH C CH 3 N H O melatonina

50 Melatonina: zegar i kalendarz zima wiosna lato jesień zima ciemność

51 Myszy chirurgiczna (Csaba i Barath, 1975, Del Gobbo i wsp., 1989) szyszynka Px funkcjonalna (LL) (Maestroni i wsp., 1987) inwolucja grasicy skutki odwracane przez wieczorne zastrzyki Mel aktywność NK odpowiedź komórkowa synteza przeciwciał farmakologiczna (Maestroni i wsp., 1987) związana z wiekiem (Pierpaoli i Regelson, 1994)

52

53 szyszynka bursyna bursa Fabrycjusza? Mel? Mel synteza Mel? Mel grasica? szpik kostny hormony grasicy Melatonina? receptory Mel synteza Mel? endogenne opioidy komórki odpornościowe

54

55

56

57

58

59 (CHRONO) (PSYCHO) NEURO (ENDOKRYNO) IMMUNOLGIA albo po prostu: BIOLOGIA INTEGRACYJNA

60 Dziękuję za uwagę