NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE

Transkrypt

1 NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA W MEDYCYNIE PROWADZĄCY: prof. Nadzieja Drela - koordynator prof. Krystyna Skwarło-Sońta dr Magdalena Markowska dr Paweł Majewski Rok akademicki 2016/2017 Semestr zimowy, czwartek, 8:30-10:00, sala 301A

2 Program wykładów Tydzień Data Temat wykładu Prowadzący Podstawy funkcjonowania układu odpornościowego i neuroendokrynowego - mechanizmy odbioru i przekazywania informacji przez układ odpornościowy i neuroendokrynowy Regulacja neuroendokrynowa w rozwoju i utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego MM ND Zegar biologiczny w oddziaływaniach neuro-endokryno-immunologicznych: KSS rola szyszynki i melatoniny Regulacja neuroendokrynowa aktywności układu odpornościowego w ND przebiegu stymulacji antygenowej Odpowiedź organizmu na stres wpływ stresu na odpowiedź immunologiczną MM Stan zapalny, elementy zaangażowane w prawidłowy rozwoju odpowiedzi immunologicznej, regulacja przez układ neuroendokrynowy, chroniczny stan zapalny, choroby związane z chronicznym stanem zapalnym Plastyczność interakcji między układem odpornościowym i neuroendokrynowym, ich rola w patogenezie stanu zapalnego i chorób związanych z chronicznym stresem i depresją PM PM

3 Program wykładów cd Modelowe oddziaływania między układem neuroendokrynowym i odpornościowym, osiągnięcia i postępy w dziedzinie neuroendokrynoimmunologii i psychoneuroimmunologii Rola układu odpornościowego w rozwoju i działaniu układu nerwowego MM Rola hormonów w aktywności układu odpornościowego w przebiegu ciąży ND PM Interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym w procesie starzenia Czy istnieją narządy "immunologicznie uprzywilejowane"? - dymorfizm płciowy układu odpornościowego Zanieczyszczenie świetlne jako czynnik desynchronizujący oddziaływania neuroendokryno-immunologiczne ND KSS KSS Pokarm i jego wpływ na procesy odpornościowe KSS Gość MM

4 PODSTAWY FUNKCJONOWANIA UKŁADÓW NEUROENDOKRYNOWEGO I ODPORNOŚCIOWEGO

5 Podstawowe pojęcia: Przestrzeń zewnątrzkomórkowa, z którą komórki wymieniają gazy, metabolity i informację stanowi ŚRODOWISKO WEWNĘTRZNE ORGANIZMU. W ŚRODOWISKU WEWNĘTRZNYM skład jonowy, ciśnienie osmotyczne, prężność tlenu, skład metabolitów, ilości poszczególnych hormonów itd... utrzymywane są na STAŁYM POZIOMIE

6 Środowisko wewnętrzne i jego stałość: Claude Bernard, 1859: środowisko wewnętrzne.stałość środowiska wewnętrznego stanowi konieczny warunek życia wolnego i niezależnego..organizm reaguje stosownym przeciwdziałaniem na wszystkie czynniki, zakłócające równowagę jego środowiska wewnętrznego Walter Cannon, 1920: pojęcie homeostazy..jest to względna stałość parametrów fizjologicznych oraz podtrzymujące ją mechanizmy...

7 Współczesna definicja: Homeostaza jest to samoregulujący się proces, dzięki któremu układy żywe (organizmy) zdążają do utrzymania stałości przy jednoczesnym dostosowywaniu jej do poziomu optymalnego dla przeżycia. Jeśli homeostaza jest skuteczna życie toczy się dalej. Jeśli zawodzi następuje śmierć lub kataklizm. Encyclopedia Britannica

8 UKŁADY UTRZYMUJĄCE HOMEOSTAZĘ

9 Neuroendokrynoimmunologia

10 Wzajemne oddziaływania układów odpornościowego i neuroendokrynowego za pośrednictwem hormonów, cytokin, neurotransmiterów i neuropeptydów: A obecność receptorów B wytwarzanie tych cząsteczek we wszystkich trzech układach C cząsteczki pochodzące z ukł. neuroendokrynowego oddziałują na odporność D cytokiny i inne cząsteczki pochodzące z układu odpornościowego wpływają na funkcje neuronów, gruczołów dokrewnych, metabolizm Besedovsky i Del Rey, 1996 IMMUNE AND NEURO-ENDOCRINE MECHANISMS CAN AFFECT EACH OTHER A receptors H NT H NP endocrine gland CY NP immune cell NT CY C effect of neuro-endocrine agents hormone endocrine gland immune cell H NP brain NT CY intermediate metabolism signal transduction selection homing traffic cytokines cell interactins antigen presentation effector mechanisms autoregulatory processes neurotransmiters neuropeptide neuron B presence endocrine gland CY NP H NT immune / organe tissue CY H NP NT CY NP NT H D effect of immune-derived products immune cell Cytokines and other immune cell-derived products endocrine gland hormones other cells/tissues metabolism neuron neurotranmitters neuropeptides neuronal activity neuronal growth differentiation and repair thermoregulation food intake sleep behavior

11

12 JAK FUNKCJONUJE UKŁAD NEUROENDOKRYNOWY

13 UKŁAD ENDOKRYNOWY Przekazywanie informacji w układach nerwowym i endokrynowym neurotransmiter impulsy nerwowe neuron UKŁAD NERWOWY komórki gruczołu dokrewnego komórki docelowe hormony w krwi

14 Chemiczne przekaźniki informacji hormon impuls nerwowy krew komórka gruczołowa neuron neurotransmiter impuls nerwowy neuron neurohormon krew komórka docelowa neuron lub komórka efektorowa komórka docelowa komórka komórka parakrynowe autokrynowe komórka docelowa

15 Układ nerwowy wpływa na wydzielanie hormonów PODWZGÓRZE OUN Hormony uwalniające Zwój współczulny Przedni płat przysadki Hormony Hormony Tylny płat przysadki Rdzeń nadnerczy Hormon adrenalina Gruczoł dokrewny Hormon np. PRL np. ADH np. insulina

16 Oś podwzgórzowo-przysadkowo-gruczołowa część nerwowa przysadki hormon wzrostu (GH) układ wrotny część gruczołowa przysadki hormon adrenokortykotropowy (ACTH) kości, mięśnie prolaktyna (PRL) hormon tyreotropowy hormon folikulotropowy (TSH) (FSH) gruczoł mlekowy i luteotropowy (LH) tarczyca gonady kora nadnerczy glukokortykoidy (kortyzol) estrogeny, progesteron, androgeny tyroksyna (T4), trójjodotyronina (T3)

17 HAMOWANIE PODWZGÓRZE HORMONY UWALNIAJĄCE (LIBERYNY) UJEMNE SPRZĘŻENIE ZWROTNE PRZEDNI PŁAT PRZYSADKI HAMOWANIE HORMONY TROPOWE HORMONY HORMONY GRUCZOŁY DOKREWNE TARCZYCA, KORA NADNERCZY, GONADY

18 Natura chemiczna hormonów: Pochodne aminokwasów: aminy (np. adrenalina i noradrenalina), hormony tarczycy (T 3 i T 4 ) Eikozanoidy, pochodne 20-węglowego kwasu arachidonowego (a także linolowego i linolenowego): prostaglandyny, leukotrieny, tromboksany i lipoksyny Steroidy, pochodne cholesterolu: hormony płciowe i hormony kory nadnerczy Peptydy i białka: np. hormony tropowe przysadki, a także insulina czy VIP (wazoaktywny peptyd jelitowy)

19 Klasyfikacja hormonów a) białkowe (peptydy, rozpuszczalne w wodzie); magazynowane w komórce przed sekrecją, najczęściej w formie pre-prohormonu b) lipidowe (steroidowe, rozpuszczalne w tłuszczach); sekrecja natychmiastowa, transportowane w krwi w powiązaniu z nośnikiem białkowym (najczęściej z globulinami)

20 JAK FUNKCJONUJE UKŁAD ODPORNOŚCIOWY

21 Definicja odporności: Jest to zdolność organizmu do zachowania integralności, zagrożonej przez potencjalnie niebezpieczne czynniki POCHODZENIA ZEWNĘTRZNEGO (np. drobnoustroje chorobotwórcze) LUB WEWNĘTRZNEGO (np. komórki nowotworowe). Płytycz, 1999

22 Funkcjonalny podział odporności NIESWOISTA BARIERY MECHANIZMY OBRONNE Skóra Błony śluzowe Fagocytoza Makrofagi Monocyty Granulocyty Cytotoksyczność Komórki NK SWOISTA KOMÓRKOWA Limfocyty Th i Tc HUMORALNA Limfocyty B i przeciwciała Bezkręgowce 96,6 % Kręgowce 3,4 %

23 Bariery obronne ssaka Bariery fizyczne Fagocytoza Komórki NK Interferony Układ dopełniacza Odczyn zapalny Gorączka

24 Ewolucja układu odpornościowego Tarczowce (ryby pancerne) wyspecjalizowane subpopulacje limfocytów T i B pojawienie się limfocytów odporność oparta wyłącznie na komórkach fagocytujących

25 Komórki krwi ssaka RBC Płytki Eozyno- Bazo- Neutrofile Monocyty LiT LiB Erytrocyty Granulocyty Limfocyty Leukocyty (WBC), krwinki białe

26 Leukocyty czas życia funkcje czas życia funkcje neutrofil 7 godz. odpowiedź na ataki bakteryjne fagocytoza 55-65% różny limfocyt T, ok. 2/3 Li komórkowa odpowiedź odpornościowa: pomocnicze Th, cytotoksyczne Tc i supresorowe Ts 25-35% bazofil różny udział w reakcjach nadwrażliwości histamina 0-1% - mastocyty tkankowe różny limfocyt B, ok. 1/3 Li różnicują się w komórki plazmatyczne, wydzielają specyficzne immunoglobuliny 25-35% eozynofil różny odpowiedź na atak pasożytów 2-4% monocyt 3 dni stają się makrofagami tkankowymi, migrują do ogniska zapalenia i pochłaniają bakterie 3-8%

27 Powstawanie komórek krwi - hematopoeza

28 linia mieloidalna komórki pnia linia limfoidalna Szpik kostny Pochodzenie limfocytów T i B (ukierunkowanie) prekursor LiT (dojrzewanie) dojrzały LiB grasica kontakt z antygenem wtórne narządy limfoidalne komórki plazmatyczne przeciwciała dojrzały LiTh (dojrzewanie) dojrzały LiTc kontakt z antygenem kontakt z antygenem

29 Cechy charakterystyczne limfocytów

30 Główny kompleks zgodności tkankowej Major histocompatibility complex (MHC) MHC klasy I MHC klasy II występują na powierzchni wszystkich komórek w organizmie prezentują antygeny pochodzenia endogennego np. białka wirusowe lub zmienione białka własne współdziałają z limfocytami Tc występują na powierzchni komórek prezentujących antygen (APC) prezentują antygeny pochodzenia egzogennego współdziałają z limfocytami Th

31 Definicja antygenu: Pierwotnie: substancja powodująca powstawanie przeciwciał (ang. antibody generating) Obecnie: czynniki wywołujące aktywację układu odpornościowego, czyli takie (nonself), przeciw którym kierowana jest odpowiedź odpornościowa Epitopy albo determinanty antygenowe to struktury powierzchniowe antygenu, odpowiedzialne za immunogenność antygenu Niekompletne antygeny to hapteny

32 Struktura układu odpornościowego: Pierwotne narządy (gruczoły) limfoidalne: grasica i szpik kostny (analog bursy Fabrycjusza ) ŚRODOWISKO DOJRZEWANIA LIMFOCYTÓW Wtórne narządy (gruczoły) limfoidalne: śledziona, węzły i grudki chłonne MIEJSCA KONTAKTU LIMFOCYTÓW Z ANTYGENAMI Komórki odpornościowe: leukocyty i produkowane przez nie cytokiny NOŚNIKI INFORMACJI W UKŁADZIE ODPORNOŚCIOWYM I POZA NIM

33 Narządy limfoidalne MIGDAŁKI WĘZŁY CHŁONNE GRASICA ŚLEDZIONA WYROSTEK ROBACZKOWY SZPIK KOSTNY KĘPKI PEYERA W JELICIE CIENKIM WĘZŁY CHŁONNE NACZYNIA LIMFATYCZNE

34 Cytokiny jako nośniki informacji Termin cytokiny (z greckiego: cyto = komórka i kinos = ruch) określa dużą grupę związków o różnym pochodzeniu i budowie, będących peptydami, białkami lub glikoproteinami. Działają jako cząsteczki regulatorowe lub sygnałowe w stężeniach od nano- (10-9 M) do piko- (10-12 M) molowych.

35 Cytokiny jako nośniki informacji hormony Powstają w wyspecjalizowanych narządach (gruczoły dokrewne) Krążą w stężeniach nano i najczęściej podlegają zmianom tylko o jeden rząd wielkości cytokiny Produkowane przez większość komórek jądrzastych, zwłaszcza w nabłonkach i śródbłonkach oraz w osiadłych makrofagach W stanie podstawowym występują w ilościach piko- ale po pobudzeniu wzrastają nawet i 1000x

36 Cytokiny jako nośniki informacji Klasyfikacja na podstawie miejsca powstawania, funkcji oraz efektorów: Interleukiny skierowane ku leukocytom przeważnie produkowane przez Li Th, nadawane obecnie nowo odkrywanym cytokinom Limfokiny powstają w limfocytach Monokiny powstają wyłącznie w monoctach Interferony działanie antywirusowe Czynniki wzrostu kolonii (CSF) stymulują wzrost komórek w podłożach półstałych Chemokiny pośredniczą w chemotaksji międzykomórkowej Plejotropizm i redundancja cytokin utrudniają wprowadzenie wyraźnych podziałów

37 Dotychczas scharakteryzowano ponad 130 różnych cytokin, działających plejotropowo Przyczyny tej plejotropii: stanowią wysoce heterogenną rodzinę związków; są produkowane przez bardzo różne typy komórek: odpornościowe, nabłonkowe, śródbłonek, komórki zrębu tkankowego; istnieje ogromna różnorodność receptorów i/lub ich izoform o różnym powinowactwie do tej samej cytokiny, często występujących na różnych typach komórek docelowych; działają często w sieciach sprzężeń zwrotnych (ujemnym i dodatnim), kontrolujących syntezę i uwalnianie innych biologicznie aktywnych cząsteczek, w tym także dalszych cytokin; aktywność biologiczna danej cytokiny jest wysoce zależna od kontekstu działania czyli jest modyfikowana przez różne czynniki wewnątrz- i pozakomórkowe, zwłaszcza przez obecność innych cytokin

38 Reasumując: cytokiny regulują w sposób redundancyjny i często pokrywający się, wiele funkcji biologicznych, tak różnorodnych jak: Proliferacja Różnicowanie Chemotaksja Zapalenie Odpowiedź immunologiczna Apoptoza

39 JAK FUNKCJONUJE SZYSZYNKA?

40 Szyszynka Najdłużej znany gruczoł neuroendokrynowy Z najkrótszym życiorysem naukowym

41 Regulacja syntezy melatoniny melatonina RHT - szlak siatkówkowopodwzgórzowy; hamowanie szyszynka SCN jądra nadskrzyżowaniowe podwzgórza; RHT SCG zwój szyjny górny pobudzanie SCN SCG

42 Synteza melatoniny Skwarło-Sońta i Majewski 2010

43 Szyszynka i melatonina Rytm wydzielania melatoniny Synchronizacja procesów fizjologicznych z otaczającymi warunkami świetlnymi zmieniającymi się dobowo i rocznie

44 Myszy chirurgiczna (Csaba i Barath, 1975, Del Gobbo i wsp., 1989) szyszynka Px funkcjonalna (LL) (Maestroni i wsp., 1987) inwolucja grasicy skutki odwracane przez wieczorne zastrzyki Mel aktywność NK odpowiedź komórkowa synteza przeciwciał farmakologiczna (Maestroni i wsp., 1987) związana z wiekiem (Pierpaoli i Regelson, 1994)

45

46

47

48

49

50

51

52

53 Dziękuję za uwagę

54 (CHRONO) (PSYCHO) NEURO (ENDOKRYNO) IMMUNOLGIA albo po prostu: BIOLOGIA INTEGRACYJNA NOWA DYSCYPLINA W NAUKACH BIOMEDYCZNYCH: