Zegar biologiczny w oddziaływaniach neuroendokryno-immunologicznych: rola szyszynki i melatoniny

Transkrypt

1 Zegar biologiczny w oddziaływaniach neuroendokryno-immunologicznych: rola szyszynki i melatoniny Krystyna Skwarło-Sońta

2 Jak funkcjonuje szyszynka? środowisko zewnętrzne czynniki psychiczne, stres światło - ciemność UKŁAD NERWOWY SZYSZYNKA UKŁAD ENDOKRYNOWY UKŁAD ODPORNOŚCIOWY antygeny środowisko wewnętrzne

3 SZYSZYNKA Najdłużej znany gruczoł neuroendokrynowy Z najkrótszym życiorysem naukowym

4 1927 Homogenat szyszynki zawiera substancję rozjaśniającą skórę kijanek A, E: ekspozycja na światło, rozpraszanie granul pigmentu (melaniny), skóra ryby ciemnieje B, D: w ciemności granule melaniny ulegają skupieniu, skóra rozjaśnia się Podobne efekty wywoływały homogenaty szyszynki wg. Masagaki i Fujii, 1999

5 Z 200 tys. (100 kg) szyszynek bydlęcych otrzymano MELATONINĘ (1958r) CH 3 O CH 2 CH 2 NH C CH 3 N H N-acetylo-5-metoksytryptamina O

6 Aaron Lerner zmarł 3 lutego 2007r w wieku 86 lat. Był lekarzem, twórcą wydziału dermatologicznego Uniwersytetu w Yale. Dzięki wykryciu i scharakteryzowaniu MELATONINY stworzył fundamenty chronobiologii i zrozumienia istoty snu.

7 UMIEJSCOWIENIE SZYSZYNKI u SSAKÓW i PTAKÓW Ludzkie pinealocyty nie są bezpośrednio wrażliwe na światło Pinealocyty ptaków mają zdolność bezpośredniej fotorecepcji

8 REGULACJA SYNTEZY MELATONINY U PTAKÓW I SSAKÓW SSAKI PTAKI AA-NAT AA-NAT zakończenie nerwu adrenergicznego stymulacja NA NA NA 1 1 camp camp NA NA NA zakończenie nerwu adrenergicznego stymulacja NOC ATP melatonina ATP DZIEŃ PINEALOCYT

9 WYSTĘPOWANIE MIEJSC WIĄŻĄCYCH MELATONINĘ W OUN KRĘGOWCÓW gromada SCN układ wzrokowy pars tuberalis pars distalis ssaki ptaki gady płazy Cassone and Natesan, 1997

10 MELATONINA PRODUKOWANA W SZYSZYNCE KRĘGOWCÓW SCN SZYSZYNKA AKSON WSPÓŁCZ. Światło nm MELATONINA JEST HORMONEM CIEMNOŚCI a ŚWIATŁO HAMUJE JEJ BIOSYNTEZĘ SZLAK SIATKÓWKOWO- PODWZGÓRZOWY RHT MELATONINA ZWÓJ SZYJNY GÓRNY NEURON PRZEDZWOJOWY

11 DROGI OBIEGU INFORMACJI ŚWIETLNEJ W ORGANIZMIE SSAKA

12 N H CH 2 CH 2 NH 2 serotonina N-acetylotransferaza AA-NAT BIOSYNTEZA MELATONINY aktywność enzymu w szyszynce CH 2 CH 2 NH C CH 3 N H O N-Acetyloserotonina transferaza hydroksyindolo-o-metylowa HIOMT CH 2 CH 2 NH C CH 3 zawartość melatoniny w szyszynce i w krwi N H melatonina O

13 Metabolizm melatoniny CH 3 O CH 2 NH CH 2 C CH 3 N H O hydroksylaza CH 3 O HO N H CH 2 CH 2 NH C CH hydroksymelatonina O CH 3 O CH 2 CH 2 NH C CH 3 HSO 4 N H siarczan 6-hydroksymelatoniny Do celów diagnostycznych można oznaczać w moczu lub w ślinie COOH OH HO OH O O CH 3 O O N H CH 2 CH 2 NH C CH 3 glukuronian 6-hydroksymelatoniny O

14 Melatonina zegar i kalendarz organizmu

15 Development of the circadian rhythm of urinary 6-sulfatoxymelatonin moczu zdrowych dzieci in healthy infants Rozwój rytmu dobowego zawartości metabolitu melatoniny w amt6s [pmol/h] Kennaway et al., age [weeks] Wiek (tygodnie)) time [hours] 3 Godziny doby

16 Dojrzewanie - początek spadku zawartości melatoniny Szczyt w dzieciństwie Śladowe ilości u noworodków Postępujący spadek w wieku średnim Niewykrywalne ilości u osób starszych Wiek (lata)

17

18 RYTM MELATONINY U LUDZI lat lat lat za Reiter et al., 1996

19 LOSY MELATONINY W ORGANIZMIE [Boutin et al., 2005]

20 Miejsca biosyntezy melatoniny w organizmie kręgowca: Szyszynka niewielkie ilości, uczestniczące w przenoszeniu informacji o fotoperiodzie, za pośrednictwem receptorów Siatkówka Gruczoł Hardera Szpik kostny Komórki odpornościowe Układ pokarmowy Skóra przypuszczalnie wszystkie komórki organizmu

21

22 MELATONINA SYNCHRONIZUJE PRACĘ ENDOGENNEGO ZEGARA Droga współczulna Szlak siatkówkowopodwzgórzowy (RHT) regulowane procesy melatonina receptory melatoniny szyszynka

23 1962 szyszynka i wydzielana przez nią melatonina może działać jako zegar biologiczny (Axelrod i Wurtman) Nagroda Nobla z fizjologii i medycyny melatonina jest przekaźnikiem neurochemicznym (Axelrod)

24 Funkcje melatoniny: SYNCHRONIZACJA Z OTACZAJĄCYMI WARUNKAMI ŚWIETLNYMI (ssaki) I ROLA ZEGARA BIOLOGICZNEGO (ptaki i niższe kręgowce) regulacja rozrodu regulacja motoryki przewodu pokarmowego termoregulacja regulacja krążenia ZMIATACZ WOLNYCH RODNIKÓW REGULACJA ODPORNOŚCI receptory: błonowe związane z białkami G (i, o, q, z) jądrowe sklonowane Mel 1a Mel 1b Mel 1c RQ2 RZR i klasyfikacja farmakologiczna MT1 MT2 MT3

25 Myszy chirurgiczna (Csaba i Barath, 1975, Del Gobbo i wsp., 1989) szyszynka Px funkcjonalna (LL) (Maestroni i wsp., 1987) inwolucja grasicy skutki odwracane przez wieczorne zastrzyki Mel aktywność NK odpowiedź komórkowa synteza przeciwciał farmakologiczna (Maestroni i wsp., 1987) związana z wiekiem (Pierpaoli i Regelson, 1994)

26 5-HT [ng/tissue] DA [ng/tissue] PFC number NA [ng/tissue] Skutki embrionalnej pinealektomii kurcząt intact sham-px Px sham-px Px spleen BF spleen hypothalamus sham-px Px sham-px Px spleen hypothalamus 0 spleen hypothalamus Jankovic i wsp., 1994

27 Rytm dobowy hormonów grasicy Molinero i wsp., 2000

28 Funkcjonalne powiązanie szyszynka-grasica Molinero i wsp., 2000

29 Wpływ melatoniny na komórki odpornościowe Molinero i wsp., 2000

30

31 Wpływ melatoniny na odporność ssaków H 3 C O N H N H O C CH 3 przekracza bariery morfofizjologiczne zmiatacz wolnych rodników zwiększa aktywność enzymów anty-oksydacyjnych zmniejsza aktywność enzymów pro-oksydacyjnych zmniejsza syntezę cytokin prozapalnych zmniejsza ekspresję cząsteczek adhezyjnych moduluje odpowiedź humoralną i komórkową pośrednictwo endogennych opioidów

32 pineal gland? bursin Mel? bursa Fabricii? Mel Mel synthesis? Mel thymus? bone marrow? Mel receptors immune cells thymic hormones Mel synthesis

33 Wpływ melatoniny na odporność zależy od: Badanego wskaźnika Badanego gatunku Układu doświadczalnego Sposobu podawania melatoniny (dawka, pora doby, sezon, jednorazowo vs wielokrotnie lub w implantach) Sposobu oceny skutków podawania I wielu innych czynników

34 OŚ SZYSZYNKOWO-ODPORNOŚCIOWA DWUKIERUNKOWE ODDZIAŁYWANIA MELATONINA-UKŁAD ODPORNOŚCIOWY na przykładzie REAKCJI ZAPALNEJ Nie zostało omówione przeszło na wykład dr Majewskiego