Zespół antyfosfolipidowy - stan na 2013 rok

Transkrypt

1 1 Zespół antyfosfolipidowy - stan na 2013 rok Wrocław marzec 2014 Maria Majdan Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytet Medyczny Lublin

2 Definicja APS: Kryteria Sapporo J Thromb Haematol, 2006, 4, Kryteria Kliniczne Zakrzepica naczyniowa Powikłania ciążowe Kryteria Laboratoryjne Przeciwciała antykardiolipinowe (IgG, IgM) Przeciwciała anty ß2 - glikoproteinie I (IgG, IgM) Antykoagulant toczniowy W roku 2012 i 2013 definicja i kryteria klasyfikacyjne APS nie uległy zmianie chociaż jest wiele sugestii o rozszerzenie kryteriów klinicznych o nieklasyfikacyjne manifestacje APS: trombocytopenię, charakterystyczne zmiany skórne, nefropatię APS, chorobę zastawkową serca oraz wybrane manifestacje neurologiczne Nieujęte w kryteriach przeciwciała apl: anty-fosfatydyloserynie; anty-protrombinie aps/pt

3 Różnorodność kliniczna APS 3 1. Zakrzepica żylna i tętnicza HUS HELLP Trombocy topenia Krwawienia Niedokrwistość hemolityczna 4.aPL APS 5.CAPS DIC TTP 2. Powikłania Ciążowe OAPS Wielokrotność zdarzeń HIT SEPSA 3. Owrzodzenia skórne; Nerkowe TMA; wady zastawkowe; ARDS- krwawienia płucne dopęcherzykowe

4 Zestawienie wyników przeglądu danych literaturowych zawartych w bazie Pub Med. w 2012 i 2013 roku / hasło antiphospholipid syndrome / W bazie Pub Med pod koniec 2013 od 1983 roku 8326 artykułów 4 w artykuły w 2013 roku 347 prac najwięcej pozycji dotyczyło zagadnień związanych z zajęciem w przebiegu APS układu nerwowego nieco mniej problemów położniczych Wiele prac było poświęconych leczeniu i opisom przypadków CAPS Były opisywane przypadki chorych na CAPS leczonych Eculizumabem humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko składowej C5 dopełniacza Kilka prac dotyczyło standaryzowania testów do oznaczania kompleksowego na multipleksie przeciwciał antyfosfolipidowych Wiele prac poświęcono czynnikom predykcyjnym występowania powikłań zakrzepowych w APS; rozwojowi algorytmów diagnostycznych oraz dostępności nowych leków przede wszystkim nowych doustnych antykoagulantów i leków immunosupresyjnych

5 Patogeneza zespołu antyfosfolipidowego Mechanizm rozwoju zakrzepicy u chorych z obecnymi apl nadal nie jest do końca wyjaśniony 5 apl wpływają na endogenny system antykoagulacyjny (zaburzenie funkcji aneksyny A5; zahamowanie funkcji białka C; zahamowanie antytrombiny) wiązanie i aktywacja płytek interakcja z komórkami endotelium i indukowanie ekspresji molekuł adhezyjnych i czynników tkankowych aktywacja kaskady dopełniacza Procesy infekcyjne i immunizacja u osób predysponowanych genetycznie są w wielu pracach sygnalizowane jako patogenetycznie związane z pojawieniem się apl i wystąpieniem APS szczególnie ciężkiej postaci katastrofalnego APS

6 6 GAPSS: the Global Anti-Phospholipd Syndrome Score Sciascia S, Khamashta MA, Bertolaccini M i wsp. Rheumatology 2013;52: Istnieją poważne problemy z określeniem czynników ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowych oraz niepowodzeń położniczych oraz ich nawrotów: u chorych na SLE z obecnymi przeciwciałami apl; u chorych na APS GAPSS (ogólny wynik) jest modelem systemu oceny ryzyka zakrzepicy opartym na 6 wskaźnikach określającym ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych/ ciążowych w zespole antyfosfolipidowym

7 7 Ustalenie i walidacja całościowych czynników ryzyka w APS na podstawie: Kombinacji niezależnych czynników ryzyka zakrzepicy i powikłań ciążowych: Profil apl ( zawarte i nieujęte w kryteriach rozpoznania) Konwencjonalne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowe Profil występujących autoprzeciwciał SLE (ANA; ENA; a-dsdna; RNP) Stosowanie leków zapobiegających zakrzepicy (aspiryna; HCQ; doustna antykoagulacja) 211 chorych na SLE (1982 kryteria): 106 osób do ustalenia GAPSS; 105 osób do walidacji GAPSS (52 osoby -5 lat)

8 acl IgG/IgM anty B2GPI IgG/IgM LA GAPSS obejmuje: Kompleks przeciwciał IgG/IgM antyfosfatydyloseryny/protrombiny aps/pt Hiperlipidemia Nadciśnienie tętnicze - 5 punktów - 4 punkty - 4 punkty - 3 punkty - 3 punkty - 1 punkt 8 Wartość GAPSS 10 wydaje się mieć największą wartość diagnostyczną i predykcyjną W PAPS 11 bardzo mocno skojarzony z zakrzepicą ( istotna czułość i specyficzność dla wartości pozytywnych i negatywnych) W wielokrotnej regresji przeciwciała ENA 0,039; RNP 0,047

9 9 GAPSS- wyzwania Wprowadzenie nowego systemu oceny ( przewidywania) ryzyka zakrzepicy powinno pomóc lekarzom różnych działów medycyny w podejmowaniu trudnych decyzji terapeutycznych przy obecności i nieobecności różnych klinicznych i serologicznych wskaźników kojarzonych z zespołem antyfosfolipidowym System szacowania ryzyka powikłań APS wymaga dalszej prospektywnej walidacji ( uwzględnienie innych genetycznie uwarunkowań trombofili np cz. Leiden przy obecności apl)

10 CAPS - opcje kliniczne 10 Pewny CAPS Prawdopodobny CAPS CAPS - podobny Mikroangiopatyczny APS Tajfun zakrzepowy Thrombotic storm

11 11 Terapia- opcje Antykoagulacja Glukokortykoidy IVIG Plazmafereza Rituxymab Cyklofosfamid Inne - blokada komplementu ; (Eculizumab; anty C5)?

12 Nowe doustne antykoagulanty (NOAC) czy będą przydatne w APS? Arachchillage DJ, Cohen H.: Use of new oral anticoagulants in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Sugeruje się, że niestabilność antykoagulacji przy stosowaniu VKA może być odpowiedzialna za nawroty zakrzepicy u chorych na APS leczonymi doustnymi antykoagulantami Duże więc zainteresowanie budzą nowe możliwości związane ze stosowaniem u chorych na APS nowych doustnych antykoagulantów (New Oral Anticoagulants -NOAC)

13 13 VKA- Warfaryna - ograniczenia w stosowaniu: -wąskie okno terapeutyczne -liczne interakcje ze stosowanymi jednocześnie lekami oraz pokarmami -opóźniony początek działania oraz opóźnione jego zakończenie u chorych którzy wymagają szybkiego rozpoczęcia bądź szybkiego zatrzymania antykoagulacji -interakcje pomiędzy obecnością apl a warfaryną powodują problemy z monitorowaniem efektów antykoagulacyjnych u chorych na APS konieczne jest częste monitorowanie wartości INR i dostosowywanie dawki leku dla utrzymanie stałych wartości INR -monitorowanie obecności LAC w trakcie stosowania VKA jest problematyczne ponieważ wydłużają one podstawowy czas krzepnięcia

14 Nowe doustne antykoagulanty u chorych na APS 14 dabigatran etexilate (Pradaxa) bezpośredni inhibitor trombiny rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis) i edoxaban (Liliana) są bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa Wiele zalet których nie posiadają VKA: -nie interferują z przyjmowanymi pokarmami i alkoholem -tylko nieliczne ich interakcje z przyjmowanymi lekami -nie ma więc potrzeby rutynowego monitorowania intensywności antykoagulacyjnej NOAC ponieważ efekt antykoagulacyjny tych leków jest znany ze względu na ich przewidywalną farmakokinetykę Rivaroxaban i dabigatran w 2009 r zarejestrowane w Europie dla zapobiegania powikłaniom zakrzepowym u dorosłych przy protezoplastyce kolana i biodra Rivaroxaban i dabigatran są również zarejestrowane w Europie do stosowanie u chorych z migotaniem przedsionków do zapobiegania udarom i zatorom Aktualnie jest prowadzonych bardzo wiele badań klinicznych III fazy na dużych grupach chorych dla oceny skuteczności NOAC w prewencji zakrzepicy w różnych sytuacjach klinicznych

15 Wiele zalet NOAC niesie wiele oczekiwań związanych z uproszczeniem i większą skutecznością antykoagulacji u chorych na APS 15 Chorzy na zakrzepowy APS różnią się od typowych chorych z żylną chorobą zakrzepowo- zatorową (VTE) obecnością apl o których wiadomo, że interferują z licznymi mechanizmami hemostatycznym i które mogą modulować działania antykoagulantów wymagają oni trwałej antykoagulacji w nieokreślonym okresie czasu Należy przypuszczać, że w badaniach III fazy z rivaroxabanem i dabigatranem brali udział chorzy na APS ale nie oznaczano u tych chorych apl Konieczne jest przeprowadzenie osobnych badań klinicznych z NOAC dla chorych na APS Rozpoczęto badanie kliniczne o akronimie RAPS (Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome)- prospektywne randomizowane kontrolowane badania klinicznego w którym użyto rivaroxaban vs warfaryna u chorych na zakrzepowy APS z TRU lub bez TRU z docelowym INR średnio 2,5 (2,0-3,0) konieczne są dalsze prospektywne badania kliniczne w tej grupie chorych

16 16

17 17 10 najważniejszych wyzwań w badaniach klinicznych nad APS Barbhaiya M, Erkan D.: Top 10 Clinical Research Developments in Antiphospholipid Syndrome. Curr Rheumatol Rep 2013;15:367 Ocena wielkości problemu - wpływ APS na zdrowotność ogólnej populacji Lepsza standaryzacja testów diagnostycznych oznaczających apl Problem asymptomatycznych chorych z obecnymi apl- określenie predyktorów powikłań chorobowych Położniczy APS (OAPS) określenie predyktorów powikłań ciążowych CAPS nowe algorytmy diagnostyczne CAPS- wyniki badań genetycznych Leczenie APS czy to już pora na zastosowanie nowych doustnych antykoagulantów (NOAC)? Leczenie APS- czy hydroksychlorochina i statyny mogą być nową opcją terapeutyczną Leczenie APS : Ukierunkowana immunosupresja? Współpraca międzynarodowa w badaniach nad APS: Antiphospholipid Syndrome Alliance for Clinical Trials and International Networking (APS ACTION)

18 18 Algorytm pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej dla chorych z istotnym klinicznie profilem apl Istotny klinicznie profil apl Ciągła ocena/eliminacja czynników ryzyka CV i zakrzepicy żylnej Profilaktyka w okresie zwiększonego ryzyka zakrzepowego (operacje, hospitalizacja) Edukacja chorego UCHTŁ Agresywne leczenie choroby autoimmunizacyjnej HCQ jeżeli wskazana w chorobie podstawowej ASA nisko dawkowa ws wskazań populacyjnych? ASA ld Bez leczenia

19 WIOSNA Dziękuję za uwagę 19