GENETYCZNE UWARUNKOWANIA ZABURZEŃ AUTYSTYCZNYCH*

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "GENETYCZNE UWARUNKOWANIA ZABURZEŃ AUTYSTYCZNYCH*"

Transkrypt

1 IMiD, Wydawnictwo Aluna Developmental Period Medicine, 2013, XVII, C Z Ę Ś Ć I I./ PA R T I I PRACE POGLĄDOWE/REVIEWS ARTICLES Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik 1, Monika Kastory-Bronowska 2, Paweł Stankiewicz 1,3 GENETYCZNE UWARUNKOWANIA ZABURZEŃ AUTYSTYCZNYCH* GENETIC BASES OF AUTISM SPECTRUM DISORDERS 1 Zakład Genetyki Medycznej Instytut Matki i Dziecka, Warszawa 2 Ośrodek Wczesnej Interwencji Polskiego Stowarzyszenia na Rzecz Osób z Upośledzeniem Umysłowym, Warszawa 3 Department of Molecular & Human Genetics Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA Streszczenie Choroby ze spektrum zaburzeń autystycznych należą do etiologicznie i klinicznie heterogennej grupy całościowych zaburzeń neurorozwojowych dotyczących ok. 0,6-1% ogólnej populacji dzieci. Charakteryzują się one występowaniem zaburzenia relacji społecznych, upośledzenia umiejętności komunikowania się i rozwoju mowy oraz zachowań cechujących się stereotypią i powtarzalnością. Znaczny wpływ czynników genetycznych na powstanie i rozwój zaburzeń autystycznych został potwierdzony w ostatnich kilku latach w licznych badaniach, które wykazały zmiany liczby kopii fragmentów DNA u około 10% chorych, a punktowe genów u 10-20% pacjentów. Większość nieprawidłowości zidentyfikowanych u osób z zaburzeniami autystycznymi dotyczy genów kodujących białka odpowiedzialne głównie za rozwój neuronów, funkcjonowanie synaps i rozmaite ścieżki sygnalizacji wewnątrz neuronów. W związku z dużą heterogennością zmian stwierdzanych w genomie osób z zaburzeniami autystycznymi, najnowsze techniki umożliwiające analizę całego genomu w jednym badaniu (mikromacierze, sekwencjonowanie DNA nowej generacji) stają się metodami z wyboru w badaniu tej patologii. Słowa kluczowe: zaburzenia ze spektrum autyzmu, aberracje chromosomowe, porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy, sekwencjonowanie DNA nowej generacji Abstract Autism spectrum disorders (ASDs) are an etiologically and clinically heterogeneous group of neurodevelopmental disorders affecting approximately 0.6-1% of the general population. ASDs are characterized by deficits in social communication, impaired language development, and stereotyped repetitive behaviour. The impact of genetic factors in ASDs has been confirmed in the past few years. Numerous studies have shown that among patients with ASDs, approximately 10% have DNA copynumber variation and 10-20% point mutations. Most of the deficiencies identified in individuals with ASDs relate to genes encoding proteins involved mainly in the development of neurons and their synapses functioning in various signaling pathways. Due to the large heterogeneity of identified changes in the genome of individuals with ASDs, the newest techniques enabling analysis of the entire genome in one study (microarrays, next-generation sequencing) are the methods of choice in the diagnostics of this pathology. Key words: Autism spectrum disorders, copy-number variants, array comparative genomic hybridization, next generation sequencing DEV. PERIOD MED., 2013, XVII, 3, *Praca została wykonana w ramach grantu Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego Nr R /2008.

2 208 Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik i wsp. 1. WSTĘP 1.1. Definicja i klasyfikacja Autyzm jako jednostka chorobowa został wyodrębniony oraz opisany po raz pierwszy w 1943 r. przez austriackiego pediatrę Leo Kannera (1). Według Międzynarodowej Klasyfikacji ICD-10 oraz Diagnostyczno-Statystycznego Podręcznika Zaburzeń Psychiatrycznych DSM IV (ang. the Diagnostic and Statistical Manual, 4th edition) autyzm dziecięcy należy do etiologicznie i klinicznie heterogennej grupy całościowych zaburzeń neurorozwojowych (PDDs ang. pervasive developmental disorders). Charakteryzuje się on występowaniem zaburzenia relacji społecznych, upośledzenia umiejętności komunikowania się i rozwoju mowy oraz zachowań cechujących się schematyzmem i ograniczonym repertuarem zainteresowań i aktywności. Pierwsze objawy autystyczne pojawiają się u dzieci przed ukończeniem 3. roku życia i mogą być widoczne już w okresie niemowlęcym (2, 3). Poza autyzmem, PDDs obejmują także zespół Aspergera oraz niespecyficzne całościowe zaburzenia rozwojowe (PDDs-NOS, ang. pervasive developmental disorders not otherwise specified), wspólnie klasyfikowane od lat 90-tych jako zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASDs, ang. autism spectrum disorders) (4). Pacjenci z zespołem Aspergera mają łagodniejsze objawy, bez znaczącego klinicznie opóźnienia rozwoju mowy i funkcji poznawczych, natomiast PDDs-NOS odnosi się do pacjentów, którzy nie spełniają wszystkich kryteriów dla któregoś z pozostałych całościowych zaburzeń rozwoju (3). W celu wczesnej identyfikacji autyzmu Amerykańska Akademia Pediatrii zaleca badanie wszystkich dzieci i niemowląt już w wieku 12 miesięcy oraz powtórnie w 24. miesiącu życia. W ustaleniu rozpoznania pomagają wystandaryzowane skale ocen, takie jak ADI-R (ang. Autism Diagnostic Interview-Revised) oparta na wywiadzie przeprowadzonym z rodzicami dziecka podejrzewanego o autyzm czy ADOS (ang. Autism Diagnostic Observation Schedule) oparta na obserwacji zachowania dziecka (5-7) Częstość występowania ASDs należą do jednych z najczęstszych zaburzeń neurorozwojowych i są 4-krotnie częstsze wśród chłopców niż u dziewczynek. W grupie pacjentów o lekkim przebiegu choroby przewaga płci męskiej jest jeszcze większa. Natomiast w przypadku występowania autyzmu w stopniu ciężkim proporcje między dziewczynkami a chłopcami są porównywalne (8, 9). Związek pomiędzy płcią a zachorowaniem na autyzm od dawna stanowi przedmiot intensywnych badań naukowych. Zgodnie z jedną z teorii zaproponowaną w 1997 r., mózgi chorych obu płci wykazują skrajnie męskie cechy zarówno jeśli chodzi o sposób funkcjonowania, jak i ich budowę anatomiczną. Wśród stwierdzanych zaburzeń wymienić można takie jak niski poziom zdolności do odczuwania empatii, skłonność do działań usystematyzowanych oraz kłopoty w komunikacji, które są wyostrzeniem typowych cech męskich. Jedna z hipotez zakłada, że zaburzenia w rozwoju mózgu u dzieci z autyzmem mogą być efektem podwyższonego poziomu testosteronu w okresie prenatalnym, jednak dotychczas nie ma jednoznacznego wyjaśnienia dla występowania tak istotnych różnic w zachorowalności u chłopców i dziewczynek (9). Na podstawie przeprowadzonych ostatnio badań szacuje się, że częstość występowania autyzmu klasycznego wynosi 0,2-0,3%, a ASDs 0,6-1% (10, 11). Wyniki badań epidemiologicznych przeprowadzonych na przestrzeni lat sugerują, że liczba zdiagnozowanych zachorowań uległa zwiększeniu (11, 12). Jednak wzrost ten może również wynikać, przynajmniej częściowo, z poszerzenia kryteriów diagnostycznych, pozwalających uwzględnić przypadki uprzednio inaczej klasyfikowane (11, 13). Badania w których stwierdzono największy wzrost częstości zaburzeń autystycznych wykazały jednocześnie niższą częstość współwystępowania niepełnosprawności intelektualnej (NI) u dzieci z ASDs niż to miało miejsce w poprzednich badaniach. Potwierdza to teorię, że w badaniach epidemiologicznych prowadzonych pod koniec ubiegłego wieku lepiej funkcjonujące dzieci z mniejszymi zaburzeniami były diagnozowane nieprawidłowo. Konieczne jest prowadzenie dalszych badań w tym zakresie (14, 15) Różnorodność fenotypowa ASDs są zaburzeniami o wciąż mało poznanym mechanizmie patogenezy i złożonej, wieloczynnikowej etiologii. Na heterogenny charakter przyczyn ASDs wskazuje bardzo duże kliniczne zróżnicowanie pacjentów, od niemal niezauważalnych objawów do współwystępowania NI, które dotyczy ok % pacjentów (16). Ponadto u chorych mogą wystąpić inne zaburzenia: rozwojowe, somatyczne lub psychiczne, np. zaburzenia snu czy problemy żołądkowo-jelitowe. Około 25-37% osób z ASDs ma współistniejącą padaczkę, której częstość występowania koreluje z obniżonym ilorazem inteligencji (IQ). U dzieci z autyzmem często występują również nietypowe zmiany w badaniu EEG, nawet wówczas gdy nie pojawiają się u nich napady drgawkowe (11, 17, 18). Kolejnym typowym zaburzeniem współwystępującym z ASDs jest zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD, ang. Attention Deficit Hyperactivity Disorder), diagnozowany u około jednej czwartej pacjentów (16). Badania wskazują również, że u ok. 20% chorych z ASDs występuje makrocefalia. Ocenia się, że może być ona wynikiem przyśpieszonego wzrostu mózgu w pierwszych latach życia (19). Cecha ta jest charakterystyczna szczególnie u dzieci z mutacją w genach PTEN lub CHD8, z delecją chromosomów 16p11.2 lub 17q12 oraz duplikacją chromosomu 1q21.1 (20-22a). 2. ETIOLOGIA ASDs 2.1. Niegenetyczne przyczyny ASDs Od czasu zakwalifikowania autyzmu do osobnej kategorii diagnostycznej wiedza na temat jego przyczyn uległa zasadniczej zmianie. Oprócz czynników genetycznych, w etiologii tej choroby ważne są również czynniki środowiskowe. Początkowo wysuwano hipotezę, że przyczyną autyzmu jest emocjonalne odrzucenie dziecka przez matkę w okresie noworodkowym ( teoria zimnej matki ). W latach sześćdziesiątych koncepcja ta została jednak całkowicie zanegowana. Obecnie wiadomo, że brak

3 Genetyczne uwarunkowania zaburzeń autystycznych 209 kontaktu emocjonalnego między matką a dzieckiem jest objawem, a nie przyczyną autyzmu. Jednak piętno winy, jakie zostało nałożone na rodziny, a przede wszystkim na matki chorych dzieci, towarzyszyło im jeszcze przez długie lata (11). Stwierdzono również, że warunki życia płodowego i porodu dzieci autystycznych, były gorsze niż u dzieci zdrowych. Najczęściej wymienia się tutaj infekcje podczas ciąży i porodu takie jak cytomegalia, opryszczkowe zapalenie mózgu, różyczka, a także przedwczesny poród i małą urodzeniową masę ciała. Czynnikami związanymi z ryzykiem wystąpienia zaburzeń autystycznych mogą być również leki przyjmowane przez kobiety ciężarne. Jednakże wyniki badań nie są jednoznaczne, a czynniki ryzyka związane z przebiegiem ciąży nie występują we wszystkich ciążach, z których rodzą się dzieci z autyzmem (23, 24). Badania kliniczne nie potwierdziły natomiast związku pomiędzy szczepieniami dzieci (szczególnie szczepionką MMR) i autyzmem (11). U niektórych osób dotkniętych autyzmem znaleziono również pewne anomalie strukturalne mózgu. Badacze sugerują, że u tych pacjentów mamy do czynienia z niedorozwojem szlaków nerwowych odpowiadających za funkcje ruchowe, poznawcze i komunikację (19, 25). U niewielkiej grupy osób z ASDs współwystępują zaburzenia neurologiczne takie jak zespoły Moebiusa lub Landau i Kleffnera. Pierwszy z nich charakteryzuje się porażeniem szóstego i siódmego nerwu czaszkowego, natomiast cechami charakterystycznymi drugiego zespołu są afazja nabyta, napady padaczkowe oraz charakterystyczny rodzaj zapisu EEG w czasie snu (26, 27). Wyjaśnienie roli niegenetycznych czynników w powstawaniu ASDs wymaga dalszych badań dotyczących niekorzystnych zdarzeń lub okoliczności w okresie prenatalnym w powiązaniu z ich interakcjami z czynnikami genetycznymi i neurologicznymi Podłoże genetyczne Genetyczną etiologię udaje się obecnie potwierdzić jedynie u ok % pacjentów z ASDs. Na znaczny wpływ czynników genetycznych na rozwój zaburzeń autystycznych wskazuje występowanie ASDs u ok % bliźniąt monozygotycznych i jedynie do 10% u bliźniąt heterozygotycznych (28). Ponadto, obecność autyzmu u dziecka zwiększa prawdopodobieństwo urodzenia kolejnego potomka z tym zaburzeniem o ok. 5-10% lub o 20%, gdy uwzględni się całe spektrum zaburzeń autystycznych (29). U krewnych osób autystycznych, częściej niż w ogólnej populacji, spotyka się zaburzenia rozwojowe i poznawcze (30). Szerokie spektrum symptomów ASDs sugeruje, że do powstania tych zaburzeń przyczynia się wiele genów. Prawdopodobne jest także, że zaburzenia powstają w następstwie interakcji czynników genetycznych i środowiskowych. Wyniki najnowszych badań genetycznych u dzieci z ASDs wskazują, że mechanizm powstawania tych zaburzeń jest bardzo złożony Choroby jednogenowe ze współistnieniem ASDs U około 10% pacjentów z ASDs identyfikuje się odpowiedzialne za znane choroby lub zespoły monogenowe takie jak: zespół kruchego chromosomu X (gen FMR1), zespół Retta (MECP2), stwardnienie guzowate (TSC1), neurofibromatoza typu 1 (NF1), zespół Cowdena (PTEN), zespół Jouberta (AHI1) oraz zespół Timothy (CACNA1C), a także zespół Smitha, Lemliego i Opitza (DHCR7). Ponadto zaburzenia autystyczne stwierdza się u niektórych chorych na fenyloketonurię (11, 31, 32) (tab. I). W celu potwierdzenia diagnozy tych chorób lub zespołów, metodą z wyboru jest celowane badanie najczęściej z wykorzystaniem technik PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy) lub FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ). Natomiast u osób z cechami dysmorfii, u których nie jest rozpoznany zespół genetyczny współwystępujący z cechami autystycznymi, większe możliwości diagnostyczne daje zastosowanie metod analizy całego genomu, takich jak mikromacierze lub sekwencjonowanie DNA nowej generacji Aberracje chromosomowe Aberracje chromosomowe stwierdzane w kariotypie ocenianym metodą klasyczną występują u około 3-6% pacjentów z ASDs. Należą do nich chromosomy markerowe, translokacje, inwersje oraz i (12, 31, 33). Do najczęstszych aberracji (1-3%) należy dodatkowy izodicentryczny chromosom 15 pochodzenia matczynego oraz interstycjalne lub triplikacje regionu 15q11q13. Dodatkowe kopie tego regionu manifestują się także występowaniem u pacjentów takich zaburzeń jak padaczka, mikrocefalia lub makrocefalia i znaczne opóźnienie rozwoju (34). Ponadto, u pacjentów z ASDs stwierdza się również aneuploidie chromosomów: 21 (zespół Downa), X (zespoły Turnera i Klinefeltera) oraz Y (zespół nadmężczyzny). Szacuje się, że u około 7% osób z zespołem Downa występuje autyzm (11) Zmiany liczby kopii fragmentów DNA (CNVs) Badania ostatnich lat z wykorzystaniem technik porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (acgh, ang. array comparative genomic hybridization) oraz mikromacierzy SNP-owych wykazały, że zmiany liczby kopii fragmentów DNA (CNVs, ang. copy-number variants) są ważnym czynnikiem etiologicznym zaburzeń autystycznych i potwierdzają istotną rolę ich genetycznego uwarunkowania. Jedne z pierwszych badań wykazujących powiązanie CNVs z ASDs zostały opisane przez Sebata i wsp. Zidentyfikowali oni aberracje powstałe de novo u 10% rodzin, w których urodziło się tylko jedno chore dziecko z ASDs oraz u 3% rodzin, w których przynajmniej dwoje dzieci miało różnego rodzaju zaburzenia ze spektrum autyzmu (35). Podobne wyniki uzyskali Marshall i wsp., którzy stwierdzili nieprawidłowości genomowe u 7% pacjentów, u których brak było obciążonego wywiadu rodzinnego oraz u 2% z rodzinnym występowaniem zaburzeń autystycznych (36). Natomiast Levy i wsp. opisali zmiany liczby kopii fragmentów DNA u 7,9% pacjentów z ASDs w badaniu dużej grupy rodzin, które posiadały jedno dziecko z ASDs oraz jego zdrowe rodzeństwo (37). Najwyższą częstość występowania submikroskopowych

4 210 Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik i wsp. Tabela I. Znane geny uczestniczące w powstawaniu ASDs. Table I. Known genes responsible for ASDs. Gen Gene NTNG1 Locus 1p13.3 CLCN6 1p36.22 Mutacje/CNVs Muta ons/cnvs Kodowane białko/funkcja genu Encoded protein/gene func on Prawidłowa organizacja aksonów w trakcie rozwoju układu nerwowego Protein ac ng as axon guidance cues during nervous system development Podjednostka kanału chlorkowego w układzie nerwowym Member of voltage-dependent chloride channel in the nervous system NRXN1 2p16.3, CNVs, CNVs Cząsteczka adhezyjna i receptor komórek nerwowych, tworzenie i stabilzacja połączeń synaptycznych Cell adhesion molecule and a receptor in the nervous system, forma on and maintenance of synap c junc ons TBR1 2q24.2 SCN2A 2q24.3 Czynnik transkrypcyjny, prawidłowy rozwój mózgu Transcrip on factor required for normal brain development Podjednostka kanału sodowego Sodium channel, voltage-gated, type II, alpha subunit SCN1A 2q24.3 Podjednostka kanału sodowego Sodium channel, voltage-gated, type I, alpha subunit CNTN4 3p32.2 Cząsteczka adhezyjna komórek nerwowych Axonal-associated cell adhesion molecule FOXP1 3p13 Czynnik transkrypcyjny Transcrip on factor TBL1XR1 3q26.32 Aktywacja transkrypcji Transcrip on ac va on CDH10 5p14.2 Cząsteczka adhezyjna komórek nerwowych Neuronal cell-adhesion molecule CDH9 5p14.1 Cząsteczka adhezyjna komórek nerwowych Neuronal cell-adhesion molecule SLIT3 5q34q35.1 Białko odpowiedzialne za ukierunkowanie migracji aksonu Protein, that regulates axon guidance Cechy kliniczne Clinical features Piśmiennictwo Literature Schizofrenia, ASDs Schizophrenia, ASDs (51) ASDs (53) ASDs, schizofrenia, padaczka, ADHD, NI, opóźnienie rozwoju mowy, nadpobudliwość, depresja, problemy z nauką ASDs, schizophrenia, epilepsy, ADHD, NI, speech delay, hyperac vity, depression, learning difficul es (12, 61, 66-68) Schizofrenia, ASDs Schizophrenia, ASDs (52) ASDs, padaczka ASDs, epilepsy (49, 50) ASDs, padaczka ASDs, epilepsy (32, 54) ASDs, (11) NI, ASDs ID, ASDs (32, 54) ASDs (52) ASDs (81) ASDs (81) Depresja, schizofrenia, ASDs Depression, schizophrenia, ASDs (53)

5 Genetyczne uwarunkowania zaburzeń autystycznych 211 Tabela I. Cd. Table I. Cont. SYNGAP1 6p21.32, CNVs, CNVs AHI1 6q23.3 HOXA1 7p15.3 RELN 7q22.1 CNTNAP2 7q36.1, CNVs, CNVs DLGAP2 8p23.3 CNVs CHD7 8q12.2,, RIPK2 8q21.3 UNC13B 9p13.3 ABCA1 9q31.1 LAMC3 9q34.12 TSC1 9q34.13 Rozwój funkcji poznawczych i prawidłowe funkcjonowanie synaps Development of cogni on and proper synapse func on Prawidłowy rozwój kory mózgowej i móżdżku Cerebellar and cor cal development in humans Czynnik transkrypcyjny Transcrip on factor Prawidłowa migracja komórek nerwowych podczas rozwoju mózgu Cell posi oning and neuronal migra on during brain development Cząsteczka adhezyjna i receptor w układzie nerwowym Cell adhesion molecule and receptor in the nervous system Prawidłowa budowa synaps i przekazywanie sygnałów między neuronami Molecular organiza on of synapses and neuronal cell signaling Białko remodelujące chromatynę Chroma n remodeling Białko oddziaływujące z kinazą p38 Interacts with p38 kinase Dojrzewanie pęcherzyków synaptycznych Synap c vesicle matura on in a subset of excitatory/ /glutamatergic synapses Białko wpływające m.in. na strukturę i funkcjonowanie neuronów Neuronal structure and func on Laminina, odgrywa rolę w fałdowaniu się kory mózgowej Laminin, plays a role in forming the convolu on of the cerebral cortex Regulacja lokalnej translacji w neuronach Regula on of protein synthesis in a wide range of cell types including neurons ASDs, NI ASDs, ID (62) Zespół Jouberta Joubert syndrome (11, 32) ASDs (32) ASDs (86) Ogniskowa dysplazja korowa, ASDs, NI, padaczka, schizofrenia, zaburzenie dwubiegunowe Focal cor cal dysplasia, ASDs, ID, epilepsy, schizophrenia, bipolar disorder (32) ASDs (62) Zespół CHARGE, ASDs CHARGE syndrome, ASDs (32) ASDs (53) ASDs (53) Zaburzenie dwubiegunowe, schizofrenia, ASDs Bipolar disorder, schizophrenia, ASDs (53) ASDs, NI ASDs, ID (54) Stwardnienie guzowate współwystępujące z ASDs Tuberous sclerosis (64)

6 212 Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik i wsp. Tabela I. Cd. Table I. Cont. ANK3 10q21.2 PTEN 10q23.3 DHCR7 11q13.2 q13.5 SHANK2 11q13.3 HTR3A 11q23.2 GRIN2B 12p13.1 CACNA1C 12p13.3 CHD8 14q11.2 TSC2 16p13.3 NF1 17q11.2 KATNAL2 18q21.1 DYRK1A 21q22.13,,, CNVs, CNVs Białko łączące białka błonowe z cytoszkieletem Protein that link the integral membrane proteins to the underlying spectrin-ac n cytoskeleton Regulacja cyklu komórkowego, inhibitor szlaku kinazy AKT Modula ng cell cycle, inhibi on of the AKT signaling pathway Reduktaza 7-dehydrocholesterolu 7-Dehydrocholesterol Reductase Prawidłowa budowa i funkcjonowanie kolców dendrytycznych oraz synaps Structural and func onal organiza on of the dendri c spine and synap c junc on Receptor serotoniny 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 3A Podjednostka receptora glutaminergicznego (NMDA) Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Podjednostka kanału wapniowego Calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit Białko remodelujące chromatynę Chroma n remodeling Regulacja lokalnej translacji w neuronach Regula on of protein synthesis in a wide range of cell types including neurons Stymulacja aktywności GTPazowej białka RAS i regulacja szlaku RAS/MAPK S mulates the GTPase ac vity of Ras signaling pathway Białko degradujące mikrotubule, ATP-zależne Microtubule-severing ATPase ac vity Regulacja proliferacji komórek Plays a role in a signaling pathway regula ng cell prolifera on Zaburzenie dwubiegunowe, ASDs Bipolar disorder, ASDs (53) Zespół Cowdena, ASDs, makrocefalia Cowden syndrome, ASDs, macrocephaly (11, 20, 83, 87) Zespół Smitha, Lemliego i Opitza, ASDs Smith-Lemli-Opitz syndrome, ASDs (23, 32) ASDs, NI, schizofrenia ASDs, ID, schizophrenia (78) ASDs (54) ASDs, ADHD, schizofrenia ASDs, ADHD, schizophrenia (52, 54) Zespół Timothy, ASDs Timothy syndrome, ASDs (11, 32) ASDs, makrocefalia ASDs, macrocephaly (49, 52) Stwardnienie guzowate Tuberous sclerosis (11, 64) Neurofibromatoza, ASDs Neurofibromatosis, ASDs (32) ASDs (49, 50) Większość cech fenotypowych w zespole Downa, ASDs, NI, mikrocefalia Majority of phenotypic features in Down syndrome, ASDs, ID, microcephaly (52, 52a)

7 Genetyczne uwarunkowania zaburzeń autystycznych 213 Tabela I. Cd. Table I. Cont. SHANK3 22q13.33 PTCHD1 Xp22.11 NLGN4 Xp22.31 p22.32 PHF8 Xp11.22 HUWE1 Xp11.22 NLGN3 Xq13.1 FMR1 Xq27.3 MECP2 Xq28 SLC6A8 Xq28 TMLHE Xq28,,, CNVs, CNVs, CNVs, CNVs, CNVs, CNVs, CNVs, CNVs Prawidłowa budowa i funkcjonowanie kolców dendrytycznych oraz synaps Structural and func onal organiza on of the dendri c spine and synap c junc on Prawidłowe funkcjonowanie synaps The proper func oning of synapses Białka powierzchniowe neuronów, prawidłowe funkcjonowanie oraz różnicowanie się synaps Neuronal cell surface protein involved in the forma on and remodeling of central nervous system synapses Białko zaangażowane w przebieg cyklu komórkowego, transkrypcję rdna, rozwój mózgu Cell cycle progression, rdna transcrip on and brain development Różnicowanie i proliferacja komórek nerwowych Neural differen a on and prolifera on Białka powierzchniowe neuronów, prawidłowe funkcjonowanie oraz różnicowanie się synaps Neuronal cell surface protein, involved in the forma on and func on of synapses Represor translacji Transla on repressor Białko jądrowe wiążące się do metylowanego DNA, dojrzewanie neuronów, regulacja procesu apoptozy neuronów, rozwój móżdżku, regulacja postsynaptycznego potencjału błonowego, regulacja transkrypcji innych genów Chromosomal protein that binds to methylated DNA, neuron matura on, nega ve regula on of neuron apopto c process, cerebellum development, regula on of postsynap c membrane poten al, regula on of transcrip on Transporter kreatyny Crea ne transporter Enzym uczestniczący w syntezie karnityny Enzyme in the carni ne biosynthesis pathway Zespół Phelan i McDermid, ASDs, schizofrenia Phelan-McDermid syndrome, ASDs, schizophrenia (64, 74-76) ASDs, NI ASDs, ID (62, 80) ASDs, NI ASDs, ID (69-71, 86) ASDs, NI ASDs, ID (56) ASDs, NI ASDs, ID (56) ASDs, NI ASDs, ID (64, 86) Zespół łamliwego chromosomu X, NI, ASDs Fragile X syndrome, ID, ASDs (11, 87) Zespół Re a, ASDs, NI Re syndrome, ASDs, ID (11, 87) Zespół niedoboru kreatyny, NI, ASDs, Crea ne deficiency syndrome, ID, ASDs (32) ASDs (56, 56 a)

8 214 Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik i wsp. Tabela II. Powtarzające się CNVs identyfikowane u pacjentów z ASDs. Table II. Recurrent CNVs iden fied in pa ents with ASDs. CNV Locus Gen kandydat Gene candidate Kodowane białko/funkcja genu Encoded protein/gene func on / / 1q21.1-1q41q42 MARK1 Kinaza białkowa, regulacja dynamiki mikrotubul i polaryzacji komórek Serine/threonine-protein kinase, cell polarity and microtubule dynamics regula on / / 2q31.1 SLC25A12 Mitochondrialne białko nośnikowe, wymiana asparaginianu i glutaminianu Calcium-binding mitochondrial carrier protein, exchange of aspartate for glutamate across the inner mitochondrial membrane 2q37 HDAC4 Deacetylaza histonowa, regulacja transkrypcji Histone deacetylase 4, transcrip onal regula on 3q29-7q / / 7q31.2 FOXP2, WNT2, MET Czynnik transkrypcyjny, rozwój mowy Transcrip on factor, development of speech Białko sygnałowe Secreted signaling protein Receptorowa kinaza tyrozynowa Receptor tyrosine kinase 7q35q36 EN2, CNTNAP2 Udział w rozwoju mózgu i różnicowaniu neuronów Involved in brain development and neuronal differen a on Cząsteczka adhezyjna i receptor w układzie nerwowym Adhesion molecule and a receptor in the nervous system Cechy kliniczne Clinical features Piśmiennictwo Literature Zespoły delecji/duplikacji 1q21.1, ASDs padaczka, cechy dysmorficzne, schizofrenia, NI, zaburzenia dwubiegunowe, małogłowie, wielkogłowie 1q21.1, dele on/duplica on syndrome, ASDs, epilepsy, dysmorphic features, schizophrenia, ID, bipolar disorder, microcephaly, macrocephaly (42, 84, 86, 87) ASDs (86) ASDs (86) Monosomia 2q37, ASDs 2q37 monosomy, ASDs ASDs, NI, schizofrenia, zaburzenie dwubiegunowe ASDs, ID, schizophrenia, bipolar disorder Zespół duplikacji 7q11.23, ASDs, schizofrenia, NI, zaburzenie dwubiegunowe 7q11.23 duplica on syndrome, ASDs, schizophrenia, ID, bipolar disorder (32) (88) (48, 84, 87) ASDs (86) ASDs (86)

9 Genetyczne uwarunkowania zaburzeń autystycznych 215 Tabela II. Cd. Table II. Cont. / / / / / / UBE3A, 15q11q13 SNRPN 15q13.3 CHRNA7 16p p11.2 KCTD13 17p11.2 RAI1 17q11.2 SLC6A4 Ligaza ubikwityny, degradacja białek w komórkach Ubiqui n-protein ligase E3A, degrada on of the cytoplasmic misfolded proteins Białko jądrowe, rola w alternatywnym splicingu A small nuclear ribonucleoprotein polypep de, plays a role in pre-mrna processing, possibly alterna ve splicing Podjednostka receptora acetylocholinowego w synapsach Neuronal Acetylcholine Receptor Subunit Alpha-7 Podjednostka kanału potasowego Potassium channel domain Białko remodelujące chromatynę Chroma n remodeling Transporter serotoniny z przestrzeni synaptycznej do neuronów postsynaptycznych Membrane protein that transports the neurotransmi er serotonin from synap c spaces into presynap c neurons Zespół duplikacji 15q11q13, ASDs, NI, padaczka, schizofrenia, zaburzenie dwubiegunowe 15q11q13 duplica on syndrome, ASDs, ID, epilepsy, schizophrenia, bipolar disorder Schizofrenia, NI, ASDs, zaburzenie dwubiegunowe Schizophrenia, ID, ASDs, bipolar disorder Schizofrenia, NI, ASDs, zaburzenie dwubiegunowe Schizophrenia, ID, ASDs, bipolar disorder ASDs i wielkogłowie, schizofrenia i małogłowie, NI, zaburzenie dwubiegunowe ASDs and macrocephaly, schizophrenia and microcephaly, ID, bipolar disorder Zespół Smith i Magenis, zespół Potockiej i Lupskiego, ASDs Smith-Magenis syndrome, Potocki-Lupski syndrome, ASDs ASDs, schizofrenia ASDs, schizophrenia (34, 84, 87) (88) (88) (21, 21a, 44, 84, 87) (32, 88) (86)

10 216 Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik i wsp. Tabela II. Cd. Table II. Cont. / / 17q12 HNF1B 17q21.31 KANSL1 18q21.1 TCF4, MBD1 CRKL, FGF8, 22q11.2 TBX1 Czynnik transkrypcyjny Transcrip on factor Udział w regulacji transkrypcji Involved in the regula on of transcrip on Czynnik transkrypcyjny Transcrip on factor Białko jądrowe, represor transkrypcji Nuclear protein that represses transcrip on Kinaza białkowa aktywująca szlak RAS Protein kinase that ac vate the RAS signaling pathways Regulacja rozwoju embrionalnego, proliferacji, różnicowania i migracji komórek. Wymagany do prawidłowego rozwoju m.in. mózgu Protein involved in embryonic development, cell prolifera on, cell differen a on and cell migra on. Required for normal brain development Czynnik transkrypcyjny, regulacja procesów rozwojowych Transcrip on factor involved in the regula on of developmental processes Padaczka, NI, ASDs, schizofrenia, zaburzenie dwubiegunowe Epilepsy, ID, ASDs, schizophrenia, bipolar disorder Zespół duplikacji 17q21.31, ASDs 17q21.31 duplica on syndrome, ASDs ASDs, NI ASDs, ID Zespół delecji/duplikacji 22q11, ASDs, schizofrenia, zaburzenia neurorozwojowe 22q11 dele on/duplica on syndrome, ASDs, schizophrenia, neurodevelopmental disorders (22, 88) (32, 89) (86) (47, 84, 86, 87)

11 Genetyczne uwarunkowania zaburzeń autystycznych 217 delecji lub duplikacji powstałych de novo wykazano w grupie pacjentów z zaburzeniami autystycznymi i cechami dysmorfii. U 27,5% tych osób stwierdzono potencjalnie patogenne CNVs (38). Ponadto Girirajan i wsp. wysnuli wniosek, że wielkość delecji zidentyfikowanych u pacjentów z ASDs koreluje z poziomem ich IQ. Im większa delecja, tym niższy poziom IQ. Natomiast wielkość duplikacji może, ale nie musi korelować ze stopniem ciężkości zaburzeń autystycznych (39). Na podstawie wyników badań u prawie 22 tysięcy pacjentów z ASDs, NI lub wrodzonymi wadami rozwojowymi oceniono, że skuteczność diagnostyczna metod wykorzystujących mikromacierz wynosiła 15-20%, podczas gdy konwencjonalnej metody oceny kariotypu stanowiła jedynie 3% (40). Shen i wsp. przebadali ponad 900 osób z ASDs. U wszystkich badanych oceniali kariotyp metodą GTG, dokonali analizy genomu metodą acgh oraz wykonali badanie molekularne w celu wykluczenia zespołu łamliwego chromosomu X. Metoda GTG umożliwiła wykrycie aberracji chromosomowych u 2,2%, natomiast acgh u 7% pacjentów. U 0,5% badanych zdiagnozowano zespół łamliwego chromosomu X. Większość poszczególnych CNVs stwierdzonych u pacjentów z ASDs metodą acgh występowała jako zmiany sporadyczne, nie powtarzające się, co potwierdza heterogenność genetyczną tych zaburzeń (41). Częściej stwierdzane są natomiast i w obrębie regionów 16p11.2 oraz 15q11q13. Do innych, powtarzających się aberracji genomowych należą i regionów 1q21.1 i 15q13.3 (42-46). Aberracje w obrębie regionu 16p11.2 wykrywane są aż u 1% osób z zaburzeniami autystycznymi (21, 21a, 44). Ponadto, u chorych z ASDs stwierdza się mikro regionów krytycznych dla zespołów DiGeorga (22q11.2) lub Williamsa i Beurena (7q11.23) (47, 48). Wszystkie te zmiany liczby kopii fragmentów DNA mogą powodować nie tylko zaburzenia autystyczne, ale także inne zaburzenia neuropsychiatryczne i/lub cechy dysmorficzne. Zmiany te charakteryzują się często niepełną penetracją, o czym świadczy fakt, że część z nich jest odziedziczona od zdrowych rodziców, są one także stwierdzane u osób zdrowych. Najczęściej identyfikowane CNVs u pacjentów z ASDs zostały wymienione w tabelach I i II Geny odpowiedzialne za powstawanie ASDs Heterogenny charakter zaburzeń autystycznych sprawia, że identyfikacja genów uczestniczących w powstawaniu tej patologii nie jest łatwym zadaniem. Fakt, że stwierdzane mikro lub mikro chromosomowe zawierają najczęściej wiele genów powoduje, że wskazanie genów warunkujących tę patologię jest utrudnione. Bardziej precyzyjna analiza genomu polegająca na jego sekwencjonowaniu umożliwia wykrywanie zmiany pojedynczych nukleotydów w genach. Najnowsze wyniki badań dużych grup pacjentów z idiopatycznymi ASDs wskazują, że powstałe de novo w genach, które ulegają ekspresji w mózgu są interpretowane jako związane z ryzykiem wystąpienia ASDs. Wiele z tych genów koduje białka biorące udział w remodelowaniu chromatyny, którego celem jest regulacja ekspresji genów poprzez zmianę dostępności chromatyny dla czynników transkrypcyjnych. Najczęściej opisywanymi mutacjami u tych pacjentów są niesynonimiczne zmieniające aminokwas kodowany przez kodon (49-51). Sanders i wsp. zidentyfikowali niesynonimiczne typu nonsense i miejsc splicingowych w genach ulegających ekspresji w mózgu aż u 14% osób z ASDs. Jednakże autorzy ci postulują konieczność przeprowadzenia dalszych badań potwierdzających patogenność tych mutacji (49). Wyniki ich badań, jak również praca Neale a i wsp., wykazały powiązanie genów SCN2A, KATNAL2 oraz CHD8 z zaburzeniami autystycznymi. Gen SCN2A koduje podjednostkę kanału sodowego, uczestniczącą w powstawaniu i przekazywaniu potencjału czynnościowego m.in. w komórkach nerwowych. Gen KATNAL2 koduje białko kataninę odgrywającą istotną rolę w prawidłowym rozwoju układu nerwowego, natomiast gen CHD8 koduje helikazę DNA biorącą udział w remodelowaniu chromatyny. Autorzy ci sugerują, że tych genów zwiększają 5-20-krotnie ryzyko wystąpienia ASDs, co potwierdza wielogenową etiologię tych zaburzeń (49, 50). Jednak Neale i wsp. postulują, że większość stwierdzanych mutacji charakteryzuje się niepełną penetracją. W badaniach 189 pacjentów z ASDs O Roak i wsp. zidentyfikowali 33 powstałe de novo i powodujące zmianę struktury kodowanego białka. Występowały one m.in. w genach CHD8 i NTNG1 ulegających ekspresji w mózgu i wykazujących istotną rolę w jego rozwoju. Dwadzieścia jeden z wykrytych przez nich mutacji niesynonimicznych mapuje się w regionach powiązanych wcześniej z NI i ASDs (51). Autorzy ci zsekwencjonowali również 44 geny kandydujące u 2446 pacjentów z idiopatycznymi zaburzeniami autystycznymi i wykryli 27 mutacji w 16 genach, z których ponad połowa powodowała uszkodzenie kodowanego białka. Badacze stwierdzili, że aż 1% nieprawidłowości u osób z idiopatycznym ADSs może być spowodowane mutacją w jednym z sześciu genów: CHD8, DYRK1A, GRIN2B, TBR1, PTEN lub TBL1XR1, większość których koduje białka remodelujące chromatynę (52). W innych badaniach, u pacjentów z ASDs, Bi i wsp. wykryli w siedmiu genach: ABCA1, ANK3, CLCN6, HTR3A, RIPK2, SLIT3, i UNC13B odgrywających rolę w funkcjonowaniu synaps neuronów oraz rozwoju układu nerwowego. Następnie przebadali oni dodatkowych 47 pacjentów i u czterech z nich stwierdzili mutację w genie ANK3 kodującym białko ankirynę. Dotychczas opisywane w tym genie stwierdzano u osób ze schizofrenią lub zaburzeniem dwubiegunowym, natomiast autorzy postulują, że zwiększają one również ryzyko zachorowania na ASDs (53). W kolejnym badaniu wykonanym u 20 pacjentów z idiopatycznym ASDs, O Roak i wsp. stwierdzili 21 mutacji de novo, z których 11 powodowało zmianę struktury kodowanego białka. U czterech probantów wykryto potencjalnie patogenne w genach: FOXP1, GRIN2B, SCN1A i LAMC3, które przypuszczalnie skutkują zachorowaniem na autyzm, padaczkę i NI. FOXP1 koduje czynnik transkrypcyjny niezbędny do prawidłowego rozwoju mózgu. Do tej pory uszkodzenia tego genu były opisywane u osób z NI oraz z opóźnieniem rozwoju mowy. GRIN2B koduje

12 218 Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik i wsp. receptor glutaminergiczny, z którym wiąże się kwas glutaminowy, główny neuroprzekaźnik ośrodkowego układu nerwowego. Gen SCN1A, kodujący podjednostkę kanału sodowego, był dotychczas wiązany z wystąpieniem padaczki oraz wskazywany jako gen kandydat dla ASDs. Nie wiadomo natomiast nic o udziale lamininy kodowanej przez gen LAMC3 w rozwoju układu nerwowego, stwierdzono jednak, że gen ten ulega ekspresji w korze mózgowej i układzie limbicznym (54). Yu i wsp. w grupie około 600 pacjentów z ASDs, których rodzice byli spokrewnieni, zidentyfikowali homozygotyczne w sześciu genach: AMT, PEX7, SYNE1, VPS13B, PAH i POMGNT1. Mutacje w nich powodują: hiperglicynemię nieketotyczną (AMT), chondrodysplazję punktową (PEX7), ataksję móżdżkową (SYNE1), zespół Cohena (VPS13B), fenyloketonurię (PAH) oraz dystroglikanopatię (POMGNT). Pacjenci ze stwierdzonymi mutacjami w tych genach nie posiadają wszystkich objawów wymienionych chorób, natomiast wykazują cechy zaburzeń autystycznych. W związku z tym autorzy sugerują, że pięć z opisanych mutacji powoduje częściową utratę funkcji genów ( hipomorficzne) i mogą odgrywać rolę w etiologii ASDs oraz powodować szerokie spektrum objawów klinicznych (55). Według Nava i wsp. znacznie większa częstość występowania chorób ze spektrum zaburzeń autystycznych u chłopców sugeruje, że w tej patologii uczestniczą geny zlokalizowane w chromosomie X. Tezę tę potwierdza fakt, że wiele z tych genów ulega ekspresji w mózgu. Zsekwencjonowanie eksonów genów znajdujących się w chromosomie X u 12 rodzin, w których było dwóch mężczyzn z ASDs umożliwiło identyfikację 33 genów kandydatów. Wśród nich znajdują się geny PHF8 (wpływa na różnicowanie neuronów) i HUWE1 (kontroluje różnicowanie i proliferacje komórek nerwowych) wiązane wcześniej z NI, oraz gen TMLHE kodujący enzym uczestniczący w syntezie karnityny (56, 56a). O Roak i wsp. w jednym ze swoich badań sugerowali, że de novo powstają 4-krotnie częściej w komórkach germinalnych ojców niż matek dzieci z ASDs. Ponadto, liczba mutacji powstających de novo koreluje pozytywnie z wiekiem ojców (51). Podobne wyniki uzyskali również inni badacze (57, 58). Michaelson i wsp. sugerują natomiast, że prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji nie jest jednakowe w całym genomie, a większa skłonność do mutacji jest cechą niektórych genów. Ponadto, regiony flankowane przez segmentalne mogą ulegać powtarzającym się rearanżacjom w mechanizmie nieallelicznej homologicznej rekombinacji (NAHR) (58). Najczęściej identyfikowane u pacjentów z ASDs zostały wymienione w tabeli I. Przedstawione powyżej wyniki badań potwierdzają istotną rolę mutacji genów powstających de novo w etiologii ASDs i heterogenny charakter tych zaburzeń, a także wskazują na istnienie setek loci odpowiedzialnych za powstawanie ASDs. Można się spodziewać, że dalsze badania z wykorzystywaniem techniki całogenomowego sekwencjonowania umożliwią poznanie nowych genów uczestniczących w tej patologii i poszerzą naszą wiedzę o patomechanizmie ASDs. 3. PODŁOŻE MOLEKULARNE I PATOMECHANIZM ZABURZEŃ FUNKCJONALNYCH SYNAPS W ASDs Badania prowadzone na modelach mysich wykazują, że uszkodzenie niektórych genów prowadzi do zmian w funkcjonowaniu synaps neuronów i ujawnienia się cech fenotypowych analogicznych do cech autyzmu (59, 60). Ponadto, część wykrywanych CNVs lub mutacji u osób z ASDs dotyczy regionów DNA zawierających geny kodujące białka zaangażowane w rozwój neuronów, budowę i funkcjonowanie synaps oraz rozmaite ścieżki sygnalizacji wewnątrz komórek nerwowych (36, 61-63). Aktywność neuronów indukuje lokalne zmiany transkrypcji genów oraz translacji, co powoduje zmiany w formowaniu się oraz liczbie połączeń synaptycznych. Zaburzenie tego procesu powoduje nieprawidłowe funkcjonowanie synaps i może przyczyniać się do ujawnienia się cech ASDs (64). Jednym z genów, którego uszkodzenie powoduje choroby ze spektrum autyzmu jest NRXN1. Koduje on białko neureksynę 1 należącą do cząsteczek adhezyjnych komórek nerwowych, które wpływają na powstawanie i różnicowanie się synaps. Są to białka wewnątrzbłonowe leżące po stronie presynaptycznej neuronów i wiążące się z neuroliginami (65). CNVs, jak i punktowe genu NRXN1 stwierdzono u pacjentów z ASDs, schizofrenią, padaczką, ADHD, NI oraz opóźnieniem rozwoju mowy, a także u osób, u których występuje nadpobudliwość, depresja i/lub problemy z nauką (12, 61, 66-68). Poza zmiennym stopniem ekspresji tego genu, opisano również przypadki, w których nie obserwowano powyższych objawów klinicznych, co świadczy o niepełnej penetracji tego genu. Chen i wsp. przebadali ponad 6500 pacjentów z ASDs, lub z innymi zaburzeniami neurorozwojowymi. Wnioskują oni, że zarówno wewnątrzgenowe eksonowe, jak również niektóre wewnątrzintronowe genu NRXN1 zwiększają ryzyko nieprawidłowego rozwoju mózgu. W regionach intronowych mogą znajdować się elementy regulatorowe, których delecja wpływa na ekspresję genu. Ponadto fakt, iż gen NRXN1 koduje bardzo wiele izoform transkryptów wskazuje na potencjalny wpływ delecji intronowych na przebieg splicingu. Po dokonaniu analizy punktów złamań delecji obejmujących ten gen stwierdzono występowanie dużej liczby mikrohomologii w tych regionach. Sugeruje to, że głównym mechanizmem powodującym powstawanie tych aberracji jest MMEJ (ang. microhomology-mediated end joining) (67). Geny NLGN3 i NLGN4 kodujące neuroliginy to kolejna grupa genów ulegających ekspresji w mózgu, których (69-71) oraz (61, 72) były wielokrotnie opisywane u osób z zaburzeniami autystycznymi. Neuroliginy są białkami zlokalizowanymi w błonie postsynaptycznej, które zapewniają prawidłową transmisję sygnałów pomiędzy komórkami nerwowymi oraz różnicowanie się synaps. Białka te wpływają na liczbę receptorów obecnych na powierzchni błony synaptycznej neuronu odbierającego sygnał, zaś ich niedobór zaburza proces tworzenia połączeń nerwowych i prowadzi do zakłóceń funkcji neuronów. Badania na myszach wykazały, że jedna z mutacji w genie Nlgn3,

13 Genetyczne uwarunkowania zaburzeń autystycznych 219 stwierdzana u pacjentów z ASDs, powoduje wzmocnienie neuroprzekaźnictwa hamującego, nie wpływając na transmisję neuroprzekaźników pobudzających. Skutkuje to zaburzeniem równowagi obu potencjałów w mózgu. Z kolei inna mutacja w tym genie powoduje zmniejszenie neurotransmisji poprzez receptory AMPA w hipokampach, ale bez zaburzenia przekaźnictwa przez receptory NMDA i GABA (64). Z receptorami typu AMPA i NMDA (nazwy pochodzą od selektywnych agonistów tych receptorów) występującymi w błonie postsynaptycznej, wiąże się glutaminian, główny neuroprzekaźnik pobudzający w ośrodkowym układzie nerwowym. Receptory AMPA działają szybciej i biorą udział w podstawowej transmisji synaptycznej, podczas gdy receptory NMDA, przepuszczalne dla jonów wapnia, aktywowane są przy silnym pobudzeniu komórki (64). Natomiast receptor GABA wiąże się z neuroprzekaźnikiem hamującym jakim jest kwas γ-aminomasłowy, a jego aktywacja powoduje hiperpolaryzację błony postsynaptycznej. Neuroliginy oddziałują w części postsynaptycznej neuronów z białkiem SHANK3 (73). Białka szkieletowe z rodziny SHANK łączą się zarówno z receptorami, jak i innymi białkami szkieletowymi. Odgrywają znaczącą rolę w prawidłowej strukturze i funkcjonowaniu synaps. U pacjentów z zaburzeniami autystycznymi wielokrotnie opisywano lub genu SHANK3, zarówno powstałe de novo jak i odziedziczone od rodziców (74-76). Sakai i wsp. w badaniach prowadzonych in vivo odkryli wzajemne oddziaływanie pomiędzy białkami TSC1 i SHANK. Sugeruje się, że białka te mogą odgrywać rolę w podobnych mechanizmach molekularnych leżących u podłoża fenotypów zarówno w idiopatycznych ASDs jak i współwystępujących z innymi zaburzeniami. Badania prowadzone na myszach z mutacją w genie Shank3 oraz cechami analogicznymi do autyzmu potwierdzają istotną rolę białka SHANK3 w utrzymaniu prawidłowego poziomu wielu innych białek synaptycznych, które są istotne dla przekazywania sygnału w synapsach (77). Innymi genami tej rodziny są SHANK1 i SHANK2 kodujące białka, które pełnią ważną rolę w utrzymaniu prawidłowej struktury połączeń nerwowych. Berkel i wsp. przebadali 396 osób z ASDs oraz 184 z NI i zidentyfikowali zarówno, jak i w genie SHANK2 powstałe de novo oraz odziedziczone od rodziców (78). Natomiast Sato i wsp. przebadali ponad 1600 pacjentów z zaburzeniami autystycznymi i stwierdzili jedną delecję genu SHANK1 powstałą de novo i jedną występującą rodzinnie. Uważa się, że w genie SHANK1 odgrywają prawdopodobnie mniej znaczącą rolę w prawidłowym funkcjonowaniu synaps niż w pozostałych dwóch genach z rodziny SHANK (79). U pacjentów z ASDs zidentyfikowano również inne geny mające wpływ na prawidłowe funkcjonowanie synaps, które odgrywają rolę w powstawaniu zaburzeń autystycznych. Są to geny SYNGAP1, DLGAP2, PTCHD1, CDH9 oraz CDH10 (62, 80, 81). Voineagu i wsp. postulują, że poziom ekspresji genów zaangażowanych w rozwój i funkcjonowanie synaps w korze mózgowej jest znacząco niższy u osób z zaburzeniami autystycznymi niż u osób zdrowych. Autorzy przedstawili dowody, że zaburzenia regulacji transkrypcji i splicingu leżą u podstaw mechanizmów molekularnych zaburzeń neurologicznych występujących w ASDs (82). Santini i wsp. wysnuli hipotezę, że jednym z mechanizmów leżących u podłoża zaburzeń autystycznych jest wzrost poziomu translacji zależnej od kapu (modyfikacji występującej na końcu mrna, ang. cap), co może powodować zaburzenie funkcji synaps i w konsekwencji występowanie zachowań autystycznych. Autorzy tych badań postulują, że wzrost poziomu czynnika inicjującego translację zależną od kapu eif4e u myszy powoduje zwiększony poziom translacji i ujawnienie się cech analogicznych do cech autyzmu. Podanie inhibitora translacji zależnej od kapu powoduje zanikanie cech autystycznych u badanych myszy (83). Ponadto, Gkogkas i i wsp. przeprowadzili badania na myszach pozbawionych genu Eif4ebp2 kodującego białko 4E-BP, które przyłącza się do czynnika eif4e i uniemożliwia powstanie kompleksu inicjacyjnego translację zależną od kapu. W przypadku braku genu Eif4ebp2 dochodzi do nadprodukcji neuroligin, a synapsy wewnątrz mózgu są bardziej podatne na nadmierne pobudzenie. Zmutowane myszy wykazywały wiele symptomów typowych dla autyzmu. Badacze wykazali, że efekt usunięcia genu Eif4ebp2 może być odwracalny. Farmakologiczne zahamowanie aktywności czynnika eif4e zapobiega tworzeniu kompleksu inicjującego translację i neutralizuje skutki delecji genu. W efekcie myszy nie wykazywały żadnego z występujących u nich wcześniej objawów typowych dla autyzmu. Podobny efekt miał miejsce gdy użyto sirna zakłócającego translację Eif4ebp2. Autorzy sugerują, że czynnik eif4e reguluje syntezę neuroligin poprzez kontrolę translacji, zapewniając równowagę pomiędzy hamującym i pobudzającym przekaźnictwem synaptycznym. Zaburzenie tej równowagi powoduje ujawnienie się cech fenotypowych ASDs (84). Wyniki badań Gilmana i wsp. potwierdzają hipotezę, że mimo różnorodności genów zwiększających ryzyko wystąpienia autyzmu wpływają one na podobne mechanizmy biologiczne odgrywające istotną rolę w strukturze i funkcjonowaniu neuronów oraz synaps (85). 4. ALGORYTM POSTĘPOWANIA DIAGNOSTYCZNEGO U wszystkich osób z cechami autystycznymi i cechami dysmorfii należy brać pod uwagę czynniki genetyczne. Jednak mimo ogromnego postępu w badaniach nad etiopatogenezą autyzmu ustalenie genetycznej przyczyny zaburzeń autystycznych możliwe jest obecnie tylko u części pacjentów. U chorych z makrocefalią należy rozważyć możliwość wykonania badania w kierunku wykluczenia zespołu łamliwego chromosomu X lub mutacji w genie PTEN. Obecność zmian skórnych może natomiast sugerować stwardnienie guzowate lub neurofibromatozę typu 1. Z kolei u dziewczynek z NI należy wykluczyć zespół Retta, a u pacjentów z poważnym zaburzeniem mowy i opóźnieniem rozwoju uszkodzenie genu SHANK3. Badanie kariotypu wykonane klasyczną metodą GTG powinno być wykonane u pacjentów z objawami sugerującymi określoną aberrację chromosomową (np. zespół

14 220 Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik i wsp. Downa) oraz w przypadku rodzinnego występowania aberracji. W pozostałych przypadkach idiopatycznego ASDs, w związku z dużą heterogennością zmian stwierdzanych w genomie osób z zaburzeniami autystycznymi, metodą z wyboru jest badanie całego genomu z wykorzystaniem mikromacierzy i/lub sekwencjonowania nowej generacji całego exomu (lub genomu). Metoda ta jest zalecana jako diagnostyczna zarówno u pacjentów z ASDs i współwystępującymi cechami dysmorfii jak też z innymi objawami neurologicznymi (11, 13). W przypadku nie stwierdzenia przyczyny genetycznej zaburzeń autystycznych u probanta, prawdopodobieństwo urodzenia kolejnego dziecka z ASDs wynosi ok. 20%. Natomiast, gdy w rodzinie jest co najmniej dwoje chorych dzieci, ryzyko wzrasta do około 30%. Jeśli przyczyną zaburzenia jest mutacja genu lub CNV powstała de novo, ryzyko wystąpienia tej samej zmiany u kolejnego potomka wynosi ok. 1%. Najtrudniej jest ocenić ryzyko genetyczne w przypadku stwierdzenia u chorego aberracji wykazującej zmienny stopień ekspresji lub niepełną penetrację (86, 87). 5. PODSUMOWANIE W ostatnich kilku latach dokonano ogromnego postępu w badaniach nad etiopatogenezą ASDs dokumentując istotną rolę czynników genetycznych. Liczne badania wskazują, że geny odpowiedzialne za funkcjonowanie synaps mają ogromny wpływ na powstawanie i rozwój autyzmu. W związku z dużą heterogennością zmian stwierdzanych w genomie osób z zaburzeniami autystycznymi, najnowsze techniki umożliwiające analizę całego genomu w jednym badaniu (mikromacierze, sekwencjonowanie DNA nowej generacji) stają się metodami z wyboru w badaniu tej patologii. Podziękowania Dziękujemy prof. Ewie Bocian i dr. Tomaszowi Mazurczakowi za pomocną dyskusję. PIŚMIENNICTWO 1. Kanner L.: Autistic disturbances of affective contact. Acta Paedopsychiatr, 1968, 35(4), World Health Organization: The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic criteria for research. WHO, American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fourth edition - text revision (DSM-IV-TR). American Psychiatric Association, Polsek D., Jagatic T., Cepanec M., Hof P.R., Simic G.: Recent developments in neuropathology of autism spectrum disorders. Transl. Neurosci., 2011, 2(3), Le Couteur A., Haden G., Hammal D., McConachie H.: Diagnosing autism spectrum disorders in pre-school children using two standardised assessment instruments: the ADI-R and the ADOS. J. Autism Dev. Disord., 2008, 38(2), Chojnicka I., Płoski R.: Polska wersja narzędzia obserwacyjnego do diagnozowania autyzmu ADOS. Psychiatr. Pol., 2012, 46(5), Chojnicka I., Płoski R.: Polska wersja wywiadu do diagnozowania autyzmu ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised). Psychiatr. Pol., 2012, 46(2), Skuse D.H.: Rethinking the nature of genetic vulnerability to autistic spectrum disorders. Trends Genet., 2007, 23(8), Baron-Cohen S., Lombardo M.V., Auyeung B., Ashwin E., Chakrabarti B., Knickmeyer R.: Why are autism spectrum conditions more prevalent in males? PLoS Biol., 2011, 9(6), e Devlin B., Melhem N., Roeder K.: Do common variants play a role in risk for autism? Evidence and theoretical musings. Brain Res., 2011, 1380, Miles J.H.: Autism spectrum disorders-a genetics review. Genet. Med., 2011, 13(4), Bill B.R., Geschwind D.H.: Genetic advances in autism: heterogeneity and convergence on shared pathways. Curr. Opin. Genet. Dev., 2009, 19(3), Lintas C., Persico A.M.: Autistic phenotypes and genetic testing: state-of-the-art for the clinical geneticist. J. Med. Genet., 2009, 46(1), Chakrabarti S., Fombonne E.: Pervasive developmental disorders in preschool children: confirmation of high prevalence. Am. J. Psychiatry, 2005, 162(6), Hertz-Picciotto I., Delwiche L.: The rise in autism and the role of age at diagnosis. Epidemiology, 2009, 20(1), Geschwind D.H.: Advances in autism. Annu. Rev. Med., 2009, 60, Canitano R.: Epilepsy in autism spectrum disorders. Eur. Child. Adoles.c Psychiatry, 2007, 16(1), Yasuhara A.: Correlation between EEG abnormalities and symptoms of autism spectrum disorder (ASD). Brain Dev., 2010, 32(10), Steyaert J.G., De la Marche W.: What s new in autism? Eur. J. Pediatr., 2008, 167(10), Varga E.A., Pastore M., Prior T., Herman G.E., McBride K.L.: The prevalence of PTEN mutations in a clinical pediatric cohort with autism spectrum disorders, developmental delay, and macrocephaly. Genet. Med., 2009, 11(2), Shinawi M., Liu P., Kang S.H., Shen J., Belmont J.W., Scott D.A., Probst F.J., Craigen W.J., Graham B.H., Pursley A., Clark G., Lee J. i wsp.: Recurrent reciprocal 16p11.2 rearrangements associated with global developmental delay, behavioural problems, dysmorphism, epilepsy, and abnormal head size. J. Med. Genet., 2010, 47(5), a Golzio C., Willer J., Talkowski M.E., Oh E.C., Taniguchi Y., Jacquemont S., Reymond A., Sun M., Sawa A., Gusella J.F., Kamiya A., Beckmann J.S., i wsp.: KCTD13 is a major driver of mirrored neuroanatomical phenotypes of the 16p11.2 copy number variant. Nature, 2012, 485(7398), Moreno-De-Luca D., Mulle J.G., Kaminsky E.B., Sanders S.J., Myers S.M., Adam M.P., Pakula A.T., Eisenhauer N.J., Uhas K., Weik L., Guy L., Care M.E.i wsp.: Deletion 17q12 is a recurrent copy number variant that confers high risk of autism and schizophrenia. Am. J. Hum. Genet., 2010, 87(5), a Brunetti-Pierri N., Berg J.S., Scaglia F., Belmont J., Bacino C.A., Sahoo T., Lalani S.R., Graham B., Lee B., Shinawi M., Shen J.,

15 Genetyczne uwarunkowania zaburzeń autystycznych 221 Kang S.H. i wsp.: Recurrent reciprocal 1q21.1 deletions and duplications associated with microcephaly or macrocephaly and developmental and behavioral abnormalities. Nat. Genet., 2008, 40(12), Scherer S.W., Dawson G.: Risk factors for autism: translating genomic discoveries into diagnostics. Hum. Genet., 2011, 130(1), Bromley R.L., Mawer G., Clayton-Smith J., Baker G.A.: Autism spectrum disorders following in utero exposure to antiepileptic drugs. Neurology, 2008, 71(23), Hyde K.L., Samson F., Evans A.C., Mottron L.: Neuroanatomical differences in brain areas implicated in perceptual and other core features of autism revealed by cortical thickness analysis and voxel-based morphometry. Hum. Brain Mapp., 2010, 31(4), Briegel W., Schimek M., Kamp-Becker I., Hofmann C., Schwab K.O.: Autism spectrum disorders in children and adolescents with Moebius sequence. Eur. Child. Adolesc. Psychiatry, 2009, 18(8), Cortesi M., Alfei E., Barale F., Fusar-Poli P.: Linking autism, regression and Landau-Kleffner syndrome: integrative role of nerve growth factor. Med. Hypotheses, 2007, 68(5), Bailey A., Le Couteur A., Gottesman I., Bolton P., Simonoff E., Yuzda E., Rutter M.: Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychol. Med., 1995, 25(1), Bolton P.F., Pickles A., Murphy M., Rutter M.: Autism, affective and other psychiatric disorders: patterns of familial aggregation. Psychol. Med., 1998, 28(2), Bishop D.V., Maybery M., Maley A., Wong D., Hill W., Hallmayer J.: Using self-report to identify the broad phenotype in parents of children with autistic spectrum disorders: a study using the Autism-Spectrum Quotient. J. Child. Psychol. Psychiatry, 2004, 45(8), Devlin B., Scherer S.W.: Genetic architecture in autism spectrum disorder. Curr. Opin. Genet. Dev., 2012, 22(3), Betancur C.: Etiological heterogeneity in autism spectrum disorders: more than 100 genetic and genomic disorders and still counting. Brain Res., 2011, 1380, Reddy K.S.: Cytogenetic abnormalities and fragile-x syndrome in Autism Spectrum Disorder. BMC Med. Genet., 2005, 6, Hogart A., Wu D., LaSalle J.M., Schanen N.C.: The comorbidity of autism with the genomic disorders of chromosome 15q11.2-q13. Neurobiol. Dis., 2010, 38(2), Sebat J., Lakshmi B., Malhotra D., Troge J., Lese-Martin C., Walsh T., Yamrom B., Yoon S., Krasnitz A., Kendall J., Leotta A., Pai D.i wsp.: Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science, 2007, 316(5823), Marshall C.R., Noor A., Vincent J.B., Lionel A.C., Feuk L., Skaug J., Shago M., Moessner R., Pinto D., Ren Y., Thiruvahindrapduram B., Fiebig A.i wsp.: Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. Am. J. Hum. Genet., 2008, 82(2), Levy D., Ronemus M., Yamrom B., Lee Y.H., Leotta A., Kendall J., Marks S., Lakshmi B., Pai D., Ye K., Buja A., Krieger A.i wsp.: Rare de novo and transmitted copy-number variation in autistic spectrum disorders. Neuron, 2011, 70(5), Jacquemont M.L., Sanlaville D., Redon R., Raoul O., Cormier- Daire V., Lyonnet S., Amiel J., Le Merrer M., Heron D., de Blois M.C., Prieur M., Vekemans M.i wsp.: Array-based comparative genomic hybridisation identifies high frequency of cryptic chromosomal rearrangements in patients with syndromic autism spectrum disorders. J. Med. Genet., 2006, 43(11), Girirajan S., Dennis M.Y., Baker C., Malig M., Coe B.P., Campbell C.D., Mark K., Vu T.H., Alkan C., Cheng Z., Biesecker L.G., Bernier R.i wsp.: Refinement and discovery of new hotspots of copy-number variation associated with autism spectrum disorder. Am. J. Hum. Genet., 2013, 92(2), Miller D.T., Adam M.P., Aradhya S., Biesecker L.G., Brothman A.R., Carter N.P., Church D.M., Crolla J.A., Eichler E.E., Epstein C.J., Faucett W.A., Feuk L.i wsp.: Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am. J. Hum. Genet., 2010, 86(5), Shen Y., Dies K.A., Holm I.A., Bridgemohan C., Sobeih M.M., Caronna E.B., Miller K.J., Frazier J.A., Silverstein I., Picker J., Weissman L., Raffalli P. i wsp.: Clinical genetic testing for patients with autism spectrum disorders. Pediatrics, 2010, 125(4), e Mefford H.C., Sharp A.J., Baker C., Itsara A., Jiang Z., Buysse K., Huang S., Maloney V.K., Crolla J.A., Baralle D., Collins A., Mercer C.i wsp.: Recurrent rearrangements of chromosome 1q21.1 and variable pediatric phenotypes. N. Engl. J. Med., 2008, 359(16), Moreno-De-Luca D., Sanders S.J., Willsey A.J., Mulle J.G., Lowe J.K., Geschwind D.H., State M.W., Martin C.L., Ledbetter D.H.: Using large clinical data sets to infer pathogenicity for rare copy number variants in autism cohorts. Mol. Psychiatry, 2012, 18(10), Weiss L.A., Shen Y., Korn J.M., Arking D.E., Miller D.T., Fossdal R., Saemundsen E., Stefansson H., Ferreira M.A., Green T., Platt O.S., Ruderfer D.M. i wsp.: Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism. N. Engl. J. Med., 2008, 358(7), Kumar R.A., KaraMohamed S., Sudi J., Conrad D.F., Brune C., Badner J.A., Gilliam T.C., Nowak N.J., Cook E.H., Jr., Dobyns W.B., Christian S.L.: Recurrent 16p11.2 microdeletions in autism. Hum. Mol. Genet., 2008, 17(4), Wiśniowiecka-Kowalnik B., Kastory-Bronowska M., Bartnik M., Derwińska K., Dymczak-Domini W., Szumbarska D., Ziemka E., Szczałuba K., Sykulski M., Gambin T., Gambin A., Shaw C.A. i wsp.: Application of custom-designed oligonucleotide array CGH in 145 patients with autistic spectrum disorders. Eur. J. Hum. Genet., 2013, 21(6), Lo-Castro A., Galasso C., Cerminara C., El-Malhany N., Benedetti S., Nardone A.M., Curatolo P.: Association of syndromic mental retardation and autism with 22q11.2 duplication. Neuropediatrics, 2009, 40(3), Sanders S.J., Ercan-Sencicek A.G., Hus V., Luo R., Murtha M.T., Moreno-De-Luca D., Chu S.H., Moreau M.P., Gupta A.R., Thomson S.A., Mason C.E., Bilguvar K.i wsp.: Multiple recurrent de novo CNVs, including duplications of the 7q11.23 Williams syndrome region, are strongly associated with autism. Neuron, 2011, 70(5),

16 222 Barbara Wiśniowiecka-Kowalnik i wsp. 49. Sanders S.J., Murtha M.T., Gupta A.R., Murdoch J.D., Raubeson M.J., Willsey A.J., Ercan-Sencicek A.G., DiLullo N.M., Parikshak N.N., Stein J.L., Walker M.F., Ober G.T. i wsp.: De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism. Nature, 2012, 485(7397), Neale B.M., Kou Y., Liu L., Ma ayan A., Samocha K.E., Sabo A., Lin C.F., Stevens C., Wang L.S., Makarov V., Polak P., Yoon S. i wsp.: Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders. Nature, 2012, 485(7397), O Roak B.J., Vives L., Girirajan S., Karakoc E., Krumm N., Coe B.P., Levy R., Ko A., Lee C., Smith J.D., Turner E.H., Stanaway I.B. i wsp.: Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations. Nature, 2012, 485(7397), O Roak B.J., Vives L., Fu W., Egertson J.D., Stanaway I.B., Phelps I.G., Carvill G., Kumar A., Lee C., Ankenman K., Munson J., Hiatt J.B. i wsp.: Multiplex targeted sequencing identifies recurrently mutated genes in autism spectrum disorders. Science, 2012, 338(6114), a van Bon B.W., Hoischen A., Hehir-Kwa J., de Brouwer A.P., Ruivenkamp C., Gijsbers A.C., Marcelis C.L., de Leeuw N., Veltman J.A., Brunner H.G., de Vries B.B.: Intragenic deletion in DYRK1A leads to mental retardation and primary microcephaly. Clin. Genet., 2011, 79(3), Bi C., Wu J., Jiang T., Liu Q., Cai W., Yu P., Cai T., Zhao M., Jiang Y.H., Sun Z.S.: Mutations of ANK3 identified by exome sequencing are associated with autism susceptibility. Hum. Mutat., 2012, 33(12), O Roak B.J., Deriziotis P., Lee C., Vives L., Schwartz J.J., Girirajan S., Karakoc E., Mackenzie A.P., Ng S.B., Baker C., Rieder M.J., Nickerson D.A. i wsp.: Exome sequencing in sporadic autism spectrum disorders identifies severe de novo mutations. Nat. Genet., 2011, 43(6), Yu T.W., Chahrour M.H., Coulter M.E., Jiralerspong S., Okamura-Ikeda K., Ataman B., Schmitz-Abe K., Harmin D.A., Adli M., Malik A.N., D Gama A.M., Lim E.T.i wsp.: Using Whole-Exome Sequencing to Identify Inherited Causes of Autism. Neuron, 2013, 77(2), Nava C., Lamari F., Heron D., Mignot C., Rastetter A., Keren B., Cohen D., Faudet A., Bouteiller D., Gilleron M., Jacquette A., Whalen S. i wsp.: Analysis of the chromosome X exome in patients with autism spectrum disorders identified novel candidate genes, including TMLHE. Transl. Psychiatry, 2012, 2, e a. Celestino-Soper P.B., Violante S., Crawford E.L., Luo R., Lionel A.C., Delaby E., Cai G., Sadikovic B., Lee K., Lo C., Gao K., Person R.E., i wsp.: A common X-linked inborn error of carnitine biosynfhesis may be a risk factor for nondysmorphic autism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109(21), Iossifov I., Ronemus M., Levy D., Wang Z., Hakker I., Rosenbaum J., Yamrom B., Lee Y.H., Narzisi G., Leotta A., Kendall J., Grabowska E.i wsp.: De novo gene disruptions in children on the autistic spectrum. Neuron, 2012, 74(2), Michaelson J.J., Shi Y., Gujral M., Zheng H., Malhotra D., Jin X., Jian M., Liu G., Greer D., Bhandari A., Wu W., Corominas R.i wsp.: Whole-genome sequencing in autism identifies hot spots for de novo germline mutation. Cell, 2012, 151(7), Etherton M.R., Blaiss C.A., Powell C.M., Sudhof T.C.: Mouse neurexin-1alpha deletion causes correlated electrophysiological and behavioral changes consistent with cognitive impairments. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, 106(42), Bangash M.A., Park J.M., Melnikova T., Wang D., Jeon S.K., Lee D., Syeda S., Kim J., Kouser M., Schwartz J., Cui Y., Zhao X.i wsp.: Enhanced polyubiquitination of Shank3 and NMDA receptor in a mouse model of autism. Cell, 2011, 145(5), Glessner J.T., Wang K., Cai G., Korvatska O., Kim C.E., Wood S., Zhang H., Estes A., Brune C.W., Bradfield J.P., Imielinski M., Frackelton E.C.i wsp.: Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature, 2009, 459(7246), Pinto D., Pagnamenta A.T., Klei L., Anney R., Merico D., Regan R., Conroy J., Magalhaes T.R., Correia C., Abrahams B.S., Almeida J., Bacchelli E. i wsp.: Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature, 2010, 466(7304), Luo R., Sanders S.J., Tian Y., Voineagu I., Huang N., Chu S.H., Klei L., Cai C., Ou J., Lowe J.K., Hurles M.E., Devlin B. i wsp.: Genome-wide transcriptome profiling reveals the functional impact of rare de novo and recurrent CNVs in autism spectrum disorders. Am. J. Hum. Genet., 2012, 91(1), Ebert D.H., Greenberg M.E.: Activity-dependent neuronal signalling and autism spectrum disorder. Nature, 2013, 493(7432), Graf E.R., Zhang X., Jin S.X., Linhoff M.W., Craig A.M.: Neurexins induce differentiation of GABA and glutamate postsynaptic specializations via neuroligins. Cell, 2004, 119(7), Feng J., Schroer R., Yan J., Song W., Yang C., Bockholt A., Cook E.H., Jr., Skinner C., Schwartz C.E., Sommer S.S.: High frequency of neurexin 1beta signal peptide structural variants in patients with autism. Neurosci. Lett, 2006, 409(1), Chen X., Shen Y., Zhang F., Chiang C., Pillalamarri V., Blumenthal I., Talkowski M., Wu B.L., Gusella J.F.: Molecular analysis of a deletion hotspot in the NRXN1 region reveals the involvement of short inverted repeats in deletion CNVs. Am. J. Hum. Genet., 2013, 92(3), Wisniowiecka-Kowalnik B., Nesteruk M., Peters S.U., Xia Z., Cooper M.L., Savage S., Amato R.S., Bader P., Browning M.F., Haun C.L., Duda A.W., 3rd, Cheung S.W. i wsp.: Intragenic rearrangements in NRXN1 in three families with autism spectrum disorder, developmental delay, and speech delay. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet., 2010, 153B(5), Jamain S., Quach H., Betancur C., Rastam M., Colineaux C., Gillberg I.C., Soderstrom H., Giros B., Leboyer M., Gillberg C., Bourgeron T., Paris Autism Research International Sibpair S.: Mutations of the X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 are associated with autism. Nat. Genet., 2003, 34(1), Laumonnier F., Bonnet-Brilhault F., Gomot M., Blanc R., David A., Moizard M.P., Raynaud M., Ronce N., Lemonnier E., Calvas P., Laudier B., Chelly J.i wsp.: X-linked mental retardation and autism are associated with a mutation

17 Genetyczne uwarunkowania zaburzeń autystycznych 223 in the NLGN4 gene, a member of the neuroligin family. Am. J. Hum. Genet., 2004, 74(3), Daoud H., Bonnet-Brilhault F., Vedrine S., Demattei M.V., Vourc h P., Bayou N., Andres C.R., Barthelemy C., Laumonnier F., Briault S.: Autism and nonsyndromic mental retardation associated with a de novo mutation in the NLGN4X gene promoter causing an increased expression level. Biol. Psychiatry, 2009, 66(10), Lawson-Yuen A., Saldivar J.S., Sommer S., Picker J.: Familial deletion within NLGN4 associated with autism and Tourette syndrome. Eur. J. Hum. Genet., 2008, 16(5), Scheiffele P., Fan J., Choih J., Fetter R., Serafini T.: Neuroligin expressed in nonneuronal cells triggers presynaptic development in contacting axons. Cell, 2000, 101(6), Durand C.M., Betancur C., Boeckers T.M., Bockmann J., Chaste P., Fauchereau F., Nygren G., Rastam M., Gillberg I.C., Anckarsater H., Sponheim E., Goubran-Botros H. i wsp.: Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders. Nat. Genet., 2007, 39(1), Moessner R., Marshall C.R., Sutcliffe J.S., Skaug J., Pinto D., Vincent J., Zwaigenbaum L., Fernandez B., Roberts W., Szatmari P., Scherer S.W.: Contribution of SHANK3 mutations to autism spectrum disorder. Am. J. Hum. Genet., 2007, 81(6), Boeckers T.M., Bockmann J., Kreutz M.R., Gundelfinger E.D.: ProSAP/Shank proteins - a family of higher order organizing molecules of the postsynaptic density with an emerging role in human neurological disease. J. Neurochem., 2002, 81(5), Sakai Y., Shaw C.A., Dawson B.C., Dugas D.V., Al-Mohtaseb Z., Hill D.E., Zoghbi H.Y.: Protein interactome reveals converging molecular pathways among autism disorders. Sci. Transl. Med., 2011, 3(86), 86ra Berkel S., Marshall C.R., Weiss B., Howe J., Roeth R., Moog U., Endris V., Roberts W., Szatmari P., Pinto D., Bonin M., Riess A. i wsp.: Mutations in the SHANK2 synaptic scaffolding gene in autism spectrum disorder and mental retardation. Nat. Genet., 2010, 42(6), Sato D., Lionel A.C., Leblond C.S., Prasad A., Pinto D., Walker S., O Connor I., Russell C., Drmic I.E., Hamdan F.F., Michaud J.L., Endris V. i wsp.: SHANK1 deletions in males with autism spectrum disorder. Am. J. Hum. Genet., 2012, 90(5), Noor A., Whibley A., Marshall C.R., Gianakopoulos P.J., Piton A., Carson A.R., Orlic-Milacic M., Lionel A.C., Sato D., Pinto D., Drmic I., Noakes C. i wsp.: Disruption at the PTCHD1 locus on Xp22.11 in autism spectrum disorder and intellectual disability. Sci. Transl. Med., 2010, 2(49), 49ra Wang K., Zhang H., Ma D., Bucan M., Glessner J.T., Abrahams B.S., Salyakina D., Imielinski M., Bradfield J.P., Sleiman P.M., Kim C.E., Hou C.i wsp.: Common genetic variants on 5p14.1 associate with autism spectrum disorders. Nature, 2009, 459(7246), Voineagu I., Wang X., Johnston P., Lowe J.K., Tian Y., Horvath S., Mill J., Cantor R.M., Blencowe B.J., Geschwind D.H.: Transcriptomic analysis of autistic brain reveals convergent molecular pathology. Nature, 2011, 474(7351), Santini E., Huynh T.N., MacAskill A.F., Carter A.G., Pierre P., Ruggero D., Kaphzan H., Klann E.: Exaggerated translation causes synaptic and behavioural aberrations associated with autism. Nature, 2013, 493(7432), Gkogkas C.G., Khoutorsky A., Ran I., Rampakakis E., Nevarko T., Weatherill D.B., Vasuta C., Yee S., Truitt M., Dallaire P., Major F., Lasko P.i wsp.: Autism-related deficits via dysregulated eif4e-dependent translational control. Nature, 2013, 493(7432), Gilman S.R., Iossifov I., Levy D., Ronemus M., Wigler M., Vitkup D.: Rare de novo variants associated with autism implicate a large functional network of genes involved in formation and function of synapses. Neuron, 2011, 70(5), Schaefer G.B., Mendelsohn N.J.: Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum disorders: 2013 guideline revisions. Genet. Med., 2013, 15(5), Carter M., Scherer S.: Autism spectrum disorder in the genetics clinic: a review. Clin. Genet., 2013, 83(5), Malhotra D., Sebat J.: CNVs: harbingers of a rare variant revolution in psychiatric genetics. Cell, 2012, 148(6), Grisart B., Willatt L., Destrée A., Fryns J.P., Rack K., de Ravel T., Rosenfeld J., Vermeesch J.R., Verellen-Dumoulin C., Sandford R.: 17q21.31 microduplication patients are characterised by behavioural problems and poor social interaction. J. Med. Genet., 2009, 46(8), Wkład Autorów/Authors contributions Według kolejności Konflikt interesu/conflicts of interest Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów The Authors declare that there is no conflict of interest Przyjęto/Received: r. Zaakceptowano/Accepted: r. Dostępne online/published online Adres do korespondencji: Paweł Stankiewicz Zakład Genetyki Medycznej Instytut Matki i Dziecka ul. Kasprzaka 17a, , Warszawa tel. (22)

AD/HD ( Attention Deficit Hyperactivity Disorder) Zespół Nadpobudliwości Psychoruchowej z Zaburzeniami Koncentracji Uwagi

AD/HD ( Attention Deficit Hyperactivity Disorder) Zespół Nadpobudliwości Psychoruchowej z Zaburzeniami Koncentracji Uwagi AD/HD ( Attention Deficit Hyperactivity Disorder) Zespół Nadpobudliwości Psychoruchowej z Zaburzeniami Koncentracji Uwagi GENETYCZNIE UWARUNKOWANA, NEUROLOGICZNA DYSFUNKCJA, CHARAKTERYZUJĄCA SIĘ NIEADEKWATNYMI

Bardziej szczegółowo

Nowe kryteria diagnostyczne DSM V. Zaburzenia ze spektrum autyzmu. ASD - Autism Spectrum Disorders

Nowe kryteria diagnostyczne DSM V. Zaburzenia ze spektrum autyzmu. ASD - Autism Spectrum Disorders Nowe kryteria diagnostyczne DSM V Zaburzenia ze spektrum autyzmu ASD - Autism Spectrum Disorders Autyzm w DSM-IV-TR i ICD- 10 Zaburzenia autystyczne Zespół Aspergera Zaburzenia dezintegracyjne Całościowe

Bardziej szczegółowo

Diagnostyka genetycznych przyczyn chorób spektrum autystycznego z perspektywy lekarza specjalisty genetyki klinicznej

Diagnostyka genetycznych przyczyn chorób spektrum autystycznego z perspektywy lekarza specjalisty genetyki klinicznej Psychiatr. Pol. 2014; 48(4): 677 688 PL ISSN 0033-2674 www.psychiatriapolska.pl Diagnostyka genetycznych przyczyn chorób spektrum autystycznego z perspektywy lekarza specjalisty genetyki klinicznej Diagnostics

Bardziej szczegółowo

Molekularne podłoże zaburzeń ze spektrum autyzmu

Molekularne podłoże zaburzeń ze spektrum autyzmu Psychiatr. Pol. 2014; 48(4): 689 700 PL ISSN 0033-2674 www.psychiatriapolska.pl Molekularne podłoże zaburzeń ze spektrum autyzmu Molecular aspects of autism spectrum disorders Katedra i Zakład Biologii

Bardziej szczegółowo

Diagnostyka neurofibromatozy typu I,

Diagnostyka neurofibromatozy typu I, Diagnostyka neurofibromatozy typu I, czyli jak to się robi w XXI wieku dr n. biol. Robert Szymańczak Laboratorium NZOZ GENOMED GENOMED S.A. Neurofibromatoza typu I (choroba von Recklinghausena) częstość

Bardziej szczegółowo

UPOŚLEDZENIE UMYSŁOWE. Bartłomiej Gmaj Andrzej Wakarow

UPOŚLEDZENIE UMYSŁOWE. Bartłomiej Gmaj Andrzej Wakarow UPOŚLEDZENIE UMYSŁOWE Bartłomiej Gmaj Andrzej Wakarow Upośledzenie umysłowe Obniżenie sprawności umysłowej powstałe w okresie rozwojowym. Stan charakteryzujący się istotnie niższą od przeciętnej ogólną

Bardziej szczegółowo

NIFTY TM Nieinwazyjny, Genetyczny Test Prenataly określający ryzyko wystąpienia zespołu Downa, Edwardsa i Patau

NIFTY TM Nieinwazyjny, Genetyczny Test Prenataly określający ryzyko wystąpienia zespołu Downa, Edwardsa i Patau NIFTY TM Nieinwazyjny, Genetyczny Test Prenataly określający ryzyko wystąpienia zespołu Downa, Edwardsa i Patau Nieinwazyjne badania prenatalne, polegające na ocenia parametrów biochemicznych, takie jak

Bardziej szczegółowo

Agencja Oceny Technologii Medycznych

Agencja Oceny Technologii Medycznych Agencja Oceny Technologii Medycznych www.aotm.gov.pl Rekomendacja nr 112/2013 z dnia 26 sierpnia 2013 r. Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych w sprawie zasadności wydawania zgód na refundację produktu

Bardziej szczegółowo

Program ćwiczeń z przedmiotu BIOLOGIA MOLEKULARNA I GENETYKA, część I dla kierunku Lekarskiego, rok I 2015/2016. Ćwiczenie nr 1 (06-07.10.

Program ćwiczeń z przedmiotu BIOLOGIA MOLEKULARNA I GENETYKA, część I dla kierunku Lekarskiego, rok I 2015/2016. Ćwiczenie nr 1 (06-07.10. Program ćwiczeń z przedmiotu BIOLOGIA MOLEKULARNA I GENETYKA, część I dla kierunku Lekarskiego, rok I 2015/2016 Ćwiczenie nr 1 (06-07.10.2015) Temat: Wprowadzenie 1. Omówienie regulaminu zajęć Temat: Wprowadzenie

Bardziej szczegółowo

wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki

wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki Genetyka ogólna wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki Uniwersytet Warszawski Wydział Biologii andw@ibb.waw.pl http://arete.ibb.waw.pl/private/genetyka/ Wykład 5 Droga od genu do

Bardziej szczegółowo

Zapytaj swojego lekarza.

Zapytaj swojego lekarza. Proste, bezpieczne badanie krwi, zapewniające wysoką czułość diagnostyczną Nieinwazyjne badanie oceniające ryzyko wystąpienia zaburzeń chromosomalnych, takich jak zespół Downa; opcjonalnie umożliwia również

Bardziej szczegółowo

Znaczenie wczesnej interwencji we wspomaganiu rozwoju dziecka z zaburzeniami ze spektrum autyzmu i strategie terapii.

Znaczenie wczesnej interwencji we wspomaganiu rozwoju dziecka z zaburzeniami ze spektrum autyzmu i strategie terapii. Michał Wroniszewski Fundacja SYNAPSIS Znaczenie wczesnej interwencji we wspomaganiu rozwoju dziecka z zaburzeniami ze spektrum autyzmu i strategie terapii. Otrębusy, 8.11.2011 r. SKALA ZJAWISKA 1. Epidemiologa

Bardziej szczegółowo

Konferencja naukowa zorganizowana w ramach obchodów Światowego Dnia Autyzmu. Lublin, 2 kwietnia 2014r

Konferencja naukowa zorganizowana w ramach obchodów Światowego Dnia Autyzmu. Lublin, 2 kwietnia 2014r Konferencja naukowa zorganizowana w ramach obchodów Światowego Dnia Autyzmu Lublin, 2 kwietnia 2014r - prof. dr hab. Zbigniew Gaś WSEI w Lublinie Uczniowie z autyzmem są w wiodącej grupie uczniów ze specjalnymi

Bardziej szczegółowo

Jacek Jarosław Błeszyński. Analiza różnicująca wybranych zespołów zaburzeń autystycznych Zarys rewalidacji

Jacek Jarosław Błeszyński. Analiza różnicująca wybranych zespołów zaburzeń autystycznych Zarys rewalidacji Jacek Jarosław Błeszyński Analiza różnicująca wybranych zespołów zaburzeń autystycznych Zarys rewalidacji Toruń 2010 Spis treści Wstęp.... 9 Rozdział 1 Analiza różnicująca autyzmu i innych głębokich zaburzeń

Bardziej szczegółowo

Badanie predyspozycji do łysienia androgenowego u kobiet (AGA)

Badanie predyspozycji do łysienia androgenowego u kobiet (AGA) Badanie predyspozycji do łysienia androgenowego u kobiet (AGA) RAPORT GENETYCZNY Wyniki testu dla Pacjent Testowy Pacjent Pacjent Testowy ID pacjenta 0999900004112 Imię i nazwisko pacjenta Pacjent Testowy

Bardziej szczegółowo

Podstawy genetyki człowieka. Cechy wieloczynnikowe

Podstawy genetyki człowieka. Cechy wieloczynnikowe Podstawy genetyki człowieka Cechy wieloczynnikowe Dziedziczenie Mendlowskie - jeden gen = jedna cecha np. allele jednego genu decydują o barwie kwiatów groszku Bardziej złożone - interakcje kilku genów

Bardziej szczegółowo

INTERPRETACJA WYNIKÓW BADAŃ MOLEKULARNYCH W CHOROBIE HUNTINGTONA

INTERPRETACJA WYNIKÓW BADAŃ MOLEKULARNYCH W CHOROBIE HUNTINGTONA XX Międzynarodowa konferencja Polskie Stowarzyszenie Choroby Huntingtona Warszawa, 17-18- 19 kwietnia 2015 r. Metody badań i leczenie choroby Huntingtona - aktualności INTERPRETACJA WYNIKÓW BADAŃ MOLEKULARNYCH

Bardziej szczegółowo

prof. Joanna Chorostowska-Wynimko Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

prof. Joanna Chorostowska-Wynimko Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie prof. Joanna Chorostowska-Wynimko Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie Sekwencyjność występowania zaburzeń molekularnych w niedrobnokomórkowym raku płuca

Bardziej szczegółowo

Genetyka padaczek. Joanna Jędrzejczak Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP Warszawa

Genetyka padaczek. Joanna Jędrzejczak Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP Warszawa Genetyka padaczek Joanna Jędrzejczak Klinika Neurologii i Epileptologii CMKP Warszawa Genetyka padaczek Cel Mapa genowa w padaczce Przegląd najnowszych badań związanych z mutacjami genów odpowiedzialnych

Bardziej szczegółowo

MUTACJE GENETYCZNE. Wykonane przez Malwinę Krasnodębską kl III A

MUTACJE GENETYCZNE. Wykonane przez Malwinę Krasnodębską kl III A MUTACJE GENETYCZNE Wykonane przez Malwinę Krasnodębską kl III A Mutacje - rodzaje - opis Mutacje genowe powstają na skutek wymiany wypadnięcia lub dodatnia jednego albo kilku nukleotydów. Zmiany w liczbie

Bardziej szczegółowo

THE UNFOLDED PROTEIN RESPONSE

THE UNFOLDED PROTEIN RESPONSE THE UNFOLDED PROTEIN RESPONSE Anna Czarnecka Źródło: Intercellular signaling from the endoplasmatic reticulum to the nucleus: the unfolded protein response in yeast and mammals Ch. Patil & P. Walter The

Bardziej szczegółowo

Magdalena Smoczyńska, Ewa Haman Funkcjonowanie dzieci ze specyficznym zaburzeniem językowym (SLI) w systemie edukacji szkolnej

Magdalena Smoczyńska, Ewa Haman Funkcjonowanie dzieci ze specyficznym zaburzeniem językowym (SLI) w systemie edukacji szkolnej Magdalena Smoczyńska, Ewa Haman Funkcjonowanie dzieci ze specyficznym zaburzeniem językowym (SLI) w systemie edukacji szkolnej Plan wystąpienia Diagnoza zaburzeń językowych w Polsce Perspektywa badawcza

Bardziej szczegółowo

Pamiętając o komplementarności zasad azotowych, dopisz sekwencję nukleotydów brakującej nici DNA. A C C G T G C C A A T C G A...

Pamiętając o komplementarności zasad azotowych, dopisz sekwencję nukleotydów brakującej nici DNA. A C C G T G C C A A T C G A... 1. Zadanie (0 2 p. ) Porównaj mitozę i mejozę, wpisując do tabeli podane określenia oraz cyfry. ta sama co w komórce macierzystej, o połowę mniejsza niż w komórce macierzystej, gamety, komórki budujące

Bardziej szczegółowo

Analiza mutacji genów EGFR, PIKCA i PTEN w nerwiaku zarodkowym

Analiza mutacji genów EGFR, PIKCA i PTEN w nerwiaku zarodkowym Analiza mutacji genów EGFR, PIKCA i PTEN w nerwiaku zarodkowym mgr Magdalena Brzeskwiniewicz Promotor: Prof. dr hab. n. med. Janusz Limon Katedra i Zakład Biologii i Genetyki Gdański Uniwersytet Medyczny

Bardziej szczegółowo

Materiał i metody. Wyniki

Materiał i metody. Wyniki Abstract in Polish Wprowadzenie Selen jest pierwiastkiem śladowym niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Selen jest wbudowywany do białek w postaci selenocysteiny tworząc selenobiałka (selenoproteiny).

Bardziej szczegółowo

Badania nad występowaniem delecji chromosomu 22q11.2 i innych aberracji chromosomowych w wadach rozwojowych i zaburzeniach psychicznych.

Badania nad występowaniem delecji chromosomu 22q11.2 i innych aberracji chromosomowych w wadach rozwojowych i zaburzeniach psychicznych. Prof. dr hab. n. med. Małgorzata Krajewska-Walasek Zakład Genetyki Medycznej Instytut Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka 04-730 Warszawa Aleja Dzieci Polskich 20 tel 22 815 74 52 fax 22 815 74 57 e-mail: genetyka@czd.pl

Bardziej szczegółowo

Ruch zwiększa recykling komórkowy Natura i wychowanie

Ruch zwiększa recykling komórkowy Natura i wychowanie Wiadomości naukowe o chorobie Huntingtona. Prostym językiem. Napisane przez naukowców. Dla globalnej społeczności HD. Ruch zwiększa recykling komórkowy Ćwiczenia potęgują recykling komórkowy u myszy. Czy

Bardziej szczegółowo

Genetyka kliniczna nowe wyzwanie dla opieki pediatrycznej. Jacek J. Pietrzyk Klinika Chorób Dzieci Katedra Pediatrii Collegium Medicum UJ

Genetyka kliniczna nowe wyzwanie dla opieki pediatrycznej. Jacek J. Pietrzyk Klinika Chorób Dzieci Katedra Pediatrii Collegium Medicum UJ Genetyka kliniczna nowe wyzwanie dla opieki pediatrycznej Jacek J. Pietrzyk Klinika Chorób Dzieci Katedra Pediatrii Collegium Medicum UJ Kraków, czerwiec 2005 Genetyka kliniczna Kierunki rozwoju Choroby

Bardziej szczegółowo

Test BRCA1. BRCA1 testing

Test BRCA1. BRCA1 testing Test BRCA1 BRCA1 testing 2 Streszczenie Za najczęstszą przyczynę występowania wysokiej, genetycznie uwarunkowanej predyspozycji do rozwoju raka piersi i/lub jajnika w Polsce uznaje się nosicielstwo trzech

Bardziej szczegółowo

Kompleksowa diagnostyka całościowych zaburzeń rozwoju

Kompleksowa diagnostyka całościowych zaburzeń rozwoju Kompleksowa diagnostyka całościowych zaburzeń rozwoju Może to autyzm? Kiedy rozwój dziecka budzi niepokój rodziców zwłaszcza w zakresie mowy i komunikacji, rozwoju ruchowego oraz/lub w sferze emocjonalno

Bardziej szczegółowo

II WYDZIAŁ LEKARSKI, II ROK

II WYDZIAŁ LEKARSKI, II ROK II WYDZIAŁ LEKARSKI, II ROK PRZEDMIOT: BIOLOGIA MEDYCZNA (CZĘŚĆ 1 GENETYKA) PROGRAM ĆWICZEŃ 2009/2010 L.p. Data zajęć Temat zajęć 1. 15.02 18.02 Podstawy genetyki klasycznej (podstawowe pojęcia i definicje

Bardziej szczegółowo

Dane mikromacierzowe. Mateusz Markowicz Marta Stańska

Dane mikromacierzowe. Mateusz Markowicz Marta Stańska Dane mikromacierzowe Mateusz Markowicz Marta Stańska Mikromacierz Mikromacierz DNA (ang. DNA microarray) to szklana lub plastikowa płytka (o maksymalnych wymiarach 2,5 cm x 7,5 cm) z naniesionymi w regularnych

Bardziej szczegółowo

ROLA WAPNIA W FIZJOLOGII KOMÓRKI

ROLA WAPNIA W FIZJOLOGII KOMÓRKI ROLA WAPNIA W FIZJOLOGII KOMÓRKI Michał M. Dyzma PLAN REFERATU Historia badań nad wapniem Domeny białek wiążące wapń Homeostaza wapniowa w komórce Komórkowe rezerwuary wapnia Białka buforujące Pompy wapniowe

Bardziej szczegółowo

Krakowska Akademia im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego. Karta przedmiotu. obowiązuje studentów, którzy rozpoczęli studia w roku akademickim 2014/2015

Krakowska Akademia im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego. Karta przedmiotu. obowiązuje studentów, którzy rozpoczęli studia w roku akademickim 2014/2015 Krakowska Akademia im. Andrzeja Frycza Modrzewskiego Karta przedmiotu Wydział Zdrowia i Nauk Medycznych obowiązuje studentów, którzy rozpoczęli studia w roku akademickim 014/015 Kierunek studiów: Dietetyka

Bardziej szczegółowo

Analizy wielkoskalowe w badaniach chromatyny

Analizy wielkoskalowe w badaniach chromatyny Analizy wielkoskalowe w badaniach chromatyny Analizy wielkoskalowe wykorzystujące mikromacierze DNA Genotypowanie: zróżnicowane wewnątrz genów RNA Komórka eukariotyczna Ekspresja genów: Które geny? Poziom

Bardziej szczegółowo

Aby zrozumieć czym różni się autyzm od zespołu Aspergera (ZA), należy cofnąć się nieco w historii.

Aby zrozumieć czym różni się autyzm od zespołu Aspergera (ZA), należy cofnąć się nieco w historii. Autyzm a zespół Aspergera Aby zrozumieć czym różni się autyzm od zespołu Aspergera (ZA), należy cofnąć się nieco w historii. Dzieci z zaburzeniami rozwoju pojawiały się już w bardzo dawnych czasach, za

Bardziej szczegółowo

Nowe terapie choroby Huntingtona. Grzegorz Witkowski Katowice 2014

Nowe terapie choroby Huntingtona. Grzegorz Witkowski Katowice 2014 Nowe terapie choroby Huntingtona Grzegorz Witkowski Katowice 2014 Terapie modyfikujące przebieg choroby Zahamowanie produkcji nieprawidłowej huntingtyny Leki oparte o palce cynkowe Małe interferujące RNA

Bardziej szczegółowo

wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki

wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki Genetyka ogólna wykład dla studentów II roku biotechnologii Andrzej Wierzbicki Uniwersytet Warszawski Wydział Biologii andw@ibb.waw.pl http://arete.ibb.waw.pl/private/genetyka/ Choroby genetyczne o złożonym

Bardziej szczegółowo

NIPT Nieinwazyjny Test Prenatalny (ang. Non-Invasive Prenatal Test)

NIPT Nieinwazyjny Test Prenatalny (ang. Non-Invasive Prenatal Test) NIPT Nieinwazyjny Test Prenatalny (ang. Non-Invasive Prenatal Test) Nieinwazyjne badanie krwi kobiety ciężarnej w kierunku wykluczenia najczęstszych trisomii u płodu Cel testu NIPT Celem testu NIPT jest

Bardziej szczegółowo

Priony. co dobrego mówią nam drożdże? Takao Ishikawa Zakład Biologii Molekularnej Uniwersytet Warszawski

Priony. co dobrego mówią nam drożdże? Takao Ishikawa Zakład Biologii Molekularnej Uniwersytet Warszawski Priony co dobrego mówią nam drożdże? Takao Ishikawa Zakład Biologii Molekularnej Uniwersytet Warszawski Choroba Kreutzfeldta-Jakoba Pierwsze opisy pochodzą z lat 30. XX wieku Zakaźna choroba, często rodzinna

Bardziej szczegółowo

AUTYZM W ASPEKCIE KLASYFIKACJI DSM-5. LEK. SABINA MICOREK KLINIKA PSYCHIATRII I PSYCHOTERAPII WIEKU ROZWOJOWEGO CENTRUM PEDIATRII W SOSNOWCU

AUTYZM W ASPEKCIE KLASYFIKACJI DSM-5. LEK. SABINA MICOREK KLINIKA PSYCHIATRII I PSYCHOTERAPII WIEKU ROZWOJOWEGO CENTRUM PEDIATRII W SOSNOWCU AUTYZM W ASPEKCIE KLASYFIKACJI DSM-5. LEK. SABINA MICOREK KLINIKA PSYCHIATRII I PSYCHOTERAPII WIEKU ROZWOJOWEGO CENTRUM PEDIATRII W SOSNOWCU DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS WERSJA

Bardziej szczegółowo

Choroby uwarunkowane genetycznie i wady rozwojowe

Choroby uwarunkowane genetycznie i wady rozwojowe Choroby uwarunkowane genetycznie i wady rozwojowe dr n. med. Jolanta Meller Ogólne zasady dziedziczenia Dziedziczność przekazywanie cech z pokolenia na pokolenie Genotyp zasób informacji genetycznej zawarty

Bardziej szczegółowo

INSTYTUT MATKI I DZIECKA w Warszawie, Klinika Patologii i Intensywnej Terapii Noworodka

INSTYTUT MATKI I DZIECKA w Warszawie, Klinika Patologii i Intensywnej Terapii Noworodka Ocena ryzyka nieprawidłowego rozwoju dzieci urodzonych przedwcześnie Wczesne wspomaganie rozwoju dziecka i pomoc rodzinie doświadczenia i rekomendacje Warszawa, 10 12 grudnia 2007 Ewa Helwich Klinika Neonatologii

Bardziej szczegółowo

Robert Śmigiel 1, Izabela Łaczmańska 1, Maria Wojdyło 2

Robert Śmigiel 1, Izabela Łaczmańska 1, Maria Wojdyło 2 Mikroduplikacja regionu 7q11.23 krytycznego dla zespołu Williamsa- Beurena problemy diagnostyczne przedstawione na podstawie opisu przypadku rozpoznanego u 11-miesięcznej dziewczynki Microduplication of

Bardziej szczegółowo

Wykład 5. Remodeling chromatyny

Wykład 5. Remodeling chromatyny Wykład 5 Remodeling chromatyny 1 Plan wykładu: 1. Przebudowa chromatyny 2. Struktura, funkcje oraz mechanizm działania kompleksów remodelujących chromatynę 3. Charakterystyka kompleksów typu SWI/SNF 4.

Bardziej szczegółowo

Zachowania zdrowotne kobiet w ciąży w 2009 i 2012 roku Przedstawione poniżej wyniki badań opracowano na podstawie: Zachowania zdrowotne kobiet w ciąży. Ekspertyza oparta na wynikach ogólnopolskich badań

Bardziej szczegółowo

Zachowania zdrowotne kobiet w ciąży w 2009 i 2012 roku

Zachowania zdrowotne kobiet w ciąży w 2009 i 2012 roku Zachowania zdrowotne kobiet w ciąży w 2009 i 2012 roku Przedstawione poniżej wyniki badań opracowano na podstawie: Zachowania zdrowotne kobiet w ciąży. Ekspertyza oparta na wynikach ogólnopolskich badań

Bardziej szczegółowo

Zaburzenia psychiczne w dzieciństwie. Iwona A. Trzebiatowska

Zaburzenia psychiczne w dzieciństwie. Iwona A. Trzebiatowska Zaburzenia psychiczne w dzieciństwie co będzie b w życiu dorosłym Iwona A. Trzebiatowska Schizofrenia Brak możliwości rozpoznanie poniżej 6 rż Wcześniejsze zachorowania u chłopców Udział czynnika organicznego

Bardziej szczegółowo

Przewodnik po autyzmie. Materiał doszkalający dla wolontariuszy

Przewodnik po autyzmie. Materiał doszkalający dla wolontariuszy Przewodnik po autyzmie 1 Czym jest autyzm? Autyzm jest zaburzeniem neurorozwojowym, związanym z nieprawidłowym rozwojem i funkcjonowaniem mózgu we wczesnym dzieciństwie. Symptomy nieprawidłowości rozwoju

Bardziej szczegółowo

ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY WYSOKOŚCIĄ I MASĄ CIAŁA RODZICÓW I DZIECI W DWÓCH RÓŻNYCH ŚRODOWISKACH

ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY WYSOKOŚCIĄ I MASĄ CIAŁA RODZICÓW I DZIECI W DWÓCH RÓŻNYCH ŚRODOWISKACH S ł u p s k i e P r a c e B i o l o g i c z n e 1 2005 Władimir Bożiłow 1, Małgorzata Roślak 2, Henryk Stolarczyk 2 1 Akademia Medyczna, Bydgoszcz 2 Uniwersytet Łódzki, Łódź ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY WYSOKOŚCIĄ

Bardziej szczegółowo

Poradnie i Pracownie - Zakład Genetyki Medycznej przy IMiDz w Warszawie

Poradnie i Pracownie - Zakład Genetyki Medycznej przy IMiDz w Warszawie Poradnie i Pracownie - Zakład Genetyki Medycznej przy IMiDz w Warszawie Poradnia Genetyczna Kierownik Poradni Genetycznej dr n. med. Ewa Obersztyn Poradnia prowadzi działalność specjalistyczną w zakresie

Bardziej szczegółowo

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 7 SECTIO D 2005

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 7 SECTIO D 2005 ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 7 SECTIO D 5 1 Państwowa Wyższa Szkoła Zawodowa w Białej Podlaskiej Instytut Pielęgniarstwa Higher State Vocational School

Bardziej szczegółowo

Zmienność genu UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 a hiperbilirubinemia noworodków.

Zmienność genu UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 a hiperbilirubinemia noworodków. Zmienność genu UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 a hiperbilirubinemia noworodków. Katarzyna Mazur-Kominek Współautorzy Tomasz Romanowski, Krzysztof P. Bielawski, Bogumiła Kiełbratowska, Magdalena Słomińska-

Bardziej szczegółowo

S YL AB US MODUŁ U ( PRZEDMIOTU) I nforma cje ogólne. Genetyka Kliniczna. Wydział Lekarsko-Stomatologiczny(WLS)

S YL AB US MODUŁ U ( PRZEDMIOTU) I nforma cje ogólne. Genetyka Kliniczna. Wydział Lekarsko-Stomatologiczny(WLS) S YL AB US MODUŁ U ( PRZEDMIOTU) I nforma cje ogólne Kod modułu Rodzaj modułu Wydział PUM Kierunek studiów Specjalność Poziom studiów Forma studiów Rok studiów Nazwa modułu Genetyka Kliniczna Obowiązkowy

Bardziej szczegółowo

Jednostka chorobowa. 235200 HFE HFE 235200 Wykrycie mutacji w genie HFE odpowiedzialnych za heterochromatozę. Analiza mutacji w kodonach: C282Y, H63D.

Jednostka chorobowa. 235200 HFE HFE 235200 Wykrycie mutacji w genie HFE odpowiedzialnych za heterochromatozę. Analiza mutacji w kodonach: C282Y, H63D. Jednostka chorobowa Jednostka Oznaczenie Chorobowa testu OMIM TM Badany Gen Literatura Gen OMIM TM Opis/cel badania Zakres analizy Materiał biologiczny Czas analizy [dni roboczych] Cena [PLN] HEMOCHROMATOZA

Bardziej szczegółowo

www.prototo.pl MATERIAŁY Z KURSU KWALIFIKACYJNEGO

www.prototo.pl MATERIAŁY Z KURSU KWALIFIKACYJNEGO Wszystkie materiały tworzone i przekazywane przez Wykładowców NPDN PROTOTO są chronione prawem autorskim i przeznaczone wyłącznie do użytku prywatnego. MATERIAŁY Z KURSU KWALIFIKACYJNEGO www.prototo.pl

Bardziej szczegółowo

WCZESNA INTERWENCJA I WSPOMAGANIE ROZWOJU MAŁEGO DZIECKA WARSZTATY LIDIA WITAK-ŚWIATŁOWICZ

WCZESNA INTERWENCJA I WSPOMAGANIE ROZWOJU MAŁEGO DZIECKA WARSZTATY LIDIA WITAK-ŚWIATŁOWICZ WCZESNA INTERWENCJA I WSPOMAGANIE ROZWOJU MAŁEGO DZIECKA WARSZTATY LIDIA WITAK-ŚWIATŁOWICZ Wrocław, 5 kwietnia 2008 I. WCZESNA INTERWENCJA 1. CELE 2. KORZYŚCI II. MODEL OPIEKI NAD MAŁYMI DZIEĆMI Z ZABURZENIAMI

Bardziej szczegółowo

OFERTA BADAŃ GENETYCZNYCH

OFERTA BADAŃ GENETYCZNYCH OFERTA BADAŃ GENETYCZNYCH Obowiązuje od stycznia 2014 NEUROLOGIA Załącznik nr 2 Kod badania Jednostka chorobowa Opis do badań Materiał do badań Cena Czas realizacji NEU-01 Badanie mutacji w eksonach 5-8

Bardziej szczegółowo

Tabela A1. Szkoły podstawowe w Warszawie w roku 2009 (dane z arkuszy organizacyjnych) Ogólnodo stępne

Tabela A1. Szkoły podstawowe w Warszawie w roku 2009 (dane z arkuszy organizacyjnych) Ogólnodo stępne ANEKS 1. Tabela A1. Szkoły podstawowe w Warszawie w roku 2009 (dane z arkuszy organizacyjnych) placówek Ogólnodo stępne Integracyjne Specjal -ne W tym w zespołach Rodzaj i typ szkoły szkoła podstawowa

Bardziej szczegółowo

PROGRAM STUDIÓW PODYPLOMOWYCH Z PSYCHOLOGII KLINICZNEJ 1

PROGRAM STUDIÓW PODYPLOMOWYCH Z PSYCHOLOGII KLINICZNEJ 1 Załącznik nr 1 do Uchwały nr 164 A/09 Senatu WUM z dnia 30 listopada 2009 r. PROGRAM STUDIÓW PODYPLOMOWYCH Z PSYCHOLOGII KLINICZNEJ 1 I. ZAŁOŻENIA ORGANIZACYJNO-PROGRAMOWE ZAKRES WIEDZY TEORETYCZNEJ 1.

Bardziej szczegółowo

RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH

RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie PORUSZANE TEMATY Budowa genów odpowiedzialnych za

Bardziej szczegółowo

SYLABUS/OPIS PRZEDMIOTU. Spektrum Autyzmu. Zagadnienia diagnozy i terapii./ Moduł 190.:Niepełnosprawność intelektualna i zaburzenia wieku rozwojowego.

SYLABUS/OPIS PRZEDMIOTU. Spektrum Autyzmu. Zagadnienia diagnozy i terapii./ Moduł 190.:Niepełnosprawność intelektualna i zaburzenia wieku rozwojowego. SYLABUS/OPIS PRZEDMIOTU 1. Nazwa przedmiotu/ moduł (w języku polskim) Spektrum Autyzmu. Zagadnienia diagnozy i terapii./ Moduł 190.:Niepełnosprawność intelektualna i zaburzenia wieku rozwojowego. 2. Nazwa

Bardziej szczegółowo

Autyzm u dzieci wykład 7 - przyczyny

Autyzm u dzieci wykład 7 - przyczyny Autyzm u dzieci wykład 7 - przyczyny Ewa Pisula Wydział Psychologii Uniwersytet Warszawski Ewa.Pisula@psych.uw.edu.pl Aktualny stan wiedzy na temat przyczyn autyzmu 1. Etiologia nieznana 2. Wieloczynnikowe,

Bardziej szczegółowo

Proteomika: umożliwia badanie zestawu wszystkich lub prawie wszystkich białek komórkowych

Proteomika: umożliwia badanie zestawu wszystkich lub prawie wszystkich białek komórkowych Proteomika: umożliwia badanie zestawu wszystkich lub prawie wszystkich białek komórkowych Zalety w porównaniu z analizą trankryptomu: analiza transkryptomu komórki identyfikacja mrna nie musi jeszcze oznaczać

Bardziej szczegółowo

dr n. med. Magdalena Trzcińska

dr n. med. Magdalena Trzcińska DZIECKO Z NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚCIĄ TYPU 1 (CHOROBĄ RECKLINGHAUSENA): NAJWAŻNIEJSZE PROBLEMY Z PERSPEKTYWY PSYCHOLOGICZNEJ dr n. med. Magdalena Trzcińska Szpital Uniwersytecki im. dr. A. Jurasza w Bydgoszczy

Bardziej szczegółowo

Filip Rybakowski Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Szkoła Wyższa Psychologii Społecznej wz Poznań

Filip Rybakowski Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Szkoła Wyższa Psychologii Społecznej wz Poznań Filip Rybakowski Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Szkoła Wyższa Psychologii Społecznej wz Poznań Zmiana w klasyfikacji DSM- 5 Zaburzenia zwykle rozpoznawane po raz pierwszy w niemowlęctwie/

Bardziej szczegółowo

Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane. Genetyczne podłoże nowotworzenia

Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane. Genetyczne podłoże nowotworzenia Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane Genetyczne podłoże nowotworzenia Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane Rozmnażanie i wzrost komórek sąściśle kontrolowane Połączenia komórek

Bardziej szczegółowo

SCENARIUSZ LEKCJI BIOLOGII Z WYKORZYSTANIEM FILMU

SCENARIUSZ LEKCJI BIOLOGII Z WYKORZYSTANIEM FILMU SCENARIUSZ LEKCJI BIOLOGII Z WYKORZYSTANIEM FILMU Czy priony zawsze są szkodliwe? SPIS TREŚCI: Wprowadzenie. Części lekcji. 1. Część wstępna. 2. Część realizacji. 3. Część podsumowująca. Karty pracy. 1.

Bardziej szczegółowo

Tematyka zajęć z biologii

Tematyka zajęć z biologii Tematyka zajęć z biologii klasy: I Lp. Temat zajęć Zakres treści 1 Zapoznanie z przedmiotowym systemem oceniania, wymaganiami edukacyjnymi i podstawą programową Podstawowe zagadnienia materiału nauczania

Bardziej szczegółowo

Plan wykładu: Budowa chromatyny - nukleosomy. Wpływ nukleosomów na replikację i transkrypcję

Plan wykładu: Budowa chromatyny - nukleosomy. Wpływ nukleosomów na replikację i transkrypcję Nukleosomy 1 Plan wykładu: Budowa chromatyny - nukleosomy Wpływ nukleosomów na replikację i transkrypcję Metody pozwalające na wyznaczanie miejsc wiązania nukleosomów Charakterystyka obsadzenia nukleosomów

Bardziej szczegółowo

SYLABUS. Podstawy Fizjoterapii Klinicznej w Pediatrii. Studia Kierunek studiów Poziom kształcenia Forma studiów

SYLABUS. Podstawy Fizjoterapii Klinicznej w Pediatrii. Studia Kierunek studiów Poziom kształcenia Forma studiów SYLABUS Nazwa przedmiotu Podstawy Fizjoterapii Klinicznej w Pediatrii Nazwa jednostki prowadzącej przedmiot Wydział Medyczny, Instytut Fizjoterapii Kod przedmiotu Studia Kierunek studiów Poziom kształcenia

Bardziej szczegółowo

Spis treści. Przedmowa Barbara Czerska... 11 Autorzy... 17 Wykaz skrótów... 19

Spis treści. Przedmowa Barbara Czerska... 11 Autorzy... 17 Wykaz skrótów... 19 Przedmowa Barbara Czerska.................................. 11 Autorzy.................................................... 17 Wykaz skrótów.............................................. 19 Rozdział I.

Bardziej szczegółowo

Jakie są przyczyny uszkodzenia słuchu?

Jakie są przyczyny uszkodzenia słuchu? Jakie są przyczyny uszkodzenia słuchu? Pruszewicz według kryterium etiologicznego podzielił zaburzenia słuchu u dzieci na trzy grupy: 1. głuchota dziedziczna i wady rozwojowe, 2. głuchota wrodzona, 3.

Bardziej szczegółowo

Jednoznaczne ODPOWIEDZI na ważne pytania

Jednoznaczne ODPOWIEDZI na ważne pytania Jednoznaczne ODPOWIEDZI na ważne pytania TEST PRENATALNY HARMONY to nowy test DNA z krwi matki określający ryzyko zespołu Downa. Test Harmony jest bardziej dokładny niż tradycyjne testy i można go wykonywać

Bardziej szczegółowo

W poszukiwaniu biomarkerów autyzmu. 2015 UPDATE FILIP RYBAKOWSKI

W poszukiwaniu biomarkerów autyzmu. 2015 UPDATE FILIP RYBAKOWSKI W poszukiwaniu biomarkerów autyzmu. 2015 UPDATE FILIP RYBAKOWSKI Autyzm - rozpoznanie Oparte o objawy kliniczne Zależy od czujności diagnostycznej środowiska Najczęściej ok. 4 r.ż. Złoty standard ADOS,

Bardziej szczegółowo

Załącznik nr 6. Lp. Profil oraz rodzaj komórki organizacyjnej Warunki realizacji świadczenia gwarantowanego

Załącznik nr 6. Lp. Profil oraz rodzaj komórki organizacyjnej Warunki realizacji świadczenia gwarantowanego Załącznik nr 6 WYKAZ ŚWIADCZEŃ GWARANTOWANYCH REALIZOWANYCH W WARUNKACH AMBULATORYJNYCH PSYCHIATRYCZNYCH I LECZENIA ŚRODOWISKOWEGO (DOMOWEGO) ORAZ WARUNKI ICH REALIZACJI Lp. Profil oraz rodzaj komórki

Bardziej szczegółowo

Spis treści. Część I PROBLEMY KLINICZNO-DIAGNOSTYCZNE... 15. 1. Definicja, obraz kliniczny, podział Roman Michałowicz... 17 Piśmiennictwo...

Spis treści. Część I PROBLEMY KLINICZNO-DIAGNOSTYCZNE... 15. 1. Definicja, obraz kliniczny, podział Roman Michałowicz... 17 Piśmiennictwo... 9 Spis treści Część I PROBLEMY KLINICZNO-DIAGNOSTYCZNE............ 15 1. Definicja, obraz kliniczny, podział Roman Michałowicz........ 17 Piśmiennictwo................................ 26 2. Wady rozwojowe

Bardziej szczegółowo

BIOLOGICZNE MECHANIZMY ZACHOWANIA II ZABURZENIA PSYCHICZNE DEPRESJA I SCHIZOFRENIA

BIOLOGICZNE MECHANIZMY ZACHOWANIA II ZABURZENIA PSYCHICZNE DEPRESJA I SCHIZOFRENIA BIOLOGICZNE MECHANIZMY ZACHOWANIA II ZABURZENIA PSYCHICZNE DEPRESJA I SCHIZOFRENIA DEPRESJA CHARAKTERYSTYKA ZABURZENIA Epizod depresyjny rozpoznaje się gdy pacjent jest w stanie obniżonego nastroju, anhedonii

Bardziej szczegółowo

Wykład 3. metody badania mózgu I. dr Marek Binder Zakład Psychofizjologii

Wykład 3. metody badania mózgu I. dr Marek Binder Zakład Psychofizjologii Wykład 3 metody badania mózgu I dr Marek Binder Zakład Psychofizjologii ośrodkowy układ nerwowy (OUN) mózgowie rdzeń kręgowy obwodowy układ nerwowy somatyczny układ nerwowy: przewodzi informacje z i do

Bardziej szczegółowo

Szpital Szaserów pomimo wielokrotnych pisemnych próśb pacjenta nie wysłał swojemu pacjentowi testów psychologicznych MMPI 2 i CAPS.

Szpital Szaserów pomimo wielokrotnych pisemnych próśb pacjenta nie wysłał swojemu pacjentowi testów psychologicznych MMPI 2 i CAPS. Szpital Szaserów pomimo wielokrotnych pisemnych próśb pacjenta nie wysłał swojemu pacjentowi testów psychologicznych MMPI 2 i CAPS. Testy (niekompletne) zostały wysłane dopiero do sądu karnego Legionowo

Bardziej szczegółowo

Halina Flisiak - Antonijczuk Diagnostyka i leczenie całościowych zaburzeń rozwoju

Halina Flisiak - Antonijczuk Diagnostyka i leczenie całościowych zaburzeń rozwoju Halina Flisiak - Antonijczuk Diagnostyka i leczenie całościowych zaburzeń rozwoju Badanie przeprowadzono w ramach Programu Rządowego Wczesna, wielospecjalistyczna, kompleksowa i ciągła pomoc dziecku zagrożonemu

Bardziej szczegółowo

WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY

WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY d r i n ż. Magdalena Górnicka Zakład Oceny Żywienia Katedra Żywienia Człowieka WitaminyA, E i C oraz karotenoidy Selen Flawonoidy AKRYLOAMID Powstaje podczas przetwarzania

Bardziej szczegółowo

KOŁO NAUKOWE IMMUNOLOGII. Mikrochimeryzm badania w hodowlach leukocytów in vitro

KOŁO NAUKOWE IMMUNOLOGII. Mikrochimeryzm badania w hodowlach leukocytów in vitro KOŁO NAUKOWE IMMUNOLOGII Mikrochimeryzm badania w hodowlach leukocytów in vitro Koło Naukowe Immunolgii kolo_immunologii@biol.uw.edu.pl kolo_immunologii.kn@uw.edu.pl CEL I PRZEDMIOT PROJEKTU Celem doświadczenia

Bardziej szczegółowo

RAMOWE PROGRAMY MODUŁÓW DLA PORADNI PSYCHOLOGICZNO-PEDAGOGICZNYCH I OŚRODKÓW TERAPEUTYCZNYCH

RAMOWE PROGRAMY MODUŁÓW DLA PORADNI PSYCHOLOGICZNO-PEDAGOGICZNYCH I OŚRODKÓW TERAPEUTYCZNYCH RAMOWE PROGRAMY MODUŁÓW DLA PORADNI PSYCHOLOGICZNO-PEDAGOGICZNYCH I OŚRODKÓW TERAPEUTYCZNYCH Blok szkoleniowy obejmuje 40 godzin dydaktycznych zajęć. W zależności od potrzeb konkretnej placówki, można

Bardziej szczegółowo

Chronimy Twoich bliskich badając geny. MIKROMACIERZE Medycyna genetyczna przyszłości

Chronimy Twoich bliskich badając geny. MIKROMACIERZE Medycyna genetyczna przyszłości Chronimy Twoich bliskich badając geny MIKROMACIERZE Medycyna genetyczna przyszłości Spis treści 1. Słowo wstępne 4 2. Mikromacierze kliniczne w diagnostyce genetycznej 5 3. Rozdzielczość technik stosowanych

Bardziej szczegółowo

Załącznik nr 5 do zarządzenia Nr 53/2006 Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia. Program badań prenatalnych

Załącznik nr 5 do zarządzenia Nr 53/2006 Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia. Program badań prenatalnych Program badań prenatalnych 1 I. UZASADNIENIE CELOWOŚCI WDROŻENIA PROGRAMU BADAŃ PRENATALNYCH, zwanego dalej Programem. 1. Opis problemu zdrowotnego W ostatnich latach wzrasta systematycznie średni wiek

Bardziej szczegółowo

Mechanizmy chorób dziedzicznych

Mechanizmy chorób dziedzicznych Mechanizmy chorób dziedzicznych Podział chorób dziedzicznych Choroby jednogenowe Autosomalne Dominujące achondroplazja, neurofibromatoza Recesywne fenyloketonuria, mukowiscydioza Sprzężone z płcią Dominujące

Bardziej szczegółowo

Przewodnik po autyzmie. Materiał doszkalający dla wolontariuszy

Przewodnik po autyzmie. Materiał doszkalający dla wolontariuszy Przewodnik po autyzmie O autyzmie 3-11 Cechy charakterystyczne osób z autyzmem 12-16 Jak pomóc osobie z autyzmem? 17-18 Najczęściej zadawane pytania 19-20 Kontakt 21 2 O autyzmie 3 Czym jest autyzm? Autyzm

Bardziej szczegółowo

PIERWSZE EKSPERYMENTALNE BADANIA NAD DZIEĆMI I MŁODZIEŻĄ NIEMÓWIĄCĄ

PIERWSZE EKSPERYMENTALNE BADANIA NAD DZIEĆMI I MŁODZIEŻĄ NIEMÓWIĄCĄ PIERWSZE EKSPERYMENTALNE BADANIA NAD DZIEĆMI I MŁODZIEŻĄ NIEMÓWIĄCĄ Grupa osób niemówiących nigdy nie została zidentyfikowana jako wymagająca specyficznych oddziaływań i pomocy mającej na celu kompensowanie

Bardziej szczegółowo

www.prototo.pl MATERIAŁY Z KURSU KWALIFIKACYJNEGO

www.prototo.pl MATERIAŁY Z KURSU KWALIFIKACYJNEGO Wszystkie materiały tworzone i przekazywane przez Wykładowców NPDN PROTOTO są chronione prawem autorskim i przeznaczone wyłącznie do użytku prywatnego. MATERIAŁY Z KURSU KWALIFIKACYJNEGO OLIGOFRENOPEDAGOGIKA

Bardziej szczegółowo

SPIS TREŚCI. Wprowadzenie Irena Obuchowska... 9

SPIS TREŚCI. Wprowadzenie Irena Obuchowska... 9 SPIS TREŚCI Wprowadzenie Irena Obuchowska... 9 CZĘŚĆ I RODZINA A DZIECKO NIEPEŁNOSPRAWNE 1. Sytuacja rodzin dzieci niepełnosprawnych Andrzej Twardowski... 18 1.1. Systemowy model funkcjonowania rodziny...

Bardziej szczegółowo

Analysis of infectious complications inf children with acute lymphoblastic leukemia treated in Voivodship Children's Hospital in Olsztyn

Analysis of infectious complications inf children with acute lymphoblastic leukemia treated in Voivodship Children's Hospital in Olsztyn Analiza powikłań infekcyjnych u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych w Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym w Olsztynie Analysis of infectious complications inf children with

Bardziej szczegółowo

PROGRAM NAUCZANIA PRZEDMIOTU FAKULTATYWNEGO NA WYDZIALE LEKARSKIM I ROK AKADEMICKI 2015/2016 PRZEWODNIK DYDAKTYCZNY

PROGRAM NAUCZANIA PRZEDMIOTU FAKULTATYWNEGO NA WYDZIALE LEKARSKIM I ROK AKADEMICKI 2015/2016 PRZEWODNIK DYDAKTYCZNY PROGRAM NAUCZANIA PRZEDMIOTU FAKULTATYWNEGO NA WYDZIALE LEKARSKIM I ROK AKADEMICKI 2015/2016 PRZEWODNIK DYDAKTYCZNY 1. NAZWA PRZEDMIOTU : Zbadaj się sam, czyli predyspozycje genetyczne do częstych chorób

Bardziej szczegółowo

FIZJOTERAPII NEURO OGICZ

FIZJOTERAPII NEURO OGICZ FIZJOTERAPII NEURO OGICZ K M i l l J l EDWAI TSGHiitCO TERAPEUTYCZNE W FIZJOTERAPII NEUROLOGICZNEJ SUZANNE TBNIC MARTIN MARY KESSLER Redakcja wydania I polskiego Edward Sauiicz E L S E V IE R URBAN&PARTNER

Bardziej szczegółowo

Agencja Oceny Technologii Medycznych

Agencja Oceny Technologii Medycznych Agencja Oceny Technologii Medycznych Opinia Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych nr 9/2014 z dnia 7 stycznia 2014 r. o projekcie programu Powiatowy program promocji zdrowia na rok 2013 Pomóż mi

Bardziej szczegółowo

Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną.

Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną. Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną. Monika śuk opiekun: prof. dr hab. n. med. Janusz Limon Katedra i Zakład

Bardziej szczegółowo

Wymagania edukacyjne Biologia na czasie zakres podstawowy

Wymagania edukacyjne Biologia na czasie zakres podstawowy Wymagania edukacyjne Biologia na czasie zakres podstawowy Dział programu Temat Poziom wymagań konieczny (K) podstawowy (P) rozszerzający (R) dopełniający (D) I. Od genu do cechy Budowa i funkcje kwasów

Bardziej szczegółowo

KARTA KURSU. Neurophysiology

KARTA KURSU. Neurophysiology KARTA KURSU Nazwa Nazwa w j. ang. Neurofizjologia Neurophysiology Kod Punktacja ECTS* 1 Koordynator Dr hab. Grzegorz Formicki Zespół dydaktyczny Dr hab. Grzegorz Formicki Prof. dr hab. Peter Massanyi Dr

Bardziej szczegółowo

STAN PADACZKOWY. postępowanie

STAN PADACZKOWY. postępowanie STAN PADACZKOWY postępowanie O Wytyczne EFNS dotyczące leczenia stanu padaczkowego u dorosłych 2010; Meierkord H., Boon P., Engelsen B., Shorvon S., Tinuper P., Holtkamp M. O Stany nagłe wydanie 2, red.:

Bardziej szczegółowo