NIEPEŁNOSPRAWNOŚĆ INTELEKTUALNA. Anna Materna-Kiryluk Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu. Niepełnosprawność intelektualna - definicja

Transkrypt

1 NIEPEŁNOSPRAWNOŚĆ INTELEKTUALNA Anna Materna-Kiryluk Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu Niepełnosprawność intelektualna - definicja Istotnie niższe od przeciętnego funkcjonowanie intelektualne (IQ poniżej 70), ujawniające się poniżej 18. roku życia, współwystępujące z istotnym ograniczeniem w zakresie dwóch lub więcej spośród następujących zdolności przystosowawczych: porozumiewania się, samoobsługi, trybu życia domowego, kontaktów społecznych, korzystania z dóbr społeczno-kulturowych, kierowania sobą, troski o zdrowie i bezpieczeństwo, zdolności szkolnych oraz sposobu organizowania wolnego czasu i pracy. Wg. Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (DSM-IV), 1994 Klasyfikacja niepełnosprawności intelektualnej wg ilorazu inteligencji Upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim Upośledzenie umysłowe w stopniu umiarkowanym Upośledzenie umysłowe w stopniu znacznym Upośledzenie umysłowe w stopniu głębokim 0-19 Dlaczego sprawie niepełnosprawności intelektualnej należy poświęcić szczególną uwagę? znaczna częstość występowania w populacji (1-2% populacji ogólnej, 2-3% populacji dziecięcej) trudna sytuacja rodziny konieczność właściwego poradnictwa genetycznego łatwość popełnienia błędu w sztuce dotyczącego rozpoznania przyczynowego i porady genetycznej W krajach UE 8,1% wydatków ponoszonych na ochronę zdrowia dotyczy opieki medycznej nad osobami z niepełnosprawnością intelektualną (11% dla mężczyzn, 6% dla kobiet). W warunkach fizjologii intelekt człowieka jest cechą kształtującą się wskutek współdziałania czynników genetycznych i środowiskowych Do genetycznie uwarunkowanej niepełnosprawności intelektualnej prowadzi wiele różnorodnych zmian materiału genetycznego (mutacje chromosomowe i genowe) niepełnosprawność intelektualna jest przykładem patologii bardzo zróżnicowanej etiologicznie

2 Współczynniki korelacji pomiędzy poziomem inteligencji: dzieci i rodziców 0.4 bliźniąt monozygotycznych 0.86 bliźniąt dizygotycznych 0.61 dzieci i rodziców w rodzinach adopcyjnych 0 Ostateczny IQ kształtuje się przy udziale czynników środowiskowych Bardzo ważna jest stymulacja rozwoju dziecka już od pierwszych tygodni po urodzeniu Różnice pomiędzy dwiema grupami niepełnosprawności intelektualnej Stopień niepełnosprawności intelektualnej Wiek w chwili rozpoznania Szkolny GRUPA I (UU konstytucjonalne) Z reguły lekki (IQ>50) GRUPA II (UU patologiczne) Z reguły (IQ<50) Przedszkolny Zmiana częstości wykrywania z wiekiem Zmiany organiczne w OUN Brak Wpływ statusu psychosocjologicznego rodziny Jawnie zmniejszona po ustaniu obowiązku szkolnego Wyraźny Bez zmiany Wykrywane u większości Częstość występowania 20-30/1000 3/1000 Żaden lub niewielki Przyczyny niepełnosprawności intelektualnej u dzieci w wieku szkolnym IQ 50 >50 Aberracje chromosomowe Choroby jednogenowe (w tym FRAXA) 15% 5-10% 20-25% 5-10% Wady OUN Zespoły wad mnogich 10% 5% Czynniki środowiskowe 30-35% 15% Nieznana 20% 60-65% Hamel BCJ X-linked mental retardation, a clinical and molecular study, 1999

3 Kliniczne skutki aberracji chromosomowych Niezrównoważonych U dzieci żywo urodzonych - Zespoły wad wrodzonych z upośledzeniem umysłowym - Upośledzenie umysłowe z cechami dysmorfii - Zaburzenia cielesno-płciowe Niepełnosprawność intelektualna częściej u chłopców: W populacji z niepełnosprawnością intelektualną chłopcy : dziewczynki 1,3:1-1,9:1 Chromosom X Penrose LS (1938) przewaga płci męskiej w populacji osób niepełnosprawnych intelektualnie Martin JP, Bell J (1943) pierwszy rodowód, obrazujący X - recesywny sposób dziedziczenia niepełnosprawności intelektualnej w rodzinie ( A pedigree of mental defect showing sexlinkage, J Neurol Psychiat 1943) Lubs H (1969) miejsce łamliwe na chromosomie X w rodzinie XLMR Gecz (1996) zespół łamliwego chromosomu X powodowany jest przez mutację w genie FMR1 ZESPÓŁ FRAX Częstość występowania u mężczyzn ok. 1:4500 Dziedziczenie jako cecha dominująca sprzężona z chromosomem X z niepełną penetracją u kobiet Gen FMR1 Lokalizacja w chromosomie Xq27.3 Składa się z 17 eksonów W 1 eksonie -sekwencja składająca się z trójnukleotydowych powtórzeń CGG tj...cgg CGG CGG CGG CGG... Osoby zdrowe mają od 6- do około 50 powtórzeń Premutacja w genie FMR1 Osoby posiadające od powtórzeń CGG to zdrowi nosiciele premutacji. Premutacja jest niestabilna w czasie gametogenezy może dojść do zwiększenia lub zmniejszenia liczby powtórzeń. Uwaga!! Tylko w trakcie oogenezy premutacja może przejść w pełna mutację ze wszystkimi skutkami klinicznymi-zespół Fra X) W 98% przypadków przyczyną choroby jest wzrost liczby powtórzeń CGG powyżej 200.

4 Powoduje to inaktywację genu i brak białka FMRP, które jest jego produktem Kobiety nosicielki pełnej mutacji w genie Fra X 50-70% wykazuje upośledzenie umysłowe, zaburzenia zachowania, trudności w nauce Antycypacja - Nasilanie się choroby w kolejnych pokoleniach Ze względu na wielką wagę aspektów związanych z upośledzeniem umysłowym, w 1995 roku powstało Europejskie Konsorcjum EURO-MRX, w którego skład wchodzi 9 ośrodków badawczych z całej Europy. Celem konsorcjum jest identyfikacja nowych genów na chromosomie X, których mutacja leży u podłoża upośledzenia umysłowego Poszukiwanie nowych genów odpowiedzialnych za upośledzenie umysłowe na chromosomie X: Do tej pory zidentyfikowano 20 genów na chromosomie X, które odgrywają rolę w patogenezie niepełnosprawności intelektualnej. Badania za pomocą zaawansowanych metod biologii molekularnej w rodzinach z XLMR wskazują, że na chromosomie X istnieje ok. 50 genów, których mutacje mogą być odpowiedzialne za wystąpienie niepełnosprawności intelektualnej. UWAGA! Po urodzeniu dziecka z niepełnosprawnością intelektualną należy dziecko i rodziców skierować do poradni genetycznej, nawet jeśli przebieg ciąży i okoliczności porodu mogły wskazywać na niegenetyczne tło choroby i jest to pierwszy przypadek niepełnosprawności intelektualnej w rodzinie! Wywiady dotyczące dziecka Wiek, stan zdrowia, ekspozycja na szkodliwe czynniki środowiskowe rodziców badanego dziecka, Spokrewnienie rodziców, Przebieg ciąży (czynniki teratogenne), Przebieg porodu, Wrodzone wady rozwojowe, Przebieg okresu noworodkowego, Rozwój psychoruchowy dziecka, Osobowość i zachowanie dziecka,

5 Opieka medyczna nad dzieckiem (opieka poradni specjalistycznych, protezowanie, stosowane leki, przebyte zabiegi chirurgiczne). Przegląd dokumentacji medycznej Zapoznanie się z dotychczasową dokumentacją dziecka i oceną psychologiczną stopnia niepełnosprawności intelektualnej. Wywiady rodzinne Dokładny wywiad pod kątem występowania w rodzinie dziecka niepełnosprawności intelektualnej, wrodzonych wad rozwojowych i innych chorób uwarunkowanych genetycznie, Wykreślenie rodowodu i jego analiza. Badanie fizykalne Badanie fenotypu dziecka pod kątem ewentualnych cech dysmorfii, małych wrodzonych wad rozwojowych, Elementy badania neurologicznego (ocena chodu, mowy, napięcia mięśniowego), Pomiary antropometryczne i ich analiza za pomocą siatek centylowych, ocena symetrii ciała, Dokumentacja fotograficzna. Analiza obrazu klinicznego Analiza fenotypu pod kątem znanych zespołów dysmorficznych (atlasy dysmorfologiczne, OMIM, POSSUM). Badania laboratoryjne Badania laboratoryjne indywidualnie dobrane, w zależności od uzyskanych danych z wywiadu lekarskiego oraz stwierdzanych odchyleń od stanu prawidłowego w badaniu przedmiotowym i psychologicznym. U wszystkich pacjentów analiza kariotypu (standardowe techniki barwienia chromosomów GTG oraz w razie podejrzenia zespołu mikrodelecji technika FISH), U niektórych pacjentów izolacja DNA, W uzasadnionych przypadkach badanie molekularne w kierunku znanych zespołów jednogenowych z niepełnosprawnością intelektualną ( np.zespół łamliwego chromosomu X, pląsawica Huntingtona, dystrofia mięśniowa Duchenne`a, zespół Prader-Willi i inne), W wybranych przypadkach badanie krwi metodą tandemowej spektrometrii masowej w kierunku wrodzonych chorób metabolicznych, W przypadku pacjentów, u których analiza rodowodu wskazuje na X-recesywny sposób dziedziczenia niepełnosprawności intelektualnej -badania w kierunku mutacji w poznanych genach na chromosomie X, odpowiedzialnych za niepełnosprawność intelektualną (w miarę postępu badań EURO-MRX), W przypadku podejrzenia występowania nosicielstwa zrównoważonej aberracji chromosomowej, mikrodelecji, nosicielstwa choroby jednogenowej, utajonej hiperfenyloalaninemii matczynej u rodzica wykonanie stosownych badań genetycznych lub metabolicznych Rozpoznanie przyczynowe

6 Analiza całości obrazu klinicznego i wyników badań dodatkowych, Próba postawienia rozpoznania przyczynowego niepełnosprawności intelektualnej występującej u dziecka. Porada genetyczna Zgodna z najnowszą wiedzą porada genetyczna dla rodziców dziecka z niepełnosprawnością intelektualną w przypadku zidentyfikowania genetycznej lub środowiskowej przyczyny niepełnosprawności intelektualnej. W przypadkach, gdzie ustalenie przyczyny niepełnosprawności intelektualnej okazało się niemożliwe, empiryczne określenie ryzyka powtórzenia się niepełnosprawności intelektualnej w rodzinie.