(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/27 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 213/82 (06.01) A61P 3/06 (06.01) A61K 31/46 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: -(3,4-DICHLOROFENYLO)-N-(2-HYDROKSYCYKLOHEKSYLO)-6-(2,2,2-TRIFLUOROETOKSY)NIKOTYNOAMID I JEGO SOLE JAKO ŚRODKI ZWIĘKSZAJĄCE POZIOM CHOLESTEROLU HDL () Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 12/29 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 13/12 (73) Uprawniony z patentu: F.HOFFMANN-LA ROCHE AG, Basel, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 STEPHAN ROEVER, Inzlingen, DE MATTHEW WRIGHT, Basel, CH (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Wojciech Tykarski SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SPÓŁKA JAWNA skr. poczt Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 SGS-3871/VAL EP B1 Opis [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy związku o wzorze I i jego postaci izomerycznych oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ich wytwarzania, zawierających je kompozycji farmaceutycznych oraz ich zastosowania jako leków. Związek o wzorze I, jego postacie izomeryczne oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie przydatne jako środki zwiększające poziom cholesterolu HDL. [0002] Miażdżyca naczyń i związana z nią choroba wieńcowa serca stanowi wiodącą przyczynę śmierci w uprzemysłowionym świecie. Wykazano, że istnieje silna zależność pomiędzy ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej i osoczowymi poziomami pewnych lipidów. Lipidy są transportowane w krwi przez lipoproteiny. Ogólna struktura lipoprotein obejmuje rdzeń z obojętnych lipidów (trigliceryd i ester cholesterolu) oraz otoczkę z polarnych lipidów (fosfolipidy i niezestryfikowany cholesterol). Istnieją 3 różne klasy lipoprotein osoczowych o różnym składzie lipidów rdzenia: lipoproteina o małej gęstości (LDL) bogata w ester cholesterolu (CE); lipoproteina o dużej gęstości (HDL), która jest również bogata w ester cholesterolu (CE); oraz lipoproteina o bardzo małej gęstości (VLDL) bogata w trigliceryd (TG). Różne lipoproteiny można rozdzielić w oparciu o różnice gęstości przy flotacji lub wielkość. [0003] Wysokie poziomy cholesterolu LDL (LDL-C) i triglicerydu są dodatnio skorelowane, podczas gdy wysokie poziomy cholesterolu HDL (HDL-C) są ujemnie skorelowane z ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. [0004] Nie istnieją całkowicie zadowalające terapie zwiększające poziom HDL. Niacyna może znacząco zwiększyć poziom HDL, ale są poważne problemy z tolerancją, co zmniejsza zdyscyplinowanie pacjentów. Fibraty i inhibitory reduktazy HMG CoA zwiększają cholesterol HDL jedynie nieznacznie (--12%). W efekcie pozostaje znaczące niespełnione zapotrzebowanie medyczne na dobrze tolerowany środek, który może znacząco zwiększyć poziomy HDL w osoczu. [000] Zatem środki zwiększające poziom cholesterolu HDL mogą być przydatne jako leki do leczenia i/lub profilaktyki miażdżycy naczyń, choroby naczyń obwodowych, dyslipidemii, hiperbetalipoproteinemii, hipoalfalipoproteinemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, hipercholesterolemii rodzinnej, zaburzeń sercowo-naczyniowych, dusznicy, niedokrwienia, niedokrwienia mięśnia sercowego, udaru, zawału mięśnia sercowego, uszkodzenia w wyniku reperfuzji, restenozy po angioplastyce, nadciśnienia oraz naczyniowych powikłań cukrzycy, otyłości lub endotoksemii. [0006] Ponadto środki zwiększające poziom cholesterolu HDL można stosować w połączeniu z innym związkiem, którym to związkiem jest inhibitor reduktazy HMG-CoA, inhibitor wydzielania mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTP)/ApoB, aktywator PPAR, inhibitor wychwytu zwrotnego kwasów żółciowych, inhibitor białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP), inhibitor wchłaniania cholesterolu, inhibitor syntezy cholesterolu, fibrat, niacyna, preparaty zawierające niacynę lub innych agonistów HM74a, żywica jonowymienna, przeciwutleniacz, inhibitor ACAT lub środek wiążący kwasy żółciowe. [0007] Celem niniejszego wynalazku jest w związku z tym dostarczenie związku będącego silnym środkiem zwiększającym poziom cholesterolu HDL. Stwierdzono, że związek o

3 wzorze I według niniejszego wynalazku jest bardzo przydatny w leczeniu i/lub profilaktyce chorób, które można leczyć środkami zwiększającymi poziom cholesterolu HDL, czyli związek o wzorze I jest szczególnie przydatny w leczeniu i/lub profilaktyce dyslipidemii, miażdżycy naczyń i chorób sercowo-naczyniowych. Celem niniejszego wynalazku jest również dostarczenie związku, który, w terapeutycznie skutecznych stężeniach, które zwiększają stężenia HDL, nie oddziałują z receptorem CB1. Jest tak dlatego, że ligandy receptora CB1 mogą niekorzystnie wpływać na terapeutyczną przydatność środków zwiększających cholesterol HDL, gdyż zarówno agoniści jak i antagoniści receptora CB1 potencjalnie prowadzą do działań ubocznych. [0008] Związki ze wspólnymi elementami strukturalnymi ujawniono jako antagonistów receptora CB1 (WO 06/604) oraz mieszane środki będące antagonistami receptora CB1/zwiększającymi poziom cholesterolu HDL (WO 08/04061). [0009] O ile nie wskazano tego inaczej, poniższe definicje podano w celu zilustrowania i określenia znaczenia i zakresu różnych określeń stosowanych do opisywania niniejszego wynalazku. [00] "Postacie izomeryczne" stanowią wszystkie postacie związku, charakteryzujące się takim samym wzorem cząsteczkowym, ale różniące się charakterem lub kolejnością wiązania ich atomów, albo rozmieszczeniem ich atomów w przestrzeni. Korzystnie, postacie izomeryczne różnią się rozmieszczeniem ich atomów w przestrzeni i mogą być również określane jako "stereoizomery". Stereoizomery, które nie są zwierciadlanymi obrazami jednego względem drugiego, są określane jako "diastereoizomery", a stereoizomery, które są nienakładającymi się odbiciami lustrzanymi, są określane jako "enancjomery" lub czasami jako izomery optyczne. Atom węgla związany z czterema nieidentycznymi podstawnikami jest określany jako "centrum chiralne". [0011] Określenie "farmaceutycznie dopuszczalne sole" dotyczy tych soli, które zachowują skuteczność biologiczną i właściwości wolnych zasad lub wolnych kwasów, które nie są niepożądane pod względem biologicznym lub innym. Sole są tworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, korzystnie z kwasem chlorowodorowym, oraz z kwasami organicznymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas salicylowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy, N-acetylocysteina i tym podobne. W związku z tym, korzystne "farmaceutycznie dopuszczalne sole" obejmują sole związków o wzorze I takie jak octan, bromek, chlorek, mrówczan, fumaran, maleinian, mesylan, azotan, szczawian, fosforan, siarczan, winian i tosylan. Ponadto, farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być wytworzone w wyniku addycji zasady nieorganicznej lub zasady organicznej do wolnego kwasu. Sole pochodzące od zasady nieorganicznej obejmują, ale nie wyłącznie, sole sodowe, potasowe, litowe, amonowe/amoniowe, wapniowe, magnezowe i tym podobne. Sole pochodzące od zasady organicznej obejmują, ale nie wyłącznie, sole pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, podstawionych amin obejmujących podstawione aminy występujące w przyrodzie, amin cyklicznych i zasadowych żywic jonowymiennych, takich jak izopropyloamina, trimetyloamina, dietyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, etanoloamina, dietyloamina, lizyna, arginina, N-etylopiperydyna, piperydyna, piperazyna i tym podobne. Związek o wzorze I może być również obecny w postaci jonów dwubiegunowych lub w postaci hydratów. Szczególnie korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze I są sole chlorowodoru. [0012] W korzystnym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy -(3,4-dichlorofenylo)-N- ((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamidu, czyli związku o wzorze I w postaci izomerycznej Ia.

4 3 [0013] Wynalazek dotyczy także -(3,4-dichlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamidu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. [0014] W innym korzystnym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy -(3,4-dichlorofenylo)-N-((1S,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamidu, czyli związku o wzorze I w postaci izomerycznej Ib. [00] Wynalazek dotyczy także -(3,4-dichlorofenylo)-N-((1S,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamidu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli. [0016] Związek o wzorze I można wytwarzać sposobem, który to sposób obejmuje sprzęganie związku o wzorze w którym X oznacza atom fluorowca, ze związkami arylometalowymi o wzorze 2 w którym M oznacza ugrupowanie kwasu boronowego lub estru kwasu boronowego, w obecności katalizatora Pd w warunkach zasadowych, oraz ewentualnie rozdzielanie izomerów na chiralnej kolumnie HPLC, oraz, w razie potrzeby, przeprowadzenie uzyskanego związku o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0017] Związkiem arylometalowym jest korzystnie kwas aryloboronowy lub ester kwasu aryloboronowego. Katalizatorem palladowym jest korzystnie mieszanina octan palladu(ii)/trifenylofosfina lub kompleks chlorek palladu(ii)-dppf, który stosuje się w obecności zasady, korzystnie trietyloaminy lub węglanu sodu. X oznacza atom fluorowca, korzystniej X oznacza atom bromu lub jodu. [0018] Syntezę związków o ogólnej strukturze I można przeprowadzić zgodnie z poniższymi schematami 1 do 2. [0019] Postępując zgodnie z procedurą według schematu 1, jako substancję wyjściową można zastosować związek AA (kwas -bromo-6-chloro-3-pirydynokarboksylowy, nr w rejestrze CAS ). AA jest dostępny w handlu lub alternatywnie można go wytworzyć, zgodnie z procedurami literaturowymi, w wieloetapowej sekwencji z kwasu 6-

5 4 hydroksy-3-pirydynokarboksylowego. [00] Związek AC można wytworzyć z AA drogą reakcji z odpowiednio podstawionym pierwszorzędowym lub drugorzędowym alkoholem o wzorze AB w obecności zasady, przykładowo wodorotlenku potasu, w obojętnym rozpuszczalniku, przykładowo w dimetylosulfotlenku, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze pokojowej. [0021] Związek AE można wytworzyć przez sprzęganie AC z odpowiednią aminą o wzorze AD drogą odpowiednich reakcji tworzenia wiązania amidowego. Takie reakcje są znane w dziedzinie. Przykładowo, w celu przeprowadzenia takiej przemiany można zastosować reagenty sprzęgające, takie jak N,N'-karbonylodiimidazol (CDI), N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI), heksafluorofosforan 3-tlenku 1-[bis(dimetyloamino)metyleno]-1H-1,2,3-triazolo[4,-b]pirydyniowego (HATU), 1-hydroksy-1,2,3-benzotriazol (HOBT) i tetrafluoroboran O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TBTU). Dogodnym sposobem jest użycie przykładowo TBTU i zasady, przykładowo zasady Hüniga (N-etylodiizopropyloaminy) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak przykładowo dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej. [0022] W następnym etapie wytwarza się związki o wzorze I przez sprzęganie odpowiednio podstawionego związku arylometalowego o wzorze AF, korzystnie kwasu aryloboronowego lub estru kwasu aryloboronowego, z AE w obecności odpowiedniego katalizatora, korzystnie katalizatora palladowego, a jeszcze korzystniej mieszanin octan palladu(ii)/trifenylofosfina lub kompleksów chlorek palladu(ii)-dppf (1,1'-bis(difenylofosfino)- ferrocen), oraz zasady, korzystnie trietyloaminy lub węglanu sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub toluen. Schemat 1 Zasada, DMSO TBTU, Zasada, DMF Katalizator Pd Zasada Rozpuszczalnik 2 [0023] Związki o wzorze AE lub związki I, otrzymane sposobem według schematu 1, mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów chiralnych w zależności od dokładnej natury aminy AD. Związki chiralne, chiralny AE lub chiralny I, można otrzymać różnymi sposobami znanymi w dziedzinie, takimi jak synteza z chiralnych prekursorów lub chiralne metody rozdzielania. Chiralne rozdzielanie na chiralnych kolumnach HPLC dogodnie prze-

6 prowadza się w przypadku związku, który wykazuje większą rozpuszczalność w fazie ruchomej. Związki o wzorze AE są zazwyczaj lepiej rozpuszczalne w mieszaninach heptan/alkohol niż związki o wzorze I. Rozdzielanie chiralnego AE 1 i chiralnego AE-2 od racemicznego AE można przeprowadzić zgodnie ze schematem 2, stosując odpowiednią chiralną kolumnę HPLC, taką jak ChiralPak AD lub z podobnymi fazami stacjonarnymi, procesie okresowym lub z ruchomym złożem, z odpowiednimi fazami ruchomymi, takimi jak mieszaniny heptan/izopropanol. chiralny chiralny racemiczny AE chiralny AE 1 chiralny AE 2 [0024] Jak to opisano powyżej, związki o wzorze I według niniejszego wynalazku można stosować jako leki w leczeniu i/lub profilaktyce chorób, które można leczyć środkami zwiększającymi poziom cholesterolu HDL. Przykłady takich chorób obejmują miażdżycę naczyń, chorobę naczyń obwodowych, dyslipidemię, hiperbetalipoproteinemię, hipoalfalipoproteinemię, hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię, hipercholesterolemię rodzinną, choroby sercowo-naczyniowe, takie jak dusznica, niedokrwienie, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie w wyniku reperfuzji, restenozę po angioplastyce, nadciśnienie oraz naczyniowe powikłania cukrzycy, otyłość lub endotoksemia. Korzystne jest użycie jako leku w leczeniu i/lub profilaktyce dyslipidemii, miażdżycy naczyń i chorób sercowo-naczyniowych. [002] W związku z tym wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek określony powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy, przydatnej w leczeniu i/lub profilaktyce chorób, które można leczyć środkami zwiększającymi poziom cholesterolu HDL. [0026] I tak wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej, do leczenia i/lub profilaktyki miażdżycy naczyń, choroby naczyń obwodowych, dyslipidemii, hiperbetalipoproteinemii, hipoalfalipoproteinemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, hipercholesterolemii rodzinnej, chorób sercowo-naczyniowych, takich jak dusznica, niedokrwienie, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie w wyniku reperfuzji, restenoza po angioplastyce, nadciśnienia oraz naczyniowych powikłań cukrzycy, otyłości lub endotoksemii. [0027] W innej postaci wynalazek dotyczy związku o wzorze (I) do stosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki chorób, które można leczyć środkami zwiększającymi poziom cholesterolu HDL. Przykłady takich chorób obejmują miażdżycę naczyń, chorobę naczyń obwodowych, dyslipidemię, hiperbetalipoproteinemię, hipoalfalipoproteinemię, hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię, hipercholesterolemię rodzinną, choroby sercowonaczyniowych, takie jak dusznica, niedokrwienie, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie w wyniku reperfuzji, restenoza po angioplastyce, nadciśnienia oraz naczyniowe powikłania cukrzycy, otyłość lub endotoksemię. Korzystny jest sposób leczenia i/lub profilaktyki dyslipidemii, miażdżycy naczyń i chorób sercowonaczyniowych. [0028] Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związków o wzorze I, określonych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które można leczyć środkami zwiększającymi poziom cholesterolu HDL. Przykłady takich chorób obejmują miażdżycę naczyń, chorobę naczyń obwodowych, dyslipidemię, hiperbetalipoproteinemię, hipoalfalipoproteinemię, hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię, hipercholesterolemię

7 rodzinną, zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak dusznica, niedokrwienie, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie w wyniku reperfuzji, restenozę po angioplastyce, nadciśnienie oraz naczyniowe powikłania cukrzycy, otyłość lub endotoksemię. Korzystne jest zastosowanie związków o wzorze I, określonych powyżej, do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki dyslipidemii, miażdżycy naczyń i chorób sercowo-naczyniowych. [0029] Ponadto środki zwiększające poziom HDL o wzorze I są przydatne w połączeniu lub w asocjacji z innym związkiem, który to związek jest wybrany z grupy obejmującej inhibitor reduktazy HMG-CoA, inhibitor wydzielania mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTP)/ApoB, aktywator PPAR, inhibitor białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP), inhibitor wychwytu zwrotnego kwasów żółciowych, inhibitor wchłaniania cholesterolu, inhibitor syntezy cholesterolu, fibrat, niacynę, preparat zawierający niacynę lub innych agonistów HM74a, żywicę jonowymienną, przeciwutleniacz, inhibitor ACAT lub środek wiążący kwasy żółciowe. [00] W związku z tym wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze I, określony powyżej, w połączeniu lub w asocjacji ze związkiem wybranym z grupy obejmującej inhibitor reduktazy HMG-CoA, inhibitor wydzielania mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTP)/ApoB, aktywator PPAR, inhibitor białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP), inhibitor wychwytu zwrotnego kwasów żółciowych, inhibitor wchłaniania cholesterolu, inhibitor syntezy cholesterolu, fibrat, niacynę, preparat zawierający niacynę lub innych agonistów HM74a, żywicę jonowymienną, przeciwutleniacz, inhibitor ACAT lub środek wiążący kwasy żółciowe, a także farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy. [0031] Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związków o wzorze I, określonych powyżej, w połączeniu lub w asocjacji ze związkiem wybranym z grupy obejmującej inhibitor reduktazy HMG-CoA, inhibitor wydzielania mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTP)/ApoB, aktywator PPAR, inhibitor białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP), inhibitor wychwytu zwrotnego kwasów żółciowych, inhibitor wchłaniania cholesterolu, inhibitor syntezy cholesterolu, fibrat, niacynę, preparat zawierający niacynę lub innych agonistów HM74a, żywicę jonowymienną, przeciwutleniacz, inhibitor ACAT lub środek wiążący kwasy żółciowe, do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki chorób, takich jak miażdżyca naczyń, choroba naczyń obwodowych, dyslipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia rodzinna, zaburzenia sercowo-naczyniowe, dusznica, niedokrwienie, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie w wyniku reperfuzji, restenoza po angioplastyce, nadciśnienie oraz naczyniowe powikłania cukrzycy, otyłość lub endotoksemia. [0032] Wynalazek dotyczy ponadto związku o wzorze I w połączeniu lub w asocjacji z terapeutycznie skuteczną ilością związku wybranego z grupy obejmującej inhibitor reduktazy HMG-CoA, inhibitor wydzielania mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTP)/ApoB, aktywator PPAR, inhibitor białka przenoszącego estry cholesterolu (CETP), inhibitor wychwytu zwrotnego kwasów żółciowych, inhibitor wchłaniania cholesterolu, inhibitor syntezy cholesterolu, fibrat, niacynę, preparat zawierający niacynę lub innych agonistów HM74a, żywicę jonowymienną, przeciwutleniacz, inhibitor ACAT lub środek wiążący kwasy żółciowe, do stosowania w sposobie leczenia i/lub profilaktyki chorób, które można leczyć środkami zwiększającymi poziom cholesterolu HDL. [0033] Związki o wzorze I i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować w postaci kompozycji farmaceutycznych do podawania dojelitowego, pozajelitowego lub miejscowego. Można je przykładowo podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin, do ust, np. w postaci do jamy ustnej, doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji lub roztworów infuzyjnych do in-

8 iekcji domięśniowej, dożylnej lub podskórnej, albo miejscowo, np. w postaci maści, kremów lub olejków. Korzystne jest podawanie doustne. [0034] Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych można przeprowadzić w sposób znanym specjalistom w dziedzinie, przez przeprowadzenie opisanych związków o wzorze I i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ewentualnie w połączeniu z innymi terapeutycznie cennymi substancjami, w galenową postać podawania, wraz z odpowiednimi, nietoksycznymi, obojętnymi, terapeutycznie zgodnymi stałymi lub ciekłymi materiałami nośnikowymi oraz, w razie potrzeby, ze zwykłymi farmakologicznymi środkami pomocniczymi. [003] Odpowiednimi materiałami nośnikowymi są nie tylko nieorganiczne materiały nośnikowe, ale również organiczne materiały nośnikowe. I tak, jako materiały nośnikowe w przypadku tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować, przykładowo, laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole. Odpowiednimi materiałami nośnikowymi w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych są, przykładowo, oleje roślinne, woski, tłuszcze oraz półstałe i ciekłe poliole (jednakże w zależności od charakteru substancji czynnej, w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych mogą nie być potrzebne żadne nośniki). Odpowiednimi materiałami nośnikowymi do wytwarzania roztworów i syropów są, przykładowo, woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany i tym podobne. Odpowiednimi materiałami nośnikowymi w przypadku roztworów do iniekcji są, przykładowo, woda, alkohole, poliole, glicerol i oleje roślinne. Odpowiednimi materiałami nośnikowymi w przypadku czopków są, przykładowo, naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze oraz półciekłe lub ciekłe poliole. Odpowiednimi materiałami nośnikowymi w przypadku preparatów miejscowych są glicerydy, półsyntetyczne i syntetyczne glicerydy, uwodornione oleje, ciekłe woski, ciekłe parafiny, ciekłe alkohole tłuszczowe, sterole, glikole polietylenowe i pochodne celulozy. [0036] Jako farmaceutyczne środki pomocnicze bierze się pod uwagę zwykłe stabilizatory, środki konserwujące, środki zwilżające i emulgujące, środki poprawiające konsystencję, środki poprawiające smak/zapach, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, solubilizatory, środki barwiące, środki maskujące i przeciwutleniacze. [0037] Terapeutycznie skuteczna ilość lub dawka związków o wzorze I może zmieniać się w szerokich granicach, w zależności od zwalczanej choroby, wieku i ogólnego stanu pacjenta oraz trybu podawania i będzie oczywiście dopasowywana do indywidualnych wymagań w każdym konkretnym przypadku. W przypadku dorosłych pacjentów bierze się pod uwagę dzienną dawkę około 1 do 0 mg, zwłaszcza około 1 do 0 mg. W zależności od ciężkości choroby i dokładnego profilu farmakokinetycznego związek można podawać w jednej lub kilku dziennych jednostkach dawkowania, np. w 1 do 3 jednostek dawkowania. [0038] Kompozycje farmaceutyczne dogodnie zawierają około 1-0 mg, korzystnie -0 mg, związku o wzorze I. [0039] W poniższych przykładach przeprowadzono testy w celu oznaczenia aktywności związków o wzorze I, a zwłaszcza opisano ich cenne właściwości farmakologiczne. Przykłady [0040] MS = spektroskopia masowa; EI = jonizacja elektronami; ISP = rozpylanie jonowe, odpowiada ESI (elektrorozpylaniu); dane NMR są przedstawione w częściach na milion (δ) względem wzorca wewnętrznego, tetrametylosilanu i odnoszą się do sygnału lock-u deuteru z rozpuszczalnika próbki (d 6 -DMSO, o ile nie podano inaczej); stałe sprzężenia (J) są w hercach, tt = temperatura topnienia; tw = temperatura wrzenia; HPLC = LC = wysokosprawna chromatografia cieczowa, Rt = czas retencji, TLC = chromatografia cienkowarstwowa, TP = temperatura pokojowa, TBTU = Tetrafluoroboran O-(benzotriazol-1-ilo)- N,N',N'-tetrametylouroniowy; DMF = dimetyloformamid, DMSO = dimetylosulfotlenek, THF = tetrahydrofuran, CAN = numer w rejestrze CAS.

9 8 2 Przykład 1 Wpływ na osoczowe poziomy lipidów u chomików [0041] Skuteczność związków w modulowaniu osoczowych poziomów lipidów oznaczano u chomików po codziennym podawaniu związków przez dni. W badaniach użyto samce chomików w wieku 6-8 tygodni. Po jednotygodniowej aklimatyzacji pobrano próbki krwi od zwierząt głodzonych przez 4 godziny do oznaczania osoczowych poziomów lipidów. Następnie zwierzęta przypisano do grup leczenia na podstawie poziomów cholesterolu HDL. Związki podano przez zgłębnik, raz dziennie przez pięć dni. Zwierzęta kontrolne otrzymywały sam nośnik. Próbki krwi pobrano w dniu piątym od chomików głodzonych przez 4 godziny, 2 godziny po ostatnim podaniu związku, w celu analizy lipidów w osoczu. Cholesterol całkowity, cholesterol HDL, cholesterol LDL oraz triglicerydy oznaczano z użyciem kolorymetrycznych testów enzymatycznych (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Niemcy). Cholesterol HDL oznaczano również po selektywnym wytraceniu HDL z osocza z użyciem znanych procedur. Tabela 1: Wpływ na poziomy cholesterolu HDL u chomików Związek Poziomy cholesterolu HDL [jako % w porównaniu z mg/kg związku doustnie -(3,4-Dichlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid -(3,4-Dichlorofenylo)-N-((1S,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid -(4-Chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2- hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2- trifluoroetoksy)nikotynoamid Przykład 2 Powinowactwo względem receptorów CB1 i CB2 +77,9 ± 11,1 % +121,9 ± 21,0% +3,8 ± 14,7 % [0042] Powinowactwo związków według wynalazku względem receptorów kannabinoidowych oznaczano z użyciem preparatów błonowych ludzkich embrionalnych komórek nerki (HEK), w którym ludzki receptor kannabinoidowy CB1 jest nietrwale transfektowany z użyciem układu wirusa Semliki Forest w połączeniu z [3H]-CP-,940 jako radioligandem. Po inkubacji świeżo przygotowanego preparatu błon komórkowych z [3H]- ligandem, z dodatkiem lub bez związków według wynalazku, rozdzielanie ligandu związanego i wolnego przeprowadzono drogą sączenia przez filtry z włókna szklanego. Radioaktywność na filtrze mierzono przez zliczanie scyntylacji. [0043] Powinowactwo związków według wynalazku względem receptorów kannabinoidowych CB2 oznaczano z użyciem preparatów błonowych ludzkich embrionalnych komórek nerki (HEK), w którym ludzki receptor kannabinoidowy CB2 jest nietrwale transfektowany z użyciem układu wirusa Semliki Forest w połączeniu z [3H]-CP-,940 jako radioligandem. Po inkubacji świeżo przygotowanego preparatu błon komórkowych z [3H]- ligandem, z dodatkiem lub bez związków według wynalazku, rozdzielanie ligandu związanego i wolnego przeprowadzono drogą sączenia przez filtry z włókna szklanego. Radioaktywność na filtrze mierzono przez zliczanie scyntylacji. [0044] Wartości K i obliczono z wielkości IC 0 z użyciem równania Chenga-Prusoffa.

10 Związek 9 Tabela 2: Powinowactwo względem receptorów CB1 i CB2 -(3,4-Dichlorofenylo)-N-((1R,2R)-2- hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid -(3,4-Dichlorofenylo)-N-((1S,2R)-2- hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid -(4-Chlorofenylo)-N-((1R,2R)-2- hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid Powinowactwo względem receptora CB1 [K i w µm] Powinowactwo względem receptora CB2 [K i w µm] 1,3 > > > 0,028 > Przykład 3 Wytwarzanie -(3,4-dichlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamidu [004] 2 a) Kwas -bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynowy [0046] Kwas -bromo-6-chloro-3-pirydynokarboksylowy (68,0 g, 0,288 mola, CAN ) rozpuszczono w DMSO (00 ml). Do tego roztworu dodano w trakcie mieszania wodorotlenek potasu (48,2 g, 0,86 mola) i po mieszaniu przez minut w temperaturze pokojowej dodano 2,2,2-trifluoroetanol (26,9 ml, 0,374 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. Dodano wodę (00 ml) i stężony kwas chlorowodorowy (7 ml, 1280 mmoli, 37%) i zawiesinę mieszano energicznie przez 4 godziny. Osad odsączono, przemyto wodą (4x0 ml) wysuszono pod próżnią przez noc, uzyskując tytułowy związek (80,4 g) w postaci białawej substancji stałej; MS (EI) 299, 1 (M) +. b) -Bromo-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid [0047] Kwas -bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynowy (0,0 g, 0,166 mola) rozpuszczono w DMF (600 ml). Do roztworu dodano TBTU (8,9 g, 0,183 mola), N,N-diizopropyloetyloaminę (142,6 ml, 0,83 mola) i (1R,2R)-2-aminocykloheksanol (21,1 g, 0,183 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu ( ml) i THF (0 ml). Roztwór przemyto dwukrotnie wodą (700 ml) i fazy wodne wyekstrahowano octanem etylu (600 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do około 900 ml. Produkt wytrącił się w trakcie mieszania i chłodzenia 0 C. Po odsączeniu, przemyciu octanem etylu/n-heptanem (1:1) i wysuszeniu pod próżnią otrzymano tytułowy związek (3,1 g) w postaci białej substancji stałej; MS (ISP) 397, 399 (M) +. c) -(3,4-dichlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid.

11 [0048] -Bromo-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid (9,8 g, 1 mmoli) rozpuszczono w toluenie (200 ml) i DMF (0 ml). Do tego roztworu dodano w trakcie mieszania [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad(II) w CH 2 Cl 2 (6, g, 7, mmola), kwas 3,4-dichlorofenyloboronowy (,2 g, 8 mmoli) i roztwór węglanu sodu (2M, 0 ml). Mieszaninę tę ogrzewano w 90 C przez 2 h, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez ziemię okrzemkową. Placek filtracyjny dokładnie przemyto octanem etylu (00 ml). Przesącze połączono, przemyto dwukrotnie wodą (2x00 ml) i fazy wodne wyekstrahowano octanem etylu (2x00 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4 i składniki lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą sączenia przez krzemionkę (00 g) z użyciem octanu etylu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość roztarto z eterem dietylowym, uzyskując, po wysuszeniu pod próżnią, tytułowy związek (4,6 g) w postaci szarawej substancji stałej; MS 463,079, 46,077 (M+H) +. Przykład 4 Wytwarzanie -(3,4-dichlorofenylo)-N-((1S,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamidu [0049] a) -Bromo-N-((1SR,2RS)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid [000] Kwas -bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynowy (7,0 g, 0,2 mola) rozpuszczono w DMF (80 ml). Do roztworu dodano TBTU (91,0 g, 0,27 mola), N,N-diizopropyloetyloaminę (214 ml, 1,2 mola) i chlorowodorek (1SR,2RS)-2-aminocykloheksanolu (41,7 g, 0,27 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1, h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu (200 ml) i 1 N roztwór wodorotlenku sodu (00 ml), fazę wodną oddzielono, wyekstrahowano jeszcze raz octanem etylu (00 ml) i fazy organiczne przemyto 2 razy wodą (2x00 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do około 900 ml. Produkt wytrącił się w trakcie mieszania i chłodzenia do 0 C. Po odsączeniu, przemyciu octanem etylu/n-heptanem (1:1) i wysuszeniu pod próżnią otrzymano tytułowy związek (81,1 g) w postaci białej substancji stałej; MS (ISP) 397, 399 (M) +. b) -Bromo-N-((1S,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid [001] -Bromo-N-((1SR,2RS)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid (91,3 g, 0,23 mola) poddano preparatywnej HPLC na ChiralPak AD (kolumna 20x1 mm) z użyciem n-heptanu/izopropanolu 8/ jako fazy ruchomej. Uzyskano rozdział bez nakładania się pików i powrotem sygnału do linii podstawowej, i tytułowy związek (43,6 g) wydzielono jako bezbarwną substancję stałą z pierwszego piku; MS (ISP) 39,2, 397,2 (M-H); ORD (89 nm, C, CHCl3) -21,6. c) -(3,4-Dichlorofenylo)-N-((1S,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroeto-ksy)- nikotynoamid [002] -Bromo-N-((1S,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid (42,0 g, 6 mmoli) rozpuszczono w toluenie (1900 ml) i DMF (0 ml). Do tego roztworu dodano w trakcie mieszania [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad(II)

12 11 w CH 2 Cl 2 (0,9 g, 1,06 mmola), kwas 3,4-dichlorofenyloboronowy (,2 g, 6 mmoli) i roztwór węglanu sodu (2 M, 6 ml). Mieszaninę tę ogrzewano w 90 C przez 2 h, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozdzielono pomiędzy octan etylu (00 ml) i wodę (00 ml), warstwę wodną oddzielono, wyekstrahowano jeszcze dwukrotnie octanem etylu (2x00 ml) i fazy organiczne przemyto raz wodą i raz solanką (po 00 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad MgSO 4 i składniki lotne usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (00 ml) i przesączono przez ziemię okrzemkową. Tytułowy związek, który wytrącił się przy wkraplaniu n-heptanu (00 ml) do roztworu w eterze dietylowym odsączono i wysuszono pod próżnią, uzyskując 33,3 g tytułowego związku w postaci białawej substancji stałej; MS 463,079 (M+H) +. Przykład [003] Tabletki powleczone otoczką, zawierające następujące składniki, można wytworzyć w zwykły sposób: Składniki Na tabletkę Rdzeń: Związek o wzorze (I),0 mg 0,0 mg Celuloza mikrokrystaliczna 23, mg 43, mg Laktoza bezwodna 60,0 mg 70,0 mg Povidone K 12, mg,0 mg Sól sodowa glikolanu skrobi 12, mg 17,0 mg Stearynian magnezu 1, mg 4, mg (Masa rdzenia) Powłoczka: 1,0 mg,0 mg Hydroksypropylometyloceluloza 3, mg 7,0 mg Glikol polietylenowy ,8 mg 1,6 mg Talk 1,3 mg 2,6 mg Tlenek żelaza (żółty) 0,8 mg 1,6 mg Ditlenek tytanu 0,8 mg 1,6 mg [004] Substancję czynną przesiewa się, miesza z celulozą mikrokrystaliczną i mieszaninę granuluje się z roztworem poliwinylopirolidonu w wodzie. Granulat miesza się następnie z solą sodową glikolanu skrobi i stearynianem magnezu i sprasowuje, uzyskując rdzenie o masie odpowiednio 1 lub mg. Rdzenie lakieruje się wodnym roztworem/zawiesiną wyżej wspomnianej powłoczki. Przykład 6 [00] Kapsułki zawierające następujące składniki można wytworzyć w zwykły sposób: Składniki Związek o wzorze (I) Laktoza Skrobia kukurydziana Talk Na kapsułkę 2,0 mg 0,0 mg,0 mg,0 mg

13 12 [006] Składniki przesiewa się, miesza i stosuje do napełniania kapsułek o rozmiarze 2. Przykład 7 [007] Roztwory do iniekcji mogą mieć następujący skład: Związek o wzorze (I) Glikol polietylenowy 400 3,0 mg 0,0 mg Kwas octowy ile potrzeba do ph,0 Woda do roztworów do iniekcji do 1,0 ml [008] Substancję czynną rozpuszcza się w mieszaninie glikolu polietylenowego 400 i wody do iniekcji (części). Wartość ph doprowadza się do,0 przez dodanie kwasu octowego. Objętość doprowadza się do 1,0 ml przez dodanie pozostałej ilości wody. Roztwór sączy się, napełnia się nim fiolki z odpowiednią nadwyżką i sterylizuje się. Zastrzeżenia patentowe 1. Związek o wzorze 2 oraz jego stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole. 2. Związek o wzorze I według zastrzeżenia 1, którym to związkiem jest -(3,4-dichlorofenylo)-N-((1R,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid. 3. Związek o wzorze I według zastrzeżenia 1, którym to związkiem jest -(3,4-dichlorofenylo)-N-((1S,2R)-2-hydroksycykloheksylo)-6-(2,2,2-trifluoroetoksy)nikotynoamid. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub środek pomocniczy.. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 4, do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które można leczyć środkami zwiększającymi poziom cholesterolu HDL. 6. Związek o wzorze I według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, do stosowania jako lek. 7. Związek o wzorze I według zastrzeżenia 6 do stosowania jako lek, do leczenia i/lub profilaktyki miażdżycy naczyń, choroby naczyń obwodowych, dyslipidemii, hiperbetalipoproteinemii, hipoalfalipoproteinemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, hipercholesterolemii rodzinnej, chorób sercowo-naczyniowych, takich jak dusznica, niedokrwienie, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie w wyniku reperfuzji, restenoza po angioplastyce, nadciśnienie oraz naczyniowych powikłań cukrzycy, otyłości lub endotoksemii. 8. Związek o wzorze I według zastrzeżenia 6 do stosowania jako lek, do leczenia i/lub profilaktyki dyslipidemii. 9. Związek o wzorze I według zastrzeżenia 6 do stosowania jako lek, do leczenia i/lub profilaktyki miażdżycy naczyń.

14 13. Związek o wzorze I według zastrzeżenia 6 do stosowania jako lek, do leczenia i/lub profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych. 11. Zastosowanie związku o wzorze I według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki chorób, które można leczyć środkami zwiększającymi poziom cholesterolu HDL. 12. Zastosowanie według zastrzeżenia 11 do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki miażdżycy naczyń, choroby naczyń obwodowych, dyslipidemii, hiperbetalipoproteinemii, hipoalfalipoproteinemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, hipercholesterolemii rodzinnej, chorób sercowo-naczyniowych, takich jak dusznica, niedokrwienie, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie w wyniku reperfuzji, restenoza po angioplastyce, nadciśnienie oraz naczyniowych powikłań cukrzycy, otyłości lub endotoksemii Zastosowanie według zastrzeżenia 11 do wytwarzania leków do leczenia i/lub profilaktyki dyslipidemii, miażdżycy naczyń i chorób sercowo-naczyniowych. 14. Sposób wytwarzania związków o wzorze I, określonych w którymkolwiek z zastrzeżeń 1 do 3, który to sposób obejmuje sprzęganie związku o wzorze w którym X oznacza atom fluorowca, ze związkami arylometalowymi o wzorze w którym M oznacza ugrupowanie kwasu boronowego lub estru kwasu boronowego, w obecności katalizatora Pd w warunkach zasadowych, oraz ewentualnie rozdzielanie izomerów na chiralnej kolumnie HPLC, oraz, w razie potrzeby, przeprowadzenie uzyskanego związku o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Uprawniony: F.Hoffmann-La Roche AG Pełnomocnik: dr inż. Wojciech Tykarski Rzecznik patentowy

15 14 DOKUMENTY CYTOWANE W OPISIE Ta lista dokumentów cytowanych przez Zgłaszającego została przyjęta jedynie dla informacji czytającego i nie jest częścią europejskiego opisu patentowego. Została ona utworzona z dużą starannością; Europejski Urząd Patentowy nie ponosi jednak żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy i braki. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO A [0008] WO A [0008]