Vademecum tabletkowania

Transkrypt

1 Vademecum tabletkowania Część II Wiedza zaczerpnięta od farmaceutów powraca do nich, wzbogacona o elementy mechaniki, niezbędne podczas tabletkowania.

2 I. Numeracja arkuszy Począwszy od tego wydania, wprowadzono numerację arkuszy, w której pierwsza cyfra określa rodzaj substancji wg następującego kodu: 1. Celulozy 2. Laktozy 3. Skrobie 4. Fosforany 5. Węglany, inne sole 6. Cukry, alkohole 7. Polimery 8. Pozostałe subst. pomocnicze 9. Wolny. 0. API substancje lecznicze Zgodnie z powyższym, opublikowane dotąd arkusze z laktozami powinny przyjąć numery od 2.01 do 2.04, co zostało już skorygowane na stronie internetowej można uzupełnić lub wydrukować na nowo. Dla dokończenia serii laktoz, dodano arkusz 2.05, zawierający dane dla laktozy SuperTab 30GR (granulowana). II. Obecne wydanie Zawiera ono wyniki badań 4-ch celuloz z 6-ciu dostarczonych przez fi rmę Brenntag. Dwie pozostałe celulozy (MC-12 oraz MC-200) zostaną przedstawione w styczniu 2012, razem z dwiema skrobiami. Wówczas zostaną pokazane wykresy mieszanin celuloza skrobia (oddzielnie dla ziemniaczanej i kukurydzianej), których celem będzie uzyskanie bardzo dobrego placebo, mogącego z powodzeniem zastąpić drogie gotowce oraz lepiej ukierunkować ewentualne prace zmierzające do tabletkowania bezpośredniego. III. O bieżących wykresach Dla pierwszych celuloz, drobnoziarnistych (MC-101 i MC-101 SP), nie ma potrzeby badania odsianych frakcji, zatem na odwrotnych stronach arkuszy 1.01 i 1.02 pokazano 16 wykresów dla celulozy MC-102 SP z różnymi zawartościami stearynianu magnezu. Metodą kolejnych rozcieńczeń, uzyskano zawartości MgSt wynoszące zaledwie ułamki promila i dopiero wówczas zaobserwowano powrót do zacierania matryc zjawiska obserwowanego dla czystej celulozy. Z tego wynika, że stearynian działa korzystnie z celulozą w bardzo szerokim zakresie zawartości, już od ilości śladowych. Z praktyki wiadomo, że zazwyczaj stearynianu powinno być w tabletce jak najmniej, więc wykonywanie ćwiczeń podobnych do niniejszych pozwala na optymalizację zawartości MgSt już nie tylko dla samej celulozy, ale także w docelowej formulacji. Badane tu celulozy mają bardzo podobne cechy mechaniczne, dlatego praktycznie nie ma różnicy, którą z nich zastosujemy do ćwiczeń podobnych jak to zamieszczone na 16-tu wykresach. Według informacji z fi rmy Brenntag, celulozy oznaczone literami SP mają bardziej rozwiniętą powierzchnię. Osobnej uwagi wymaga w/w zjawisko zacierania matryc. Zgodnie z notatką zamieszczoną na arkuszu 1.04, granica między zacieraniem i jego brakiem jest bardzo wąska. Na obecnym etapie trudno jest wskazać przyczyny, dla których ta sama celuloza, przechowywana i badana w tych samych warunkach, w jednej próbie wykazuje wyraźne tendencje do zacierania, zaś w próbie wykonanej w odstępie 2-ch dni już tabletkuje się prawie bez zacierania. Temat ten będzie kontynuowany, gdy będą badane celulozy od innych producentów. Subskrybenci na pewno poznają przyczynę, choć w praktyce nie jest to nazbyt istotne, zważywszy że jak tego dowiedziono już śladowe ilości MgSt likwidują problem całkowicie. Będziemy się jednak starali zawsze dotrzeć do źródła każdego trudnego zagadnienia. Na arkuszach 1.03 i 1.04, stężenia MgSt na 5-tych wykresach (1,5%) zostały przyjęte nie przypadkiem, lecz po wcześniejszym zaobserwowaniu (arkusz 1.01, wykresy: 3 i 4) gwałtownego skoku spoistości i czasu rozpadu pomiędzy celulozami o zawartości 2% i 1% MgSt. Wszystkie badane mikrocelulozy można potraktować jako produkty idealnie się tabletkujące, z racji ogromnych spoistości oraz całkowitym braku (w postaci czystej) tendencji do wieczkowania. Skutkiem tego, w miarę zwiększania nacisków aż do maksymalnych jakie wytrzymują stemple, funkcja twardości tabletek zbliża się asymptotycznie do pewnej wartości, lecz nigdy nie opada. Drugą cechą, niezwykle korzystną, jest przebieg sił wypychania: na początku rosną one w miarę zwiększania nacisków, a później zawsze maleją. Dzieje się tak dlatego, że po przekroczeniu pewnych nacisków, siły kohezji w tabletce zaczynają górować nad siłami adhezji do ścianek matrycy. Bywa więc, że tabletka z mikrocelulozy, ściśnięta dużą siłą, wypada sama z matrycy i nie potrzeba jej wypychać. IV. O badaniu skłonności do zacierania matryc i stempli Siły wypychania tabletek mierzone są dwukrotnie i zaznaczane na wykresach jako dwie linie: szara i szara jasna. Im wyżej jest linia jasna względem ciemniejszej, tym większa jest tendencja substancji do zacierania. Szczegółowe wyjaśnienie Standardowo, w każdej próbie tabletkowania wykonuje się 12 tabletek. Sześć z nich przeznacza się do badań: (1) sił wypychania z matrycy, (2) pomiaru grubości i (3) pomiaru twardości. Każda tabletka wykonana jest innym naciskiem: 2; 5; 10; 20; 30 i 40kN. Po tych 6-ciu tabletkach, wykonuje się 6 następnych do pomiaru czasu rozpadu. Tu badane są tylko siły wypychania i wpisywane do wykresu jako drugie, w kolejności od dołu do góry. Naciski są identyczne, ale kolejność odwrotna, specjalnie po to żeby wychwycić powstawanie nalotu w matrycy. Jak to działa? Otóż każda tabletka, zwłaszcza gdy ją wykonujemy z substancji skłonnej do zacierania, pozostawia w otworze matrycowym ślad w postaci: od prawie niewidocznego nalotu (gdy nacisk mały) do bardzo wyraźnego pierścienia (gdy duży nacisk). Są nieliczne produkty dające efekt dokładnie odwrotny, ale te na razie pomijamy. W niniejszych badaniach, gdy masa każdej tabletki jest zawsze jednakowa z dokładnością do 2

3 0,002g a dolny stempel zajmuje stałą pozycję, mamy następujący obraz matrycy po wykonaniu 6-ciu tabletek (przykład mikrocelulozy): W tym kierunku następuje wypchnięcie tabletki 40kN 30kN 20kN 10kN 5kN 2kN Uwaga: to jest układ badawczy, kinematycznie różny* od tabletkarki rotacyjnej, lecz dynamicznie tożsamy. * Zasadnicza różnica: naciski nie zależą od ilości produktu w matrycy. Kolejne ślady po tabletkach wykonanych coraz większymi naciskami, sytuują się coraz głębiej w matrycy. Żeby teraz pójść po śladach w odwrotnym kierunku (czyli zbadać czy coś pozostało na ściankach matrycy) trzeba naciski aplikować w kolejności odwrotnej, czyli od największych (stempel schodzi najniżej) do najmniejszych. Chodzi o to, żeby stempel przy kształtowaniu podobnej tabletki, ale z drugiej serii, wszedł na swoją głębokość i wypchnął tabletkę z tego samego miejsca, z którego wypchnął pierwszą. Zauważmy, że pozostałe ślady znajdują się poza obszarem wypychania, nie zakłócają wyników, lecz są brane pod uwagę dopiero przy kolejnych tabletkach. Gdyby tej kolejności nie zastosować, to tabletka najgrubsza, czyli wykonana najmniejszym naciskiem, spowoduje zatarcie pozostałych śladów i tym samym detekcja zacierania stanie się niemożliwa, a przynajmniej niedokładna. Sam stempel przesuwa się bez dotykania do w/w śladów, gdyż między nim a matrycą jest zachowany odstęp. Pomiar sił wypychania jest dokładny i daje możliwość porównania pierwszych sił (linia szara ciemna na wykresie) z siłami drugimi (linia szara jasna), a odstęp między tymi liniami może być np. po scałkowaniu rzeczywistą miarą tendencji substancji do pozostawiania śladów, czy wprost do zacierania. Matryca przed każdym wykonaniem serii 12-tu tabletek jest czyszczona na lusterko. Metoda jest na tyle subtelna, że pozwala wykryć nawet osady niewidoczne gołym okiem. Oczywiście, niektóre z wyników można po prostu zlekceważyć, a wiedza na ten temat jest dość obszerna i będzie dozowana sukcesywnie. W każdym razie, możliwość oceny tendencji do zacierania matryc, już na etapie wczesnego projektowania formulacji lub bezpośrednio przy zakupie produktu jest niezwykle ważna. Jerzy Lasota 3

4 4

5 5

6 6

7 7