Mechanika proszków innowacyjna

Transkrypt

1 Laboratorium mechaniki materiałów sypkich i formulacji d.c. WARSZTATY 8 Kongres Świata Przemysłu Farmaceutycznego Kucie swobodne Kucie matrycowe Mechanika proszków innowacyjna dziedzina tabletkowania. Jerzy Lasota 1 17 listopada 216 Ożarów Maz.

2 Czym byłby warsztat bez rysunku? Objaśnienie symboli: GranuLac 7 plus,1% MgSt Masa [g] tabletki ØR13 o grub. mm gdy kn:,44 Naciski wst. gł. kn kn dan Siła wypych. 1-sza 2-ga 2 2,3 3,2 Gru- Twar- Czas bość dość rozp. dan mm dan, 1,4 1 3,9 6,,2 2,8 1 7,8 11,, 4, ,8 14,7 4,9, , 1,4 4,7 6, ,9 1,7 4,6 6,9 2 min Siły nacisku [kn] 1 Zgniot: 16,1 % Tabletkowalność :,49 1% MgSt 6,% MgSt 7,2% MgSt obszar wpisywania danych tu tabletka ma mm grubości ,% MgSt Zgniot: 1,3 % Tabletkowalność:,41 Zgniot: 1,2 % Tabletkowalność:,4 Zgniot: 16,4 % Tabletkowalność:,46 Zgniot: 17,1 % Tabletkowalność:, Nazwa produtku, Opis tabletki wzorcowej i jej masa (skalibrowana wg grubości) Dwie siły wypchnięcia z matrycy. Im bardziej oddalone tym większe zacieranie. Twardość Grubość Czas rozpadu Oś pozioma: naciski [kn] Dlaczego dekaniutony [dan]? ,9 2,,, 26 4,2 4,4,1 1,8 3,9,8, 3, ,9 9,8 4,8 3, ,3 11,3 4,7 3, , 12, 4,7, ,9 2,, 1,3 12 4,7 4,9,2 2,2 14 6,4 7,3, 3, ,1 9,4 4,8 3, ,3 11,9 4,7 4, ,3 12,2 4,6, ,4 3,1, 1,2 1 4,,4,2 2, 3 7,6 7,7 4,9 3, ,8 9,7 4,8 4, , 12, 4,7 4, ,1 13,8 4,6 6, ,8 4,4,6 1,8 1 6,6,8,2 2,3 1 12,7 24,, 4, , 33, 4,9 6, , 33, 4,7 6, , 38, 4,6 6,7 1 Rysunek techniczny dla farmacji przełom wieczkujący trudny ruch stempla zatarcie w matrycy ze szkicownika (ile dać lubrykantu?)

3 Temat: Różne zawartości MgSt Masa tabl.: IBUPROFEN Nazwa produktu:,338 uwagi: jako przykład, bez ujawniania producenta i innych szczegółów % MgSt 2 2% MgSt 3 % MgSt 4 Zgniot:,8 % Tabletkowalność: 1,4 Zgniot:,9 % Tabletkowalność:,3 Zgniot: 2, % Tabletkowalność:,2 Zgniot: 2, % MgSt 6 1% MgSt 7,% MgSt Zgniot: Zgniot: %,4 %,, % Tabletkowalność:,9 Zgniot:, Tabletkowalność: Tabletkowalność: Zgniot: Tabletkowalność [bezwym.],1% MgSt 2 3 4,% MgSt 8,2% MgSt 12 7,4 % Tabletkowalność:,8 Zgniot:,7 % Tabletkowalność:,7 Zgniot: 9,3 % Tabletkowalność:,7 1,6 1,4 1,2 1,,8,6,4,2,, Tabletkowalność substancji w funkcji zawartości MgSt, 1,,, Zawartość MgSt [%] - malejąco ,1, % MgSt % Tabletkowalność:,3,2% MgSt Zgniot: 7, % Tabletkowalność:, bez MgSt Zgniot: 2, % Tabletkowalność:, Nac. wst. Szkic do arkusza: 1.rb Nac. gł. S. wyp. 1 S. wyp. 2 Grubość Twardość Cz. rozp. 2,7 1,,2 1,4 99,8 1,,2 1, 99,9 2,1,1 1, ,1 2,2,1 1, ,3 3,,1 1, ,7 3,4 4,9 2, ,7 4,,1 1,7 99 3,8 6,6, 2, 99,3 9,7, 1, ,,8, 1, , 12,, 2, ,7 12,9 4,8 2, ,8 8,3,1 2, 99 7,2,, 2,6 99 7,7 9,9, 2, ,,7, 2, ,1,, 1,8 99 4, 9,4, 2,2 99 2,7 6,6,1 2,1 99 6,7 8,3, 3, 99 7, 7,2, 2, ,2 7,9 1,8 99 3,7 7, 2, ,,3,1 2,1 99 2,8,6 1,7 99 6,,6 2,7 99,6 6,3 2, , 6,8 1,9 99 3,2,6 3, 99 4,4 4,7 1, ,1,2 2,2 99,1,1 3,1 99,1 4,3,1 2,3 99 2,2 4,9 2, ,2 4,1 2, ,9 3, 2,4 99 2,3 4,8 2,1 99 4,4 4,, 3,9 99 4, 4,3, 2, , 4,, 3, ,4, 2, ,4 3,4 3, ,7 4,2,3 2,2 99 4,9 4,7,1 3, 99 3, 3,4,1 2, ,2, 2, , 4,4, 2, ,2 3,7 4,9 2, 99 2, 4,6,4 2,2 99,2 4,8,1 3,7 99 3,7 3,8, 3, ,4 3,9, 3, ,4 2,9, 2, ,, 2, ,6,9,3 2,3 99 4,3,7, 4, 99 4,2 3,1,1 3, , 3,8,1 2, ,3 3,, 2, ,1 3,3, 3,7 99 2,6,,4 3,4 99 6,1 4,4, 4, 99 3,8 4,2, 2, , 4,6, 2, ,3 3,8, 2, ,8 1,8 4,9 2,6 99 2,6 7,2 2,7 99,7 6,4 4,4 99,9,,1 3,4 99 2,3 6,3, 3, ,,8, 3, ,9 3,7, 1,3 99 Szkicownik Vademecum Tabletkowania wykonany w systemie ELTAB. Rysunek techniczny dla farmacji Pokazuje jak produkt podczas ściskania współpracuje z lubrykantem. Wynik: Trwałe zapisanie cech produktu Skoro nawet bez lubrykantu nie ma skłonności do zacierania, a żadna rozsądna jego ilość nie powoduje znaczącej poprawy tabletkowalności, to nie ma sensu stosowanie tutaj lubrykantu dla API. Chyba że inne dodatki (np. spoiwa) będą go wymagały. Będzie to natychmiast widoczne, gdy spoiwo będzie naszkicowane w taki sam sposób, pokazujący współpracę z lubrykantem. Takie skanowanie cech, ich wydobywanie i gromadzenie jest b. ważne, bo ułatwia projektowanie formulacji. Kopalnia wiedzy. Próbujemy coś znormalizować...

4 Zanim objaśnimy pojęcia i stosowane terminy, pomyślmy chwilę o rysowaniu i o roli rysunku w technice. Wszyscy wiemy, że rysunek zawiera więcej informacji niż tekst. Specjaliście wystarczy wtedy tylko rzut oka. Przykładowe rysunki techniczne: warsztatowy gdy trzeba wykonać detal z surowego kawałka materiału, maszynowy gdy chcemy rozebrać lub złożyć element maszyny budowlany niezbędny do wybudowania domu, architektoniczny używany przy projektowaniu ogrodu, kuchni itp. A dlaczego nie: farmaceutyczny gdy chcemy starannie zaprojektować formulację tabletek. Wszak projekt taki jest w istocie projektem do obróbki mechanicznej, dziejącej się wprawdzie w farmacji, ale zakorzenionej w technice jako wielkoseryjny proces przemysłowy, stosowany zresztą nie tylko w farmacji. Wprowadzenie rysunku technicznego bardzo ułatwia projektowanie. Łatwiej też rozwiązywać problemy. Czy substancje dadzą się szkicować podobnie jak np. obiekty malarskie, inżynierskie i wszelkie użytkowe? Czy oprócz wzoru chemicznego możemy od substancji czegoś jeszcze wymagać? Czy istnieje schemat, według którego możemy je katalogować i porównywać pod względem obróbki mechanicznej? Wzbogacajmy swą wiedzę o mechanice produktów. W tym jest przyszłość!

5 Tablet kowa Ogromne oszczędności FARMASERWIS Jerzy Lasota 212 nie bezpo Lepsze tabletki Twardość Rozpad z granulatu z proszku sred Harmonijny nie proces Warunek: należy b. dobrze poznać mechanikę obrabianych substancji

6 Marzymy o tabletkowaniu bezpośrednim? Słusznie! Oprócz wielkich oszczędności jest to sposób na poprawne jakościowo traktowanie wielu produktów, zwłaszcza niektórych leków. A że nie zawsze się udaje? Główny powód jest taki: tu potrzebna jest dobrze opanowana mechanika proszków, a mniej farmacja, zwłaszcza ta apteczna. Szok? No, to dołóżmy do kompletu jeszcze jedną herezję: tabletkowanie jest procesem znanym w technice jako kucie (dokł.: kucie matrycowe). Ma ono więcej wspólnego z szarą kuźnią, niż z białą halą produkcyjną. Ma często więcej wspólnego z technologią przeróbki plastycznej, niż z technologią leku jako formy suchej. Oczywiście chodzi o samą istotę procesu, bo przecież nikt nie zaakceptuje brudu. No właśnie! Farmacja wnosi tylko czysty lek do wielkiego procesu kucia, który niezależnie od higieny rządzi się prawami dynamiki. Nie wolno jej lekceważyć! I niech nikt nie czuje się urażony to jest FIZYKA, której nie unikniemy. Jaki wniosek? Aby poznać mechanikę proszków, trzeba je śmiało kuć w sposób ekstremalny, aż do granicy wytrzymałości narzędzi. Metody grzeczne i powolne nie pokażą wszystkiego. A jest co oglądać!

7 Zaakceptujmy rolę dynamiki w całej teorii i praktyce powstawania tabletki.

8 Kucie. Młot, impulsator siły. Przede wszystkim nie zapominajmy, że tabletkowanie jest procesem dynamicznym. Sprasowanie tabletki trwa kilkanaście milisekund. Kucie swobodne Kucie matrycowe

9 Foto: internet Jak stosować substancje poślizgowe (lubrykanty) podczas projektowania formulacji dla tabletek? Nie elitarnie, lecz warsztatowo.

10 Dwie rzeczy na t, których nie wolno pomijać: temperatura, tarcie.

11 Przypadek technologiczny jakich wiele: optymalizacja ilości lubrykantu 6 A&J próbka A. Tabl. ØR13. Masa:,482g. Naciski: 4kN Historia wypychania z matrycy wyczyszczonej "na lusterko" y = 6,6x + 93 y = 2,x y = 1,4x + 12 y = 2,2x + 9 y = -,71x y = -1,9x A&J próbka A. Tabl. ØR13. Masa:,482g. Naciski: 4kN. 1% MgSt. Historia wypychania z matrycy wyczyszczonej "na lusterko" Siła wypychania [N] Średnia siła wypychania, po odrzuceniu 3-ch pierwszych wyników: 42 dan Średnia twardość: 2,3 dan (nie zaznaczano na wykresie) Siła wypychania [N] y = 6,6x + 93,3 y = 2,x + 117,2 y = 1,4x + 12, Średnia siła wypychania, po odrzuceniu 3-ch pierwszych wyników: dan Średnia twardość: 2, dan. Matryca bardzo ładna, stempel też, ale tabletki często zwieczkowane - za dużo substancji poślizgowej (stearynianu magnezu - MgSt). y = 2,2x + 9,4 y = -1,9x + 166, Numer próbki [szt.] Numer próbki [szt.] Siły wypychania są spore, ale już nie rosną. Gdyby taka sytuacja sprzyjała dobrej spoistości, to można by próbować dodać zaledwie tyle lubrykantu, żeby tylko wyrównać siły wypychania. Np.,2% lub nawet,%. Tutaj tak nie jest twardości są małe, raczej nie ma o co walczyć na tym etapie, a dopiero gdy doprowadzimy do lepszej spoistości. Przy czym może się okazać że już dodatek MCC i/lub skrobi, obniży siły wypychania. Aż 1% stearynianu magnezu (MgSt) to za dużo. Widać jak bardzo (aż za bardzo!) spadają siły wypychania, co w zasadzie nie jest tutaj złe, bo i tak prawie nie spada spoistość. Ale w przyszłości można sprawdzić, czy tradycyjne,% nie wystarczy. To sprawa oczywista, częsta i znana. Za chwilę poznamy przypadek irracjonalny, gdy stearynian aż sam się wprasza żeby go zastosować jako... poprawiacz spoistości (!)

12 Rzadki przypadek: lubrykant w dużej dawce poprawia twardość (!) My sobie spokojnie badamy substancję, a w tle powstają wyniki zbiorcze, których nie sposób pominąć: Zgniot Tabletkowalność Gdybyśmy zamieniali 1:1, to dojdziemy do wniosku, że AcSt jest nic nie warty! Paradoks 1. Zawartość MgSt [%] Zwykło się uważać, że obecność lubrykantu (np. stearynianu magnezu MgSt) osłabia spoistość tabletki. Tu widzimy coś wyraźnie przeciwnego: MgSt, uznawany za silny lubrykant, poprawia spoistość substancji i to wmieszany w bardzo wysokiej (jak na lubrykant) i nigdzie nie stosowanej proporcji: aż 2%. Nie przejmujemy się wydłużeniem czasu rozpadu, który nawet dla % MgSt jest tutaj krótszy niż jedna minuta. Zawartość AcSt [%] Paradoks 2. Ta sama substancja. Zwykło się uważać, że kwas stearynowy (AcSt), jako słabiej smarujący niż MgSt, wymagany jest w tabletce w większej dawce. Tutaj jest akurat dokładnie odwrotnie! Skanując cechy (tu: w postępie ). mamy znakomity przegląd sytuacji Uwaga: gospodarka lubrykantami, to bodaj największy aktualnie problem w całej Branży..

13 O pewnym przypadku optymalizacji poślizgów (3 slajdy). Substancja o nadzwyczajnej spoistości, dobrze rozpuszczalna (co starano się wykorzystać), mało sypka i fatalnie zacierająca matryce. Dobrze współpracuje jedynie z małymi dawkami krzemionki i lubrykantu. Zwiększenie ilości MgSt powoduje tylko wydłużenie czasu rozpadu, ale nie zmniejsza tendencji do zacierania matrycy. Dodatek dezintegratora (Explotab, Plasdone XL) nie skraca czasu rozpadu. W -ciu krokach (3 slajdy) pokazano, jak ten produkt udało się skłonić do pracy na sucho. Zaczynamy zawsze od kucia czystej API, nie obawiając się o skutki zatarcia matrycy... Usunięto dane poufne

14 Usunięto dane poufne Szukamy takiego nacisku, przy którym nie będzie tendencji do zacierania. Usunięto dane poufne

15 Usunięto dane poufne Zaważmy, jak drastycznie zmniejszono naciski! (do 1/7) Teraz już nie zaciera. Usunięto dane poufne Zaważmy: substancji pomocniczych jest zaledwie,4%. Znakomite tabletkowanie!

16 Co nam dają na przyszłość takie rozważania?

17 Tam gdzie chodzi o technologię, chodzi też o pieniądze. I odwrotnie.

18 Tabletkowalność w zależności od zawartości lubrykantu [%]: PROSOLV SMCC ,, Tutaj PRUV rzeczywiście triumfuje... 1,,,1 Współpraca Prosolv z różnymi substancjami poślizgowymi. Oś pozioma: zawartość lubrykantu [%],, Oś pionowa: tabletkowalność [bezwym.], czyli stosunek twardości do siły wypychania (całka 2-4kN). 3 PROSOLV SMCC ,,...ale tutaj już nie!... 1,,,,1, SSF 3, EUR/kg Sodium Stearyl Fumarate AcSt Acidum Stearinicum MgSt Magnesium Stearate 3,2 EUR/kg 4, EUR/kg PROSOLV SMCC HD ,,...podobnie jak tu. Ale już ma innego konkurenta. 1,,,1 PRUV (SSF) jest zdecydowanie najlepszy dla Prosolv i to w b. szerokich granicach (,2- %), ale w przypadku Prosolv 9 dorównuje mu MgSt użyty w ilości x mniejszej. Przy czym PRUV jest tu prawie tak samo skuteczny w ilości aż x mniejszej. AcSt, dotychczas najmniej skuteczny, ujawnił swe korzystne cechy we współpracy z Prosolv HD 9. Jest ok. x tańszy od PRUV.

19 Laboratorium mechaniki materiałów sypkich WARSZTATY JRS EASYTAB 214 Warszawa Józefów, 4-6 czerwca 8 Stearylofumaran sodu (SSF) i inne lubrykanty Porównanie właściwości poślizgowych i wpływu na twardość tabletki. >3 Rekord tabletkowalności, czyli: największe twardości, najmniejsze siły wypychania gdy zastosowano PRUV. Mała tabletkowalność! Zobaczmy, jak wiele tracimy gdy brak optymalizacji. Tabletkowalność [bezwym , SSF Sodium Stearyl Fumarate AcSt Acidum Stearinicum MgSt Magnesium Stearate PROSOLV SMCC z zaw artością różnych lubrykantów, 1,, Zawartość substancji poślizgowej [%] - malejąco,1 Tabletkowalność [bezwym.] , Tu widać jak wiele trac im y, gdy brak optymalizacji. 3% PRUV VIVAPUR 2 z zawartością różnych lubrykantów,% PRUV,2% MgS t 1,, Zawartość substancji poślizgowej [%] Tabletki ØR13 o masie,324g. Naciski: 2-4 kn z PRUV z MgSt,1 SSF Sodium Stearyl Fumarate AcSt Acidum Stearinicum MgSt Magnesium Stearate 3, EUR/kg 3,2 EUR/kg 4, EUR/kg Dodatkowo, PRUV poprawia sypkość i zmniejsza elektryzowanie SMCC, gdy jest go 2-%. Nawet tak duża ilość nie osłabia twardości tabletek. Inaczej jest w przypadku VIVAPURU, gdzie obserwujemy wyraźne ekstremum dla zawartości,%, a np. dodanie 3% jest równoznaczne z marnowaniem korzystnych cech obydwu współpracujących substancji. Optymalna ilość subst. poślizgowej powinna wynikać zawsze z podobnych analiz całej formulacji (z API). Tych badań nie zastąpią żadne wytyczne.

20 Laboratorium mechaniki materiałów sypkich WARSZTATY JRS EASYTAB 214 Warszawa Józefów, 4-6 czerwca Zestawienie wyników dla Prosolv SMCC 9, z różnymi zawartościami lubrykantów. Czyli: murzyńska robota, zza której dopiero wyłania się powoli pełniejszy obraz naszej substancji. MgSt AcSt PRUV 1 Równocześnie, w tle powstaje wykres zależności tabletkowalności od zawartości substancji poślizgowej. Tabletkowalność [bezwym.] , Tabletkowalność substancji w funkcji zawartości AcSt, 1,,,,1 Zawartość MgSt [%] - malejąco, Przypadek do wyjaśnienia: produkt tuż po wyjęciu z opakowania firmowego ma gorsze parametry, niż np. po 2-ch dniach.

21 Czy było coś farmaceutycznego w tych przykładach? Nic! Tylko nazwy użytych substancji. To dlaczego farmaceuci czują się kompetentni w udzielaniu takich oto wskazówek jak na następnym rysunku? Rozpowszechnianie podobnych złotych myśli bardzo szkodzi.

22 Ktoś za wcześnie chciał zaistnieć. Siły wypychania rosną proporcjonalnie do sił nacisku (cytat ze skryptu dla studentów) Wykres lewy to rutynowe badanie tabletkowalności. Na prawym, pokazano tabletki wykonane tylko jednym naciskiem: 3kN. Wszystkie powstały w tej samej matrycy, przy czym dokładnie badano skutki tarcia o ścianki. Jak widać, tarcie to, aczkolwiek obecne przy małych naciskach, przy dużych praktycznie nie występuje. Takie wyniki wskazują na celowość wyboru nacisków roboczych już na etapie projektowania tabletki. 13,1% MgSt 14,1%MgSt, 3kN Zgniot: 42,4 % Tabletkowalność: 7, Zgniot: 1,2 % Tabletkowalność: 8 Ten zakres wybrano do próby przedstawionej obok Podobne badania mechaniczne znacznie rozszerzają możliwości zastosowań dla wielu produktów. Ułatwiają tabletkowanie bezpośrednie. Podstawą projektowania dobrych formulacji jest znajomość reakcji produktów na dynamiczne obciążenia mechaniczne. 3 2 Gdzie tu proporcja? Gdzie wzrost? Siły wypychania spadają prawie do zera! 2 1 Twardość Grubość Wypychanie Czy wiesz już jaki to produkt? Umiesz go znaleźć wśród wielu?

23 Oto moja interpretacja: Nie będzie nigdy dobrze w trudnej dziedzinie tabletkowania, jeżeli młodzi adepci będą karmieni podobnymi informacjami. A jest ich znacznie więcej wprowadzających chaos do młodych głów. Żeby mówić o postępie, trzeba najpierw wyprostować mechanikę i fizykę! (exemplum: Wikipedia!) Obecna sytuacja nie przypomina współpracy, lecz taką oto relację: nasze granulaty są zawsze dobre, a wy tylko dobrze przygotujcie maszyny i załóżcie mocne stemple Na czym polega konflikt z mechanikami?

24 Oto moja interpretacja: Farmaceutci czują się szafarzami (szafarz = ten, który wyjmuje z szafy ) wszelkich substancji farmaceutycznych. I tak jest rzeczywiście, gdyż nikt inny, nawet lekarze nie wiedzą tyle o samych produktach, co farmaceuci! Nic zatem dziwnego, że ich razi gdy z substancjami leczniczymi próbuje nagle postępować mechanik, który się na tym nie zna. A co więcej: jeszcze się na ich temat wypowiada! Traktowany jest więc jak słoń w składzie porcelany. Jeśli jednak przyjrzymy się uważnie roli mechaniki (fizyki) w technologii tabletkowania, zrozumiemy że rozsądne ustąpienie pola mechanikowi, czyli zaproszenie go do projektu formulacji, jest właściwym krokiem w przyszłość.

25 Przeszkodą jest tu jednak owo ustąpienie pola. Bywa, że farmaceutka mówi: dam sobie radę sama! Po czym... nie tworzy optymalnej formulacji, bo nie umie (i nie musi umieć! Wszak studia farmaceutyczne kształcą głównie dla aptek, a tu potrzeba wiedzy inżynierskiej). Skąd się bierze taka postawa? Chodzi oczywiście o prestiż i o pieniądze. Ale o MOJE PIENIĄDZE, a nie pieniądze mojej firmy! A to już pewna różnica... A tymczasem... bywa, że jeden zmieniony szczegół w technologii znaczy więcej, niż cała reszta innowacji, mozolnie podejmowanych dla poprawy rentowności firmy. Przykładów znam kilka. Dobrych i złych.

26 Jak to się robi warsztatowo? Czyli: wracamy do tarcia podczas wypychania.

27 ELTAB detekcja osadu w matrycy Gdy masa każdej tabletki jest zawsze jednakowa z dokładnością do,2g a dolny stempel zajmuje stałą pozycję, mamy następujący obraz matrycy po wykonaniu 6-ciu tabletek (przykład z mikrocelulozą): W tym kierunku następuje wypchnięcie tabletki 4kN 3kN 2kN kn kn 2kN Skłonność do zacierania Prosolv SMCC 9 13,1% PRUV Czas rozpadu Spoistość (twardość) 2-ga siła wypychania - rewers Grubość Nie wymaga nakładów, a tylko małej zmiany w organizacji badań. Zgniot: Siła nacisku [kn] 46,1 % Tabletkowalność: 28,7 1-sza siła wypychania Taka powinna być metryczka każdego produktu przeznaczonego do tabletkowania. Wykonanie następnych 6-ciu tabletek w kolejności odwrotnej (od 4 do 2kN nacisku), oznacza pójście po starych śladach. Jeśli więc został ślad w postaci osadu, to druga siła wypychania staje się większa. Na wykresie jest to linia jasnoszara. Zatem: im większa jest tendencja produktu do zacierania, tym większa jest odległość linii jasnoszarej od linii szarej. Metoda jest niezwykle czuła i funkcjonuje znakomicie, przynosząc korzyści. Układ badawczy z testerem ELTAB stanowi symulację maszyny rotacyjnej, ale z zasadniczą różnicą, korzystną dla badań: siła nacisku nie zależy od ilości produktu w matrycy. Co więcej: tester można bezkarnie zatrzeć produktem, a niekiedy jest to nawet zalecane (!). Przed próbą matryca jest zawsze czyszczona na lusterko. Łatwo wyjmowana ręcznie.

28 Siła wypychania [N] Prosolv SMCC 9+,% MgSt, naciski 3kN, tabl. ØR13 Sprawdzenie, czy zaciera w matrycy Co 3 pomiary wystawiana jest linia prosta aproksymująca 7 punktów. Pomiary można zakończyć z chwilą, otrzymania pierwszej prostej opadającej, czyli o ujemnym współczynniku kierunkowym. Wyjście na śniadanie. Masa skalibro -wana,32g Nie umiem tego wyjaźnić. Takie przypadki zdarzają się wśród celuloz, ale ich przyczyna nie jest jeszcze poznana dokładnie. Wiadomo, że nie chodzi o "zwykły" wpływ wilgotności powietrza Numer próbki [szt.]

29 Zasada badań przy pomocy systemu ELTAB (rozwijany od roku 1989) Najłatwiej i najpewniej w świecie! Po prostu: FARMASERWIS Jerzy Lasota, w listopadzie 216, 8 Kongres SPF. Weź dowolną substancję sypką, zacznij ją badać według reguł dołączonego programu, a ona pomoże się sama sklasyfikować, porównać z innymi i wskaże jak powinna być obrabiana metodą kucia matrycowego. Dokładnie! Reguły są tylko dwie, ale tak innowacyjne że wnoszą nową jakość.

30 Reguła pierwsza: FARMASERWIS Jerzy Lasota, w listopadzie 216, 8 Kongres SPF. Kalibracja masy tabletki. Tabletka wykonana siłą kn stemplami ØR13, ma mieć grubość ±,2mm. Tak dobiera się ilość produktu, dla ujednolicenia grubości tabletek. Reguła druga: Detekcja zacierania matrycy. Rejestruje się siłę wypchnięcia następnej tabletki, dla rozpoznania czy został osad po poprzedniej. Główny wykres właściwości, (z minimalną ilością lubrykantu): Wykresem głownym jest ten, na którym linie sił wypychania nie wychodzą jeszcze poza typowy zakres 3 dan dotyczy to zawartości lubrykantu, dobieranych zawsze z szeregu: procent. Zasada: matryca powinna być przed próbą wypolerowana na lusterko, czyli bez skaz i osadu.

31 FARMASERWIS Jerzy Lasota, w listopadzie 216, 8 Kongres SPF. Oto systematyczne badania laboratoryjne z dziedziny mechaniki proszków: 1.Tabletkowalność. Wykonanie tabletek ØR13 z pomiarem sił wypychania: 6 szt., każda o takiej samej masie, naciski: 2; ; ; 2; 3; 4kN, 6 szt. naciski w kolejności odwrotnej, pomiar grubości dla 3-ch szt. (T2, T, T4), pomiar twardości dla 6 szt., pomiary czasów rozpadu dla pozost. 6 szt. 2.Współpraca z lubrykantami.testy tabletkowalności (jak wyżej) z malejącymi o połowę ilościami lubrykantów, aż do ewentualnego zatarcia narzędzi (tak!). Pełna próba tabletkowania

32 FARMASERWIS Jerzy Lasota, w listopadzie 216, 8 Kongres SPF. Spośród naszkicowanych w ten sposób wykresów, wybieramy taki, na którym pierwsza linia wypychania (szara, nie mylić z jasnoszarą) przebiega najwyżej, ale mieści się jeszcze w granicach 3daN (3N), czyli da się odczytać. Wykres ten przyjmujemy jako główny (albo jako 2 jedyny, gdy nie ujawniamy szkiców), a wynikającą z niego zawartość lubrykantu traktujemy od tej pory jako cechę charakterystyczną typową dla danej substancji. Jest to propozycja zawężenia informacji, czyli jej znormalizowania, aby w przyszłości można się było łatwo posługiwać podobnymi danymi i porównywać je w różnych laboratoriach. 1

33 FARMASERWIS Jerzy Lasota, w listopadzie 216, 8 Kongres SPF. Posiadamy teraz wszystkie informacje o tym jak dany produkt (mieszanina, granulat, proszek) będzie się obrabiał metodą kucia matrycowego, czyli przemysłowego tabletkowania. Jeżeli dołożymy do tego: fotografię, wynik badania sypkości, analizy sitowej, opis słowny, to mamy w pełni zobrazowaną metrykę produktu, czyli jego świadectwo morfologiczne. Któremu można nadać 2rangę dokumentu i posługiwać się nim w szerszym zakresie, zachęcając innych do podobnego działania. To wizja przyszłości, gdy dochodzi do wymiany informacji. Teraźniejszość potwierdza te dane, jako niezwykle cenne i niezbędne dla przypadków projektowania trudnych formulacji (>2 lat weryfikacji, począwszy od firmy ADA- MED). Wydaje się, że tylko badając dynamicznie i wygodnie, czyli bez skalowania i z użyciem zalecanych tutaj metod można upatrywać rzeczywistego rozwoju w procesie tabletkowania, zwłaszcza z pominięciem granulacji.

34 FARMASERWIS Jerzy Lasota, w listopadzie 216, 8 Kongres SPF. Badając, ani przez chwilę nie pozostajesz sam(a). Program prowadzi za rękę, a wyniki często zaskakują. Miła wiadomość: wkraczamy w dziedzinę, która nie ma żadnych urzędowych reguł (!) ani farmakopealnych wytycznych. Jedyne przepisy to zasady BHP. Jest wyłącznie naszą sprawą, w jaki sposób zdobywamy wiedzę o produktach i ile jej ujawniamy urzędom. Poznajemy młodą dziedzinę nauki, noszącą w technice nazwę: mechanika materiałów sypkich. Lub krócej: mechanika proszków. Tego nam trzeba, żeby śmielej tabletkować bezpośrednio. System ELTAB, to nie tylko narzędzia (jest ich kilka, bo tak się wygodniej i szybciej pracuje), ale także zasady wpisane w program. One pokazują, jakie wartości należy przyjmować żeby badać efektywnie. One podpowiadają, gdzie można odpuścić, żeby się nie zapracowywać i jak działać z minimalnymi ilościami produktów ( co do ziarenka ), stosując naciski dynamiczne (kucie), takie jak podczas produkcji. Są to specyficzne standardy, wypracowane od roku 1989, zweryfikowane u kilku różnych producentów tabletek i polecane przeze mnie z całą odpowiedzialnością jako dusza systemu ELTAB. Wreszcie najważniejsze: projektowane formulacje przenoszone są od razu w skali 1:1 na maszyny produkcyjne. Swoboda i precyzja wykonywanych prób nie ma sobie równych!

35 Tabletkowanie w farmacji a obróbka warsztatowa. Co je łączy?

36 Czy tylko farmaceuci muszą dostosowywać produkt do wymagań maszyny? Tokarz zawsze przystosowuje maszynę do produktu, ale dla potrzeb produkcji wielkoseryjnej często dostosowuje się produkt do maszyny: Obróbka plastyczna: kucie matrycowe Tabletkowana substancja: Dodatki substancji poślizgowych pogarszają zazwyczaj własności wytrzymałościowe (i czasem biofarmaceutyczne) tabletki, ale są niezbędne w celu umożliwienia jej wykonania. Chodzi o dobre rozmieszczenie produktu w matrycy, a następnie - o lekkie wypchnięcie. Obróbka wiórowa: toczenie Stal automatowa: Dodatki fosforu i siarki pogarszają własności wytrzymałościowe (i magnetyczne) stali, ale są tu niezbędne w celu u- możliwienia wykonania przedmiotu. Chodzi o łatwe łamanie wiórów, żeby nie zapychały automatu tokarskiego. Automat tokarski i jego wnętrze Wspólny problem: dodatki o których mowa są niezbędne tylko na krótki czas wyprodukowania, a mimo to muszą pozostać w wyrobie. Ilość dodatków musi być optymalizowana, bo wpływają negatywnie na inne cechy. Inny wspólny wątek, znany w całym przemyśle: każde zawężenie tolerancji kosztuje.

37 Dziękuję za uwagę.