Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Vol. 10/2011 Nr 3(36) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Postępy w prewencji i nowych próbach leczenia cukrzycy typu 1 u dzieci Advances in Prevention and New Treatment Strategies in Children with Type 1 Diabetes Leszek Szewczyk, Robert Piekarski Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie Adres do korespondencji: Leszek Szewczyk, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, ul. Chodźki 2, 20-093 Lublin, l. szewczyk@wp.pl Słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, prewencja, nowe próby monitorowania, nowe próby leczenia Key words: type 1 diabetes mellitus, prevention, new efforts of monitoring, new treatment strategies STRESZCZENIE/ABSTRACT Ostatnie lata to era prób zapobiegania cukrzycy, przedłużania remisji, regeneracji komórek beta, poprawiania jakości życia chorych Próby prewencji cukrzycy typu 1 dotyczą zmiataczy wolnych rodników tlenowych, parenteralnego podawania insuliny, stosowania leków antywirusowych, stosowania witaminy D3, profilaktyki immunizacji, karmienia naturalnego niemowląt, stosowania szczepionek zakodowanych na antygenie GAD, IA2. Trwają próby przedłużania remisji w cukrzycy typu 1 i próby spowalniania procesu autoimmunologicznej destrukcji wysp trzustkowych, uwzględniające immunomodulacyjny wpływ witaminy D, eliminację glutenu z diety, stosowanie daclizumabu przeciwciała monoklonalnego antagonisty IL-2R, p-ciała monoklonalnego anty-cd3 (Ala-Ala) oraz immunomodulatora atorwastatyny. Ideałem w leczeniu cukrzycy typu 1 byłyby metody przywracające fizjologiczne mechanizmy regulacji hormonalnej poprzez: transplantację wysp (komórek β), konwersję komórek somatycznych pacjenta do komórek β, zastosowanie leków hamujących procesy autoimmunologiczne, zastosowanie leków inicjujących regenerację wysp trzustkowych. Wiele badań nadal dotyczy technicznej izolacji wysp trzustki, immunoizolacji komórek β pozbawiającej je działania immunogennego, skutecznego przeszczepiania komórek β i jak najdłuższego utrzymania przeszczepu. Trwają poszukiwania źródeł komórek β w komórkach macierzystych odpowiednio zróżnicowanych, zdolnych do wytwarzania insuliny w odpowiedzi na bodziec glikemiczny oraz prace nad modelem regeneracji wysp trzustki przez próby pobudzenia namnażania się zachowanych komórek beta. Indukcja neogenezy wysp i przekształcanie komórek alfa w beta mogłaby powodować remisję cukrzycy. Nastąpiła także poprawa jakości kontroli cukrzycy i jakości życia chorych z cukrzycą. Endokrynol. Ped. 10/2011;3(36):49-58. Prevention of diabetes, remission prolongation, alleviation of disease, improving the quality of patients life were the most important issues in last years. Attempts to prevention of type 1 diabetes concern scavengers of free radicals, parenteral administration of insulin, use of antiviral drugs, administration of vitamin D, preventive immunization, 49

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):49-58 breast feeding babies, use of vaccines encoded on the antigen GAD, IA2. The attempts of prolonging remission in type 1 diabetes and to slow down the process of autoimmune destruction of pancreatic islets take account of immunomodulatory effects of vitamin D, the elimination of gluten from the diet, the use of daclizumab monoclonal antibodies IL-2R antagonist, monoclonal antibody anti-cd3 (Ala-Ala) and immunomodulator atorvastatin. Ideally, the treatment of type 1 diabetes would be the method of restoring the physiological mechanisms of hormonal regulation by: transplantation of the islands (cell), the conversion of somatic cells to the patient s cell, the use of drugs that inhibit autoimmune processes, the use of drugs initiating regeneration of pancreatic islets. Many studies still applies to technical isolation of the pancreatic islets, β cells immunoisolation depriving them immunogenic activity, effective β cell and long as possible transplantation. The search is focused on cell sources adequately differentiated stem cells, capable of producing insulin in response to glycemic stimulus and the work on the model of pancreatic islets regeneration by attempting to stimulate the proliferation of surviving beta cells. Moreover, induction of islets neogenesis and transvertion of alfa cells into beta islet cells could cause a remission of diabetes. It is hoped that the test will result in the implementation of prophylactic methods slowing down the process of autoimmune destruction of pancreatic islets, allowing for survival and regeneration of the cells still functioning despite the onset of type 1 diabetes. In last years improvement of diabetes control and quality of life with diabetes was also observed. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;3(36):49-58. Wstęp W bieżącym roku mija 90 lat od odkrycia insuliny jako leku ratującego życie osób z cukrzycą typu 1. Z tej okazji Tatoń [2] prezentuje syntetyczną kronikę badań nad insuliną i insulinoterapią. Dla przypomnienia: w 1921 r. Banting i jego student Best pod kierunkiem prof. Macleoda dokonali odkrycia insuliny, pół roku później zaś biochemik Collip uzyskał oczyszczony wyciąg z trzustki nadający się do podskórnych wstrzyknięć. 11 stycznia 1922 r. po raz pierwszy 14-letni Leonard chory na cukrzycę otrzymał iniekcję insuliny [1]. Warto przypomnieć, że w wyniku ustalenia przez Sangera (1959) sekwencji aminokwasów insuliny, po różnych próbach uzyskano biosyntezę insuliny ludzkiej (1981 r. Eli Lilly, a w 1986 r. Novo Nordisk). Kolejnym etapem była synteza analogów insulin krótko działających: Lyspro, Aspart, Apidra i długo działających: Glargine i Detemir. Z punktu widzenia diabetologa pediatry zainteresowanie wzbudzają próby nieiniekcyjnego podawania insuliny. Obecnie nadal trwają obserwacje dotyczące preparatów: doustnych (Oralin) [3, 4], donosowych [5], do worka spojówkowego królików [6], wziewnych (Exubera) [7, 8]. W 2005 r. opracowano wprowadzenie do masowej produkcji insuliny w spreju. Wyniki badań wskazywały, że stosowanie insuliny w aerozolu wymaga podawania wyższych dawek, ale czas osiągnięcia maksymalnego stężenia jest krótszy (już po kilku minutach) i czas działania krótki (około 2 godzin) [9]. Czy będzie możliwe bezpieczne i precyzyjne stosowanie tych metod u dzieci? Ważna ze względów klinicznych była możliwość wykrycia okresu prediabetes u osób z wysokim poziomem ryzyka, poprzez oznaczanie: p/ciał p/wyspowych, p/ciał p/gad, p/ciał p/insulinie, p/ciał p/fosfatazie tyrozyny. Ostatnio zwraca się uwagę na znaczącą rolę w patomechanizmie cukrzycy autoprzeciwciał przeciw transporterowi cynku ZnT8 [10 13]. Ostatnie lata to era prób: zapobiegania cukrzycy, przedłużania remisji, regeneracji wysp, poprawiania jakości życia chorych. Próby prewencji cukrzycy typu 1 Wobec stale podkreślanej roli stresu oksydacyjnego w patogenezie cukrzycy typu 1 [14, 15] analizuje się możliwość stosowania zmiataczy wolnych rodników tlenowych (m.in. amidu kwasu nikotynowego, wit. C, wit. E), chociaż badania międzynarodowe ENDIT (European Nicotynamic Diabetes Intervention Trial) nad rolą amidu kwasu nikotynowego nie potwierdziły jednoznacznie jego istotnych wartości ochronnych [16]. Duże nadzieje wiązano z profilaktycznymi małymi dawkami insuliny, stosowanymi u dzieci o ustalonym wysokim stopniu ryzyka [17], ale wyniki amerykańskiego trialu DPT-1 (North American Diabetes Prevention Trial 1), dotyczące parenteralnego podawania insuliny, nie wykazują jednoznacznie, by ten sposób zapobiegał rozwojowi cukrzycy typu 1. Pozzilli i wsp. uważają, że wymaga to jednak dalszych obserwacji [18]. Wobec podkreślanej roli czynnika wirusowego, spotyka się próby stosowania leków antywirusowych w celu hamowania replikacji wirusów w komórkach wysp trzustki [19]. Nie zawsze uzyskiwano zamierzone efekty. Pojawiają się prace wskazujące na rolę witaminy D3 w zahamowaniu rozwoju 50

cukrzycy typu 1 poprzez modulowanie aktywacji komórek T i hamowanie procesu insulitis [20, 21]. W związku z dużym znaczeniem przypisywanym badaniom nad profilaktyką immunizacji uwzględnia się zalecenia karmienia naturalnego niemowląt, aby zapobiec immunotoksycznemu działaniu β-laktoglobuliny mleka krowiego (10-letni fiński program TRIGR). Częściowe podsumowanie programu TRIGR wykazuje w przypadku karmienia sztucznego korzystniejszą rolę hydrolizatu kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy niż standardowych mieszanek mlecznych w karmieniu niemowląt [22]. Innym przykładem badań dotyczących prewencji cukrzycy typu 1 są prace Juna i wsp. [23], Li i Eshera [24] oraz Seifartha i wsp. [25]. Prowadzili oni badania nad szczepionką (specyficzny plazmid DNA) opartą na antygenie GAD, mającą wywołać tolerancję immunologiczną i w konsekwencji zahamować proces autoimmunologicznego niszczenia komórek β. Zastosowano te szczepionki poza prewencją w leczeniu świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 1 [26, 27]. Podobne prace dotyczą szczepionki DNA zakodowanej na IA2 [28]. Próby przedłużania remisji w cukrzycy typu 1 Trwają badania dotyczące prób spowalniania procesu autoimmunologicznej destrukcji wysp trzustkowych. Podkreśla się ostatnio wyraźnie immunomodulacyjny wpływ witaminy D (w bezpiecznych dawkach) na ochronę wysp u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą [29 34]. Badania własne dotyczące podawania dzieciom ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 preparatów wit. D3, a następnie obserwacji ich zapotrzebowania na insulinę, wykazały dłuższe utrzymywanie się remisji w przeciwieństwie do grupy kontrolnej [35, 36]. Może to się wiązać z korzystną regulacją subpopulacji komórkowych zaangażowanych w proces destrukcji komórek beta wysp trzustki [37]. Z kolei Pastore i wsp. są zdania, że kilkumiesięczna eliminacja glutenu z diety może mieć korzystny wpływ na poprawę funkcji komórek β [38]. Obiecujące są obserwacje Rodrigueza i wsp. [39], wskazujące na przedłużenie funkcji komórek β po zastosowaniu w pierwszym miesiącu trwania cukrzycy typu 1 Daclizumabu monoklonalnego antagonisty IL-2R. Herold i wsp. [40, 41] wykazali, że specyficzne p ciało monoklonalne hokt3γ1 anty-cd3 (Ala-Ala) Teplizumab hamuje postęp choroby i być może stymuluje regenerację komórek beta. Pescovitc i wsp. stosując rituximab (chimeryczne przeciwciało monoklonalne ludzko-mysie anty-cd20) wykazali jego ochronną rolę dla komórek beta [42]. Podobnie trial z użyciem przeciwciał anty-cd3 wykazał ich ochronną rolę dla komórek beta [43]. Badania ośrodka gdańskiego koncentrują się na badaniu roli komórek regulatorowych w odporności i możliwości ich zastosowania w terapii immunosupresyjnej m.in. w cukrzycy [44, 45]. Zespół opracował metodę bezpiecznego pozyskiwania i namnażania komórek regulatorowych. Rother i wsp. [46] obserwowali korzystny wpływ interferonu na funkcję komórek beta w świeżo rozpoznanej cukrzycy. Martin i in. [47] prezentują obserwacje w ramach trialu DIATOR dotyczące hamowania destrukcji resztkowych komórek beta w świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 1 przez atorwastatynę (immunomodulator). Nowe próby leczenia Ideałem w leczeniu cukrzycy typu 1 byłyby metody przywracające fizjologiczne mechanizmy regulacji hormonalnej poprzez: transplantację wysp (komórek β), konwersję komórek somatycznych pacjenta do komórek β, zastosowanie leków hamujących procesy autoimmunologiczne czy zastosowanie leków inicjujących regenerację wysp trzustkowych. Transplantologia diabetologiczna boryka się z problemami technicznymi i brakiem odpowiedniej liczby dawców [48]. Wiele badań nadal dotyczy technicznej izolacji wysp trzustki, immunoizolacji komórek β pozbawiając je działania immunogennego, czy skutecznego przeszczepiania komórek β i jak najdłuższego utrzymania przeszczepu. Być może dojdzie do trwałych i nieobciążających sposobów przeszczepiania komórek β trzustki. Obiecujące są efekty hodowli komórek β trzustki o zwiększonej wydajności i o długim czasie przeżycia w organizmie biorcy. Narushima i wsp. [49] wyhodowali komórki beta trzustki o zwiększonej o 40% wydajności w produkcji insuliny w porównaniu z typowymi komórkami beta. Cechuje je stosunkowo długi okres przeżycia w organizmie biorcy (myszy chore na cukrzycę) i zachowanie swoich funkcji metabolicznych i regulacyjnych przez ponad miesiąc. Trwają poszukiwania źródeł komórek β wśród komórek macierzystych odpowiednio zróżnicowanych, zdolnych do wytwarzania insuliny w odpowiedzi na bodziec glikemiczny. Optymizmem 51

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):49-58 napawają badania ukazujące możliwość pozyskiwania komórek β z komórek wątroby zwierząt, przekształcając je w komórki zdolne do produkcji insuliny, glukagonu i polipeptydu trzustkowego [50]. Dwa lata później Sapir i wsp. [51] podobnie zmodyfikowali komórki wątroby ludzkiej (PDX-1). W ostatnich latach dokonano konwersji komórek macierzystych tkanki nerwowej w komórki zdolne do produkcji i sekrecji insuliny w stopniu adekwatnym do poziomu glikemii [52]. Regeneracja komórek beta W literaturze diabetologicznej [53 56] prezentowane są możliwe mechanizmy regeneracji komórek beta poprzez: proliferację istniejących jeszcze komórek beta (przez replikację) lub ich trzustkowych prekursorów [57, 58]. Prace nad modelem regeneracji wysp trzustki przez próby pobudzenia namnażania się zachowanych komórek β prezentuje Yamada [59]. Interesujące prace Brissowej i wsp. [60] wykazują, że replikacja komórek beta jest modelowana przez lokalne mikrośrodowisko trzustki. Vally i wsp. [61] podkreślają rolę wątrobowego czynnika wzrostu (HGF) w zwiększaniu proliferacji komórek beta. Koulmanda i wsp. [62] wykazali ochronny i regenerujący wpływ alfa1-antytrypsyny w cukrzycy typu 1; indukcję neogenezy wysp trzustki przy pomocy różnych czynników stymulujących rozwój komórek macierzystych trzustki do komórek beta [55, 63, 64] neogeneza z prekursorów nieendokrynnych komórek, np. przekształcanie epitelium egzokrynnych przewodów trzustkowych w komórki insulin positive czy małych kępek hormonopozytywnych komórek parenchymy pod wpływem czynników wzrostowych lub cytokin [65, 66]. Miyatsuka i German [67] zwracają uwagę na rolę glukokinazy w regulacji neogenezy komórek beta, zaś Liang i Leung [68] na korzystny wpływ Sitagliptyny i Losartanu na neogenezę i różnicowanie komórek macierzystych trzustki. Indukcja neogenezy wysp mogłaby powodować remisję cukrzycy; przekształcanie komórek alfa w komórki beta [69, 70]. Stąd też podkreśla się w literaturze diabetologicznej, że regeneracja resztkowych komórek beta jest możliwa (nawet w wieloletniej cukrzycy) poprzez celowane zahamowanie apoptozy komórek beta obecnych w wyspach i przewodach trzustkowych [71 73]. Należy mieć nadzieję, że zaowocują próby wprowadzania w życie metod profilaktycznych Ryc. 1. Możliwość pomiaru dwóch parametrów istotnych w ocenie wyrównania cukrzycy Fig. 1. The possibility of two parameters measuring relevant for the assessment of diabetes control 52

spowalniających proces autoimmunologicznej destrukcji wysp trzustkowych, pozwalających na przetrwanie i regenerację jeszcze funkcjonujących komórek β pomimo ujawnienia się cukrzycy typu 1. Poprawa jakości kontroli cukrzycy i jakości życia Jak wiadomo, wprowadzono różne typy osobistych, coraz bardziej unowocześnianych glukometrów do określania poziomów glikemii (zwykle przed posiłkami i przed snem). Glukometr Optium daje możliwość bezpośredniego monitorowania glikemii ketonemii (betahydroksymaślan, ryc. 1), przydatną, zwłaszcza podczas wyprowadzania ze stanu kwasicy ketonowej [74 77]. Nowym hitem w pomiarach glikemii może stać się nieinwazyjny opto-glukometr (ryc. 2) dokonujący pomiarów glikemii w cieczy wodnistej oka, gdzie stężenie glukozy osiąga 80% wartości we krwi pacjenta. Pomiar jest bezbolesny, nieinwazyjny, dokonuje się w ciągu 0,1 s. po zbliżeniu oka do urządzenia [78, 79]. Herbrechtsmeier i in. [80] prezentują nowy podręczny fotometr do monitorowania poziomu glukozy z płynu w worku spojówkowym. Zaawansowane są prace nad nanotechnologicznymi glukometrami, których nanorurki węglowe umieszczone wewnątrz ciała pacjenta zdolne są do emitowania fluorescencji zmieniającej natężenie stosownie do zmian glikemii, odbieranej przez miniaturowy laser usytuowany na powłokach ciała [81]. Minch i in. [82] na kongresie ADA (2011) przedstawili możliwość pomiaru glukozy w powietrzu wydechowym osób zdrowych i chorych na cukrzycę. Nowe możliwości monitorowania glikemii, mierzonej co kilka minut, daje automatyczny system Ryc. 2. Optoglukometr Fig. 2. Optoglucometer Ryc. 3. Zapis CGM zastosowany u 15-letniego pacjenta z cukrzycą typu 1 Fig. 3. CGM record of 15 y. old patient with type 1 DM 53

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):49-58 całodobowego pomiaru glikemii (CGMS). Obserwacje własne, prowadzone od roku 2002 [83], a także przez innych autorów [84 87] wskazują na przydatność przy monitorowaniu cukrzycy systemu CGMS, który pozwala wychwycić epizody subklinicznej hipoglikemii (często nocne) lub stanów hiperglikemicznych (ryc. 3). Obecnie istnieją możliwości ciągłego monitorowania glikemii przy pomocy Guardian RT z systemem alarmowym sygnalizującym niedocukrzenia i wysokie glikemie. Stale unowocześniane są sposoby podawania insuliny przez wstrzykiwacze (peny) czy osobiste pompy insulinowe (CSII), u osób z trudnościami wyrównania metabolicznego, z dużymi dobowymi wahaniami glikemii, u kobiet w ciąży. Korzystnym efektom dotyczącym zarówno wyrównania, jak i poprawy jakości życia przy stosowaniu osobistych pomp insulinowych poświęcono w ostatnich latach dużo uwagi zwłaszcza na kongresach diabetologicznych [88 94]. Podkreśla się także indywidualne wskazania do stosowania pomp osobistych, co jest ważne ze względu na dużą liczbę dzieci (> 5000) w Polsce, u których stosuje się ten sposób insulinoterapii. Należy mieć nadzieję, że systemy ciągłego podskórnego podawania insuliny oraz całodobowego pomiaru glikemii zostaną sprzęgnięte w jeden udoskonalony mechanizm mini sztucznej trzustki, bowiem od ADA 2005 prezentowane są próby zastosowania współpracujących ze sobą wewnątrzwłośniczkowego czytnika glukozy i osobistej pompy insulinowej (closed-loop system) [95 97]. Obok intensywnych prac badawczych z zakresu ochrony komórek beta i możliwości ich regeneracji czekających na Nobla na podkreślenie zasługują także omawiane wyżej nowości poprawiające kontrolę cukrzycy i jakość życia dzieci z cukrzycą typu 1. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Bliss M.: Chwały wystarczy dla wszystkich. Historia odkrycia insuliny. Pol. Tow. Badań nad Powikłaniami Cukrzycy Typu 1, Łódź 2003. [2] Tatoń J.: 1921-2011: 90 rocznica odkrycia insuliny. Historyczna kronika badań insuliny i rozwoju insulinoterapii. Medycyna Metab., 2011:15, 9-13. [3] Guevara-Aguirre J., Guerara M., Saavedra J.: A series of open-label studies comparing various formulations of oralin propelland spray in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes, 2005:54, suppl. 1, 109. [4] Leung F. K., Li J., Song Y. et al.: Intesulin (oral insulin) hepatic vein Cmax insulin levels in streptozocin-induced diabetes rats by gavage delivery. Diabetes, 2005:54, suppl. 1, 497. [5] Dyer A.M., Hinchcliffe M., Watts P. et al.: Nasal delivery of insulin using novel chitosan based formulations: a comparative study in two animal models between simple chitosan formulations and chitosan nanoparticles. Pharmacent. Res., 2002:19, 998-1008. [6] Xuan B., Mc Clelln D., Moore R. et al.: Alternative delivery of insulin via eye drops. Diabetes Technol. Ther., 2005:7, 695-698. [7] Dumas R., England R., Riese R.J., Teeter J.G.: Exubera is well tolerated and achieves tight glicemic control in patients with type 1 diabetes. Diabetes, 2005:54, suppl. 1, 87. [8] Labiris R., Garofalo R., Kawabata T. et al.: Validation of radio-labeled insulin powder for Exubera studies. Diabetes, 2005:54, suppl. 1, 107. [9] Cernea S., Kidron M., Wohlgeleruter J. et al.: Dose-response relationship of oral insulin spray inhaled subject. Diabetes care, 2005: 28, 1353-1357. [10] Achenbach P., Landherv V., Koczwara K. et al.: Autoantibody responses to zinc transporter 8 in children at risk for type 1 diabetes. Diabetologia, 2008:51, suppl. 1, 330. [11] Schlosser M., Mueller P.W., Achenbach P., Bingley P.J.: First international proficiency testing of novel autoantibodies against Zn Transporter-8 and IA-2 beta Results of the Diabetes Antibody Standardization Program. Diabetologia, 2008:51, 5141-5142. [12] Krause S., Mallenhauer U., Jager A. et al.: Zinc transporter 8 autoantibody profiles in patients with recently diagnosed type 1 diabetes. Diabetologia, 2009:32, suppl. 1, 84. [13] Nielsen L.B., Sani E.V., Andersen M.N.: Strong association between SLC30Ag gene variant and ZnT8 autoantibody specificity during disease progression in two independent cohorts of children with newly diagnosed type 1 diabetes. Diabetologia, 2009:52, suppl. 1, 19. [14] Varvarowska J., Racek J., Stozicky F. et al.: Parameters oxidative stress in children with type 1 diabetes mellitus and their relatives. J. Diabetes Complications, 2003:17, 7-10. [15] Giannini C., Lombardo F., Curro F. et al.: Effects of high-dose vitamin E supplementation on oxidative stress and microalbuminuria in young adult patients with childhood-onset type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab. Res. Rev., 2007:23, 539-546. [16] European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes. Lancet, 2004:363, 925-931. 54

[17] Harrison L.C., Honeyman M.C., Steele C.E.: Pancreatic beta-cell function and immune responses to insulin after administration of intranasal insulin to humans at risk for type 1 diabetes. Diabetes Care, 2004:27, 2348-2355. [18] Pozzilli P.: The DPT-1 trial: a negative result with lessons for future type 1 diabetes prevention. Diabetes Metab. Res. Rev., 2002:18, 257-259. [19] Berg A.K.M., Korsgren O., Frisc G.: Pleconaril inhibition of Coxackie beta virus replication in human pancreatic islets. ADA. Diabetologia, 2003:46, suppl. 2, A113. [20] Adorini L., Penna G., Giarratana N., Uskovic M.: Tolerogenic dendritic cells induced vitamin receptor ligands enhance regulatory T cells inhibiting allograft rejection and autoimmune diseases. J. Cell. Biochem., 2003:88, 227-233. [21] Zella J.G., De Luca H.F.: Vitamin D and autoimmune diabetes. J. Clin. Biochem., 2003:88, 216-222. [22] Knip M., Virtanen S.M., Seppa K. et al.: On behalf of the Finnish intervention in infancy and later signs of beta-cell autoimmunity. N. Engl. J. Med., 2010:50, 422-430. [23] Jun H.S., Chung Y.H., Han J. et al.: Prevention of autoimmune diabetes by immunogene therapy using recombinant vaccine virus expressing glutamic acid decarboxylase. Diabetologia, 2002:45, 668-676. [24] Li A.F., Esher A.: Intradermal or oral delivery of GAD-encoding genetic vaccines supresses type 1 diabetes. DNA Cell Biology, 2003: 22, 227-232. [25] Seifarth C., Pop S., Lin B. et al.: Antigen-specific based plasmid DNA vaccination protects grafted is lets from autoimmune destruction. Diabetes, 2003:51, suppl. 2, A 65. [26] Ludvigsson J., Casas R., Vaarala O. et al.: The Swedish GAD-vaccination Trial: outcomes of a phase II safety and efficacy trial with Diamyd TM for preservation of beta-cell function in children with T1D. Diabetologia, 2006:49, suppl. 1, 149. [27] Ludvigsson J., Faresjo M., Hjorth M. et al.: GAD treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes. N. Engl. J. Med., 2008:359, 1909-1920. [28] Liu Y., Rowlands D.K., Chen J., Chan H.: Vaccination with DNA encoding IA2 prevents late-preclinical-stages NOD mice from developing diabetes. Diabetologia, 2003:46, suppl. 2, A 15. [29] Ziegler A.G., Walter M., Koczwara K. et al.: 1,25-dihydroxy-vitamin D3 for preservation of beta cell function in patient with newly diagnosed type 1 diabetes. ADA. Diabetes. Metab., 2003:29, 43-45. [30] Pozzilli P., Manfrimi S., Crino A. et al.: Low levels of 25-hydroxivitamn D3 and 1,25-dihydroxivitamin D3 in patients with newly diagnosed type 1 diabetes. Hormon Metab. Res., 2005:37, 680-687. [31] Pozzilli P., Crino A., Constantino F. et al.: Vit D supplementation in patients with recent onset type 1 diabetes. IMDIAB XI Trial. Diabetes., 2003:52, suppl. 1, A44. [32] Szewczyk L., Azab Y., Bury A., Piekarski R.: At attempt of pancreatic islet beta cells prevention after clinical diagnosis of type diabetes mellitus. Diabetologia, 2006:49, suppl. 1, 112. [33] Szewczyk L., Piekarski R., Azab Y., Wysocka-Łukasik B.: Poziom witaminy D w relacji do stopnia autoimmunizacji i dysfunkcji komórek beta w świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 1. Endokrynol. Pediatr., 2008:7, 23-30. [34] Mayer-Davis E.J., Wójcik K.Y., Dabalea D. et al.: Plasma vitamin D and preservation of C-peptide in youth with recently diagnosed autoimmune positive type 1 diabetes. SEARCH Nutrition Ancillary Study. EASD Abstract. Diabetologia, 2010:53, suppl. 1, 371. [35] Szewczyk L., Azab Y., Bury A., Piekarski R.: Próba ochrony komórek beta po zdiagnozowaniu cukrzycy typu 1. Endokrynol. Pediatr., 2006:5, 35-48. [36] Szewczyk L., Piekarski R.: Stopień autoimmunizacji i dysfunkcji komórek beta u dzieci z cukrzycą typu 1 po roku stosowania analogu wit. D3. Endokrynol. Pediatr., 2010:9, 19-24. [37] Piekarski R., Tabarkiewicz J., Roliński J., Szewczyk L.: Ocena subpopulacji komórek dendrytycznych i limfocytów T regulatorowych u dzieci z cukrzycą typu 1 po roku stosowania Alfadiolu. Diabetol. Praktyczna, 2011:12, suppl. B, 12. [38] Pastore M.R., Bazigaluppi E., Belloni C. et al.: Six month of gluten-free diet do not influence autoantibody titers but improve insulin secretion in subjects at high risk for type 1 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 162-165. [39] Rodriguez H., Amstutz L., Book B. et al.: The Prevention of Diabetes Progression Trial (PDPT): Prevention of beta-cell function using daclizumab in new onset type 1 diabetes. Diabetes, 2003:52, suppl. 1, A 44. [40] Herold K.C., Gitelman S.E., Masharani U. et al.: A single course of anti CD 3 monoclona1 antibody hokt3y 1(Ala-Ala) results in improvement in C-peptide responses and clinical parameters for at least 2 years after onset of type 1 diabetes. Diabetes, 2005:54, 1763-1769. [41] Herold K.C., Gitelman S., Greenbaum C. et al.: Treatment of patients with new-onset type 1 diabetes with single course of anti-cd3 mab teplizumab preserves insulin production for up 5 years. Clin. Immunol., 2009:132, 166-172. [42] Pescovitz M.D., Greenbaum C.J., Krause-Steinrauf H. et al.: Rituximab, beta-lymphocyte depletion and preservation of beta-cell function. N. Engl. J. Med., 2009:361, 2143-2152. [43] Keymeulen B., Walter M., Mathieu C. et al.: Four-year metabolic outcome of a randomized controlled CD3-antibody trial in recent-onset type 1 diabetic patients depends on their age and baseline residual beta-cell mass. Diabetologia, 2010:53, 614-623. [44] Trzonkowski P., Szaryńska M., Myśliwska J., Myśliwski A.: Ex vivo expansion of CD4+CD25+T regulatory cells for immunosuppressive therapy. Cytometry. A., 2009: 75A, 175-188. 55

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):49-58 [45] Trzonkowski P., Myśliwiec M., Marek N. et al.: Perspektywy terapii komórkowej w oparciu o limfocyty T CD4+CD25+ w cukrzycy typu 1. Pediatric Endocrinology, Diabetes and Metabolism, 2010:16, suppl. 1, 9. [46] Rother K.I., Brown R.J., Morales M.M. et al.: Effect of ingested interferon-alfa on beta cell function in children with new-onset type 1 diabetes. Diabetes Care, 2009:32, 1250-1255 [47] Martin S., Herder C., Schloot N.C. et al.: Preservation of residual beta cell function in newly diagnosed type 1 diabetes by treatment with atorvastatin: DIATOR Trial. Diabetologia, 2009:52, suppl. 1, 199. [48] Stock P.G., Bluestone J.A.: Beta-cell replacement for type 1 diabetes. Annual Rev. Med., 2004:55, 133-156. [49] Narushima M., Kobayashi N., Okitsu T. et al.: A human beta-cell line for transplantation therapy to control type 1 diabetes. Nat. Biotechnol., 2005:23, 1274-1282. [50] Kojima H., Fujimiya M., Matsumura K. et al.: Neuro D-betacellulin gene therapy induces islet neogenesis in the liver and reverses diabetes in mice. Nat. Med., 2003:9, 596-603. [51] Sapir T., Shternhall K., Meivar-Levy I. et al.: Cell-replacement therapy for diabetes. Generating functional insulin-producing tissue from adult human liver cell. Proc.Natl. Acad. Sci USA, 2005:102, 7964-7969. [52] Hori Y., Gu X., Kim S.K.: Differentiation of insulin-producing cells from human neural progenitor cells. Plos Med., 2005:2, 103. [53] Atkinson M.A., Rhodes C.J.: Pancreatic regeneration in type 1 diabetes: dreams on a deserted islet? Diabetologia, 2005:48, 2200-2202. [54] Risbud M.U., Bhonde R.R.: Models of pancreatic regeneration in diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract., 2003:62, 211-217. [55] Gianani R.: Beta-cell regeneration in human pancreas. Semin. Immunopathol., 2011:33, 23-27. [56] Gale E.A.: Can we change the course of beta-cell destruction in type 1 diabetes? N. Engl. J. Med., 2002:346, 1740-1742. [57] Dor Y.: Beta-cell proliferation is the major source of new pancreatic beta cells. Nature Clin. Practice Endocrinol. Metab., 2006:2, 242-243. [58] Wilcox A.J., Richardson S.J., Bone A.J. et al.: Islet cell proliferation is increased in human recent onset type 1 diabetes. Diabetologia, 2009:52, suppl. 1, 523. [59] Yamada Y., Okubo Y., Shimada A. et al.: Role CXCR3 in beta cell proliferation in type 1 diabetes. ADA 2011. abstracts. 1955-P. [60] Brissova M., Hong J.Y., Shostak A. et al.: Islet microenvironment modulates beta cell proliferation and regeneration. ADA 2011, abstracts. 105-OR. [61] Valle S.R., Rosa T.C., Garcia-Ocana A.: Hepatocyte Growth Factor (HGF) ameliorates hyperglycemia in IRS2-deficient mice by increasing beta-cell mass and maintaining compensatory hyperinsulinemia. ADA 2011, abstract. [62] Koulmanda M., Bhasin M., Hoffman L. et al.: Curative and beta cell regenerative effects of alfa1-antitripsin treatment in autoimmune diabetic NOD mice. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2008:105, 16242-16247. [63] Aye T., Toshi E., Jemendy A.: Markers of beta cell maturity and neogenesis. Hormone Res., 2005:64, suppl. 1, 36. [64] Duttaroy A., Voelker F., Merriam K. et al.: The DPP-4 inhibitor Vildagliptin increases pancreatic beta cell neogenesis and decreases apoptosis (ADA). Diabetes, 2005, suppl. 1, 141. [65] Bonner-Weir S., Li W.C., Ousiel-Yahalom L. et al.: Beta-cell growth an regeneration: replication is only part of the story. Diabetes, 2010:10, 2340-2348. [66] Zhou Q., Brown J., Kanarek A. et al.: In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to beta-cells. Nature, 2008:455, 627-632. [67] Miyatsuka T., German M.S.: Glucose Sensing through glucokinase regulates islet cell neogenesis. ADA 2011: abstracts 1956-P. [68] Liang J., Leung P.S.: Combination effects of sitagliptin and losartan on the neogenesis and differentiation of pancreatic progenitor cells. ADA 2011: abstracts 1957-P. [69] Chung C.H.: Pancreatic beta-cell neogenesis by direct conversion from mature alfa-cells. Stem Cells., 2010:28, 1630-1638. [70] Thorel F., Nepote U., Avril I. et al.: Conversion of adult pancreatic alfa cell to beta cell after extreme beta-cell loss. Nature, 2010:64, 1149-1154. [71] Meier J.J., Bhushan A., Butler A.E. et al.: Sustained beta cell apoptosis in patients with long-standing type 1 diabetes: indirect evidence for islet regeneration? Diabetologia, 2005:48, 2221-2228. [72] Choi D., Woo M.: Executioners of apoptosis in pancreatic beta-cells: not just for cell death. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2010: 298, E735-741. [73] Phillips B., Nylander K., Harnaha J. et al.: A microsphere-based vaccine prevents and reverses new-onset autoimmune diabetes. Diabetes, 2008:57, 1544-1555. [74] Bee Y. M., Goh S.Y., Tran J. et al.: Assesment of hand-hold blood ketone meter in clinical practice (ADA). Diabetes, 2005, 95. [75] Noyes K., Crofton P., Kellnar C. et al.: Hydroxybutyrate near-patient testing to evaluate endpoints for intravenous therapy in the treatment of pediatric diabetes ketoacidosis. Pediatric Diabetes, 2005:6, suppl. 3, 15. [76] Szewczyk L., Azab Y., Kożuchowska E., Piekarski R.: Dynamics of ketoacidosis withdrawal and early remission in children on the onset of type 1 diabetes mellitus. Pol. J. Environ. Stud., 2006:15, 658-659. [77] Prisco F., Picardi A., Iafusco D. et al.: Blood ketode bodies in patients with recent onset type 1 diabetes (a multicenter study). Pediatr. Diabetes, 2006:7, 223-228. [78] Graydon O.: Eye sensor simplifies glucose tests. Opto@Laser Europe:optics org.articles/news 2005:11. 56

[79] Chen C.S., Wang K.K., Jan M.Y. et al.: Noninvasive blood glucose monitoring using the optical signal of pulsatile microcirculation: a pilot study in subjects with diabetes. J. Diabetes/Its Complications, 2008:22, 371-376. [80] Herbrechtsmeier P., Mueller A.J., Hasslacher C., Auffarth G.U.: New optical method for blood glucose self-monitoring. Diabetologia, 2009:52, suppl. 1, 369. [81] Barone P.W., Parker R.S., Strano M.S.: In vivo fluorescence detection of glucose using a single-walled carbon nonotube optical sensor: design fluorophore, properties, advantages and disadvantages. Anal. Chem., 2005:77, 7556-7562. [82] Minh T.D.C., Oliver S.R., Engo J. et al.: Non-invasive measurement of plasma glucose from exhaled breath in healthy and type 1 diabetic mellitus subjects. ADA 2011: abstract 875-P. [83] Szewczyk L., Azab Y., Bury A., Piekarski R.: Wychwytywanie epizodów nocnych hipoglikemii u nastolatków z cukrzycą typu 1 przy pomocy całodobowego monitorowania glikemii. Endokrynol. Pediatr., 2007:6, 41-44. [84] Chase H.P., Kim L.M., Owen S.L. et al.: Continuous subcutaneous glucose monitoring in children with type 1 diabetes. Pediatrics, 2001:107, 222-226. [85] Ludvigsson J., Hanas R.: Continuous subcutaneous glucose monitoring improved metabolic control in pediatric patients with type 1 diabetes. Pediatrics, 2003:11, 933-938. [86] Klonoff D.C.: Continuous glucose monitoring. Diabetes Care, 2005:28, 1231-1239. [87] Chase H.P., Beck R.W., Xing D. et al.: Continuous glucose monitoring in youth with type 1 diabetes: 12-month follow-up of the Juvenile Diabetes Fundation continuous glucose monitoring randomised trial. Diabetes Technol. Ther., 2010:2, 507-515. [88] Shalitin S., Gil M., Nimri R. et al.: Predictors of glicemic control in patients with type 1 diabetes commencing continuous subcutaneous insulin infusion therapy. Diabet. Med., 2010:27, 339-347. [89] Szewczyk L., Wiśniowiecka M., Noczyńska A. et al.: Poczucie jakości życia dzieci chorych na cukrzycę typu 1 leczonych różnymi metodami insulinoterapii. Endokrynol. Pediatr., 2006:5, 57-64. [90] Hanas R., Samuelsson A.: Basal and bolus doses in children and adolescents when starting with insulin pump and after at least one year of treatment. j.ped.endocrinol/metab., 2003:16, suppl. 4, 925. [91] Heptulla R.A., Allen H.F., Gross T.M., Reiter E.O.: Continuous glucose monitoring in children with type 1 diabetes: before and after insulin pump therapy. Pediatr. Diabetes., 2004:5, 10-15. [92] Weinzimer S., Ahern J., Boland E. et al.: Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) is safe and effective in very young children with type 1 diabetes. Diabetes, 2003:51, suppl. 2, 1744. [93] Jeha G.S., Karaviti L.P., Anderson B. et al.: Insulin pump therapy in preschool children with type 1 diabetes mellitus improves glycemic control and decreases glucose excursion and the risk of hypoglicemia. Diabetes Technol. Ther., 2005:7, 876-884. [94] Szypowska A., Pańkowska E., Lipka M.: Contribution of basal insulin on daily dose is related to C-peptide secretions in diabetes children treated with continuous subcutaneous insulin infusion. EASD 2006. [95] Miller M., Shah R.V., Kollop M. et al.: Update on progress of the Long Term Sensor System (LTSS). Diabetes, 2005:54, suppl. 1, 99 (ADA). [96] Hovorka R., Allen J.M., Elleri D. et al.: Manual closed-loop insulin delivery in children and adolescents with type 1 diabetes: a phase 2 randomized crossover trial. Lancet, 2010:375, 743-751. [97] Renard E., Place J., Cantwell M. et al.: Closed-loop insulin delivery using a subcutaneous glucose sensor and intraperitoneal insulin delivery: feasibility study testing a new model for the artificial pancreas. Diabetes Care, 2010:33, 121-127. 57