PRACE POGLĄDOWE / Review articles Gastroenterologia Polska 2010, 17 (1): 63-71 ISSN 1232-9886 Copyright 2010 Cornetis, www.cornetis.com.pl Dorota Ksiądzyna, Marta Szandruk, Anna Merwid-Ląd, Małgorzata Trocha, Adam Szeląg Katedra i Zakład Farmakologii Akademii Medycznej we Wrocławiu Address for correspondence: dr n. med. Dorota Ksiądzyna Katedra i Zakład Farmakologii Akademii Medycznej im. Piastów Śląskich ul. J. Mikulicza-Radeckiego 2; 50-345 Wrocław; tel.: (71) 784 14 38; fax: (71) 784 00 94; e-mail: dksiadzyna@fa.am.wroc.pl Streszczenie Otyłość staje się problemem na skalę światową. Wiążą się z nim następstwa zdrowotne, społeczne i ekonomiczne. Farmakokinetyka określonego leku u osoby o prawidłowej masie ciała jest możliwa do przewidzenia, ale zmiany stanu odżywienia i budowy ciała u otyłych pacjentów mogą ją modyfikować, wpływając głównie na rozmieszczenie i eliminację leku. Mimo wzrastającego zrozumienia tych procesów, wiedza na temat wpływu otyłości na farmakokinetykę poparta wynikami dobrze zaplanowanych badań u ludzi jest wciąż ograniczona, a dawkowanie leków, szczególnie u skrajnie otyłych pacjentów, wymaga zarówno dużej ostrożności, jak i dalszych badań. (Gastroenterol. Pol., 2010, Vol. 17, No. 1, p. 63-71) Słowa kluczowe: otyłość, farmakokinetyka, leki Abstract Obesity is a worldwide problem of increasing concern, with major health, social, and economic implications. The pharmacokinetics of a particular drug in an individual with normal body weight is predictable, but changes in nutritional status and body composition of obese patients may lead to its alterations, mainly interfering with drug distribution and elimination. Although these processes are increasingly being understood, knowledge of the influence of obesity on pharmacokinetics based on the results of well-designed studies in human models is still limited and drug dosages, especially in morbidly obese patients, deserve great caution as well as further research. Key words: obesity, pharmacokinetics, pharmaceutical preparations Wprowadzenie Istotą otyłości jest zwiększenie masy ciała ponad normę w wyniku nadmiernego nagromadzenia tkanki tłuszczowej w organizmie z powodu wypełnienia trójglicerydami już istniejących komórek tłuszczowych (hipertrofia) i/lub tworzenia nowych adipocytów (hiperplazja). W 1998 r. Światowa Organizacja Zdrowia uznała otyłość za chorobę przewlekłą, a w 2002 r. umieściła ją wśród 10 największych zagrożeń dla zdrowia (1). Podstawę rozpoznania i klasyfikacji otyłości stanowi wskaźnik masy ciała BMI (body mass index), którego prawidłowe wartości u dorosłych mieszczą się w granicach 18,5-24,9 kg/m 2. O nadwadze świadczą wartości 25,0-29,9 kg/m 2. Otyłość rozpoznawana jest, gdy BMI wynosi co najmniej 30 kg/m 2 i dzieli się na: otyłość I stopnia (BMI 30-34,9 kg/m 2 ), II stopnia (BMI 35,0-39,9 kg/m 2 ) i III stopnia (skrajna) BMI 40,0 kg/m 2. Z punktu widzenia konsekwencji zdrowotnych otyłości znaczenie ma nie tylko jej nasilenie, ale także rozmieszczenie tkanki tłuszczowej, które stanowi podstawę klasyfikacji na otyłość brzuszną (trzewną, centralną) z nagromadzeniem tkanki tłuszczowej w obrębie tułowia i jamy brzusznej (wskaźnik talia /biodro, tj. iloraz obwodu talii mierzonego na wysokości pępka i obwodu bioder mierzonego na wysokości kolców biodrowych >0,8 u kobiet i >1,0 u mężczyzn; obwód talii u kobiet 80 cm i mężczyzn 94 cm) oraz otyłość gynoidalną (udowo-pośladkową, obwodową) z nadmiarem tkanki tłuszczowej w obrębie pasa biodrowego i ud (wskaźnik talia/biodro <0,85 u kobiet i <0,9 u mężczyzn) (2). Częstość występowania otyłości, zwłaszcza w krajach rozwiniętych, wzrasta w stopniu uzasadniającym nadanie jej statusu pandemii XXI w. Ponad połowa mieszkańców Europy ma nadwagę, a u 20-30% stwierdza się otyłość (2). W Polsce dotyczy ona ok. 20% populacji osób dorosłych, w USA 30% (2). W etiopatogenezie otyłości bierze się pod uwagę różne czynniki genetyczne (dziedziczenie wielogenowe), środowiskowe, psychiczne, neurogenne, hormonalne oraz związane z zaburzeniami termogenezy. Niezależnie od etiologii, jest ona zawsze następstwem dodatniego bilansu energetycznego uwarunkowanego wpływami endo- i egzogennymi. Najczęstszą postacią otyłości jest otyłość prosta spowodowana nadmierną podażą pokarmów w stosunku do wydatku energetycznego (tzw. otyłość pokarmowa) (3). Otyłość stanowi czynnik ryzyka wielu chorób, takich jak np.: nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, cukrzyca typu 2, choroba zwyrodnieniowa stawów biodrowych, kolanowych i kręgosłupa, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, żylaki kończyn dolnych, obturacyjny bezdech senny, kamica pęcherzyka żółciowego, dna moczanowa, niektóre nowotwory (jelita grube- 63
Ksiądzyna D., Szandruk M., Merwid-Ląd A. et al. Gastroenterol. Pol., 2010, 17 (1), 63-71 64 go, pęcherzyka żółciowego, rak piersi u kobiet, rak endometrium, rak gruczołu krokowego) (3). U otyłych częściej również stwierdza się przepuklinę rozworu przełykowego, inne przepukliny brzuszne, chorobę refluksową przełyku, przewlekłe zaparcia, guzki krwawnicze odbytu czy niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease). Szczególnie niekorzystne konsekwencje zdrowotne skojarzone są z otyłością centralną, co wynika z odmiennych właściwości wewnątrzbrzusznej tkanki tłuszczowej, która w porównaniu do tłuszczu w warstwie podskórnej okolicy pośladkowo-udowej, charakteryzuje się większą wrażliwością receptorów β-adrenergicznych na działanie amin katecholowych (4). Otyłość wisceralna stanowi kryterium rozpoznania zespołu metabolicznego (5). Składowe zespołu metabolicznego wiążą się z insulinoopornością i stanowią istotny czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy. Ponadto, otyłość jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu pacjentów poddanych zabiegom operacyjnym oraz będących w ciężkim stanie klinicznym (6, 7). Biorąc pod uwagę pogorszenie jakości życia, niepełnosprawność, zwiększone ryzyko wielu chorób i przedwczesnego zgonu, należy stwierdzić, że otyłość wymaga terapii. Leczenie otyłości prostej polega przede wszystkim na modyfikacji stylu życia (zmiana nawyków żywieniowych, dieta ubogokaloryczna, zwiększenie aktywności fizycznej, terapia behawioralna). Leczenie farmakologiczne, które nie zwalnia pacjenta z konieczności modyfikacji stylu życia, stosuje się u osób z BMI >27,0 kg/m 2 oraz, z przynajmniej jedną chorobą związaną z otyłością (nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca, cukrzycą typu 2, obturacyjnym bezdechem sennym), jeśli nie udało się wystarczająco zmniejszyć masy ciała za pomocą metod niefarmakologicznych. Leczenie operacyjne (tzw. zabiegi bariatryczne) stosuje się w otyłości III stopnia lub otyłości II stopnia z przynajmniej jedną poważną chorobą towarzyszącą otyłości w przypadku nieskuteczności leczenia zachowawczego (8). Problemy związane z farmakoterapią w otyłości można rozpatrywać w kontekście: a) zwiększenia masy ciała podczas stosowania niektórych leków (octan medroksyprogesteronu, glikokortykosteroidy, insulina, pochodne sulfonylomocznika, leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki pochodne fenotiazyny i butyrofenonu, niektóre leki hipotensyjne klonidyna, adrenolityki), b) leczenia farmakologicznego chorób towarzyszących otyłości, zarówno będących jej konsekwencją, jak i niezwiązanych bezpośrednio z otyłością, c) farmakoterapii otyłości. Celem niniejszego artykułu jest zwrócenie uwagi na możliwe zaburzenia farmakokinetyki leków u osób otyłych. Patofarmakokinetyka w otyłości Farmakokinetyka bada przemiany leków w organizmie przy czym patofarmakokinetyka analizuje te przemiany w stanach patologicznych (9, 10). Wstępnie farmakokinetykę leków ocenia się w tzw. badaniach klinicznych I fazy, prowadzonych na zdrowych ochotnikach, których masa ciała mieści się w granicach ogólnie przyjętych norm. W stanach patologicznych reakcje na leki, związane z inną ich przemianą mogą być różne, w porównaniu do przemian leków zachodzących u zdrowych ochotników. Wpływ głównych narządów układu krążenia, nerek, wątroby na przemiany metaboliczne leków oraz ich eliminację są dość dobrze opisane. Niewiele opracowań dotyczy opisu farmakokinetyki leków u pacjentów z otyłością, a te które są - pochodzą sprzed wielu lat (11-15). Dodatkowo, liczne poglądy na temat roli otyłości w farmakokinetyce zostały przeniesione z badań na zwierzętach, czego dzisiaj w świetle aktualnej wiedzy nie można odnosić do sytuacji klinicznych obserwowanych u pacjentów (16-18). Biorąc pod uwagę fakt, że otyłość jest chorobą przewlekłą, można podejrzewać występowanie zaburzeń procesów farmakokinetycznych obejmujących: uwalnianie (rozpad postaci farmaceutycznej leku, uwolnienie jego składowych i ich rozpuszczenie w płynach ustrojowych w miejscu podania), wchłanianie (transport z miejsca wprowadzenia do krwi), dystrybucję (rozmieszczenie leku w różnych tkankach i płynach ustrojowych), metabolizm i wydalanie, które umożliwiają eliminację leku z organizmu (9). Masę ciała wymienia się wśród czynników powodujących różnice w działaniu leków poprzez zmianę ich właściwości farmakokinetycznych. Dostępne badania sugerują możliwość wystąpienia odmiennego od oczekiwań efektu terapeutycznego u otyłych pacjentów w odniesieniu do wielu leków, m.in.: β-adrenolityków, analgetyków opioidowych, leków znieczulenia ogólnego, przeciwdrobnoustrojowych, psychotropowych, przeciwdrgawkowych, przeciwnowotworowych czy antykoagulantów. Wpływ otyłości na wchłanianie leków Znaczenie wchłaniania substancji leczniczej z miejsca podania do krążenia ogólnego, można pominąć jedynie w przypadku bezpośredniego podania leku do krwi (dożylnie, dotętniczo, dosercowo). Przy innych drogach podania odbywa się ono na zasadzie przenikania leku przez różne bariery biologiczne i jest wypadkową właściwości fizykochemicznych leku (budowa chemiczna, wielkość cząsteczki, stopień jonizacji, rozpuszczalność w tłuszczach, intensywność i szybkość rozpuszczania, postać farmaceutyczna, właściwości substancji pomocniczych) i cech błon biologicznych, przez które lek przenika. Droga doustna jest najczęstszym, najwygodniejszym, względnie bezpiecznym i najchętniej akceptowanym sposobem wprowadzania leku do organizmu. Mimo że, teoretycznie, tak wprowadzony lek może wchłaniać się w całym przewodzie pokarmowym, zwykle absorpcja zachodzi w jelicie cienkim, zwłaszcza w jego początkowym odcinku, czemu sprzyja jego wyjątkowo duża powierzchnia (ok. 200 m 2 ), obfite unaczynienie oraz szczególne właściwości błony śluzowej związane z jej podstawową funkcją, jaką jest trawienie i wchłanianie składników pożywienia. Spośród wszystkich procesów farmakokinetycznych wchłanianie podlega zmianom w najmniejszym stopniu w otyłości. Nieliczne dane na ten temat pochodzą z badań eksperymentalnych przeprowadzanych na modelu zwierzęcym. Biodostępność nelfinawiru u otyłych szczurów po podaniu dodwunastniczym jest większa o 70,4% niż u osobników o prawidłowej masie ciała prawdopodobnie wskutek zwiększonego wydzielania żółci podczas stosowania diety bogatotłuszczowej i obniżonej ekspresji jelitowej glikoproteiny P (16).
Gastroenterol. Pol., 2010, 17 (1), 63-71 Ksiądzyna D., Szandruk M., Merwid-Ląd A. i wsp. Dotychczas nie wykazano wpływu otyłości na wchłanianie leków u ludzi, ale możliwe są interakcje między składnikami pożywienia typowego dla osób otyłych a wchłanianiem leków podanych doustnie. Wypełnienie jelit treścią pokarmową może być przyczyną utrudnionego wchłaniania substancji leczniczych np. na skutek ich rozcieńczenia. Pożywienie najczęściej opóźnia lub zmniejsza wchłanianie leków, jednak nie jest to regułą i zależy od rodzaju leku, jego postaci i rodzaju pokarmu. Mięso i sery zakwaszają treść żołądkowo-jelitową, zwiększając wchłanianie leków o charakterze kwaśnym, natomiast ograniczają wchłanianie leków zasadowych. Do składników pożywienia o działaniu zakwaszającym należą przede wszystkim produkty pochodzenia zwierzęcego (mięso, ryby, jaja), z wyjątkiem mleka oraz niektóre produkty pochodzenia roślinnego, takie jak mąka, kasze i pieczywo (19). Do produktów zasadotwórczych, oprócz mleka i twarogu, zalicza się warzywa i owoce, w których przeważają pierwiastki zasadotwórcze. Do składników mineralnych kwasotwórczych zalicza się chlor, siarkę i fosfor, do zasadotwórczych natomiast wapń, potas, sód i żelazo. Badania potwierdzają nieprawidłowy skład jakościowy i ilościowy pożywienia osób otyłych z przewagą produktów o działaniu kwasotwórczym. Ostrowska i wsp. poddali ocenie dietę otyłych pacjentów hospitalizowanych z powodu kamicy żółciowej i wykazali, że charakteryzowała się ona niskim spożyciem ciemnego pieczywa i produktów z grubego przemiału, surowych warzyw i owoców oraz nasion roślin strączkowych (20). Otyłe kobiety z kamicą żółciową częściej spożywały mięso, wędliny, smalec i słoninę oraz częściej dojadały słodycze między posiłkami niż kobiety z należną masą ciała. Mężczyźni z nadwagą lub otyli częściej spożywali produkty wysokotłuszczowe niż mężczyźni szczupli. Pacjenci otyli jedzą znacznie więcej potraw zawierających tłuszcz zwierzęcy (kiełbasy, bekon, mleko pełne, sery, jaja), przekąski w postaci chrupek i chipsów, znaczne ilości słodyczy o dużej zawartości tłuszczu ciasta i ciasteczka, czekolady. Spożywane białko pochodzi najczęściej z mięsa wieprzowego i wołowego oraz jaj, rzadziej z ryb i drobiu, a spożycie jogurtów i kefirów jest sporadyczne (21). Otyłość na ogół skojarzona jest z wolniejszą perystaltyką przewodu pokarmowego w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała. Przedłużenie czasu opróżniania żołądka i jelit z pokarmu często niekorzystnie wpływa na wchłanianie leków i może nasilić interakcje miedzy składnikami pokarmu a lekiem. Z drugiej strony dłuższe przebywanie leku w przewodzie pokarmowym powoduje rozpuszczenie większej ilości substancji leczniczej, co wpływa na zwiększenie jej wchłaniania. Zaobserwowano to w przypadku np. spironolaktonu, fenytoiny, karbamazepiny i nitrofurantoiny (22). Otyłość, zwłaszcza skrajna, może utrudniać lub uniemożliwiać wybór drogi podania leku ze względu na nadmierne nagromadzenie tkanki tłuszczowej w określonej okolicy, np. iniekcje domięśniowe w mięsień pośladkowy u osób z gynoidalnym typem otyłości. Wpływ otyłości na dystrybucję leków Dystrybucja to rozmieszczenie wchłoniętej substancji leczniczej w organizmie. Substancja lecznicza po szybkim rozmieszczeniu w układzie krwionośnym najczęściej przenika do innych płynnych przestrzeni międzykomórkowych, a następnie do wnętrza komórek. Przenikanie leków do stosunkowo słabo ukrwionej tkanki tłuszczowej stanowiącej kompartment tkankowy, jest mniejsze niż do innych tkanek i odbywa się zazwyczaj znacznie wolniej. Spośród wszystkich procesów farmakokinetycznych dystrybucja podlega największym modyfikacjom u osób otyłych poprzez wpływ na skład ciała, miejscowy przepływ krwi oraz powinowactwo do białek osocza i/lub tkanek. Otyli mają zwykle większą beztłuszczową masę ciała niż osoby bez otyłości tej samej płci, wieku i wzrostu, jednak udział procentowy tłuszczu w przeliczeniu na kilogram rzeczywistej masy ciała jest u nich większy, a odsetek beztłuszczowej masy ciała zmniejsza się (22). Ponadto, mimo większej objętości wyrzutowej serca i całkowitej objętości krwi, przepływ krwi w przeliczeniu na 1 g tłuszczu osiąga niższe wartości niż u osób bez otyłości. Objętość dystrybucji (V d ) to hipotetyczna objętość płynów w organizmie, w których lek w stanie stacjonarnym miałby podobne stężenie, jak we krwi (23). Wartość V d dostarcza informacji na temat rozmieszczenia leku w organizmie i waha się od ok. 3-5 l, co oznacza, że lek pozostaje w łożysku naczyniowym, do wartości liczbowych zbliżonych lub przekraczających masę ciała, co sugeruje silne łączenie się leku z tkankami, np. tkanką tłuszczową i kumulację w narządach wewnętrznych. V d ma wpływ na okres półtrwania i czas działania leku. Leki rozpuszczalne w tłuszczach (niepolarne) łatwo przenikają przez błony komórkowe i są wychwytywane przez tkankę tłuszczową, podczas gdy hydrofilne ulegają rozmieszczeniu głównie w pozostałych tkankach. Otyłość wiąże się nie tylko z nadmiarem tkanki tłuszczowej, ale także ze zwiększeniem masy narządów wewnętrznych i w konsekwencji beztłuszczowej masy ciała i objętości krwi krążącej, a tkanka tłuszczowa, oprócz lipidów, zawiera również płyn międzykomórkowy. Zwiększona objętość krwi krążącej, płynu międzykomórkowego oraz hipertrofia narządów wewnętrznych powodują wzrost V d substancji leczniczych podawanych otyłym pacjentom (24). Objętość dystrybucji zmienia się u osób z nadmiarem tkanki tłuszczowej także w zależności od stopnia lipofilności leku. Jak można się spodziewać, największa objętość dystrybucji dotyczy leków o najsilniejszym powinowactwie do tkanki tłuszczowej i ulegających w niej kumulacji. Jako przykład można wymienić niektóre benzodiazepiny (diazepam, midazolam, lorazepam, oksazepam, alprazolam), tiopental, sufentanyl czy werapamil (25). Zależność ta nie dotyczy jednak wszystkich leków lipofilnych. Wyjątkiem są glikokortykosteroidy, które wykazują znaczną lipofilność, ale ograniczoną penetrację do tkanki tłuszczowej, co nie zmienia istotnie ich V d u osób otyłych (22, 26). Również substancje lipofilne, niekumulujące się w tkance tłuszczowej, o dużym powinowactwie do tkanki beztłuszczowej, nie wykazują istotnie zmienionego rozmieszczenia u osób otyłych. Dzieje się tak w przypadku niektórych lipofilnych β-adrenolityków, tj. bisoprololu i propranololu. Posiadają one w swojej cząsteczce grupę zasadową, które sprawia, że nie ulegają kumulacji w komórkach tłuszczowych, ale mają powinowactwo zarówno do kompartmentu tłuszczowego, jak i beztłuszczowego. Proces dystrybucji jest zatem kontrolowany i ograniczany przez sumę sił hydrofobowych i wiązań wodorowych wytwarzanych między lekiem a składnikami beztłuszczowej masy ciała (26). Zachowanie cząsteczek o niskiej lub umiarkowanej/pośredniej lipofilności, np. wekuronium czy soli litu, jest raczej przewidywalne, gdyż leki te podlegają dystrybucji głównie w zakresie 65
Ksiądzyna D., Szandruk M., Merwid-Ląd A. et al. Gastroenterol. Pol., 2010, 17 (1), 63-71 66 beztłuszczowej masy ciała. Dawkowanie tych leków powinno opierać się na należnej masie ciała. Jednak niektóre z nich, np. leki przeciwbakteryjne i pewne leki przeciwnowotworowe są częściowo rozmieszczane w tkance tłuszczowej i ich dawkowanie powinno opierać się na sumie należnej masy ciała i nadmiaru masy ciała (22). Różnica w dystrybucji między osobami z prawidłową masą ciała a osobami otyłymi dotyczy również substancji o charakterze hydrofilowym. Leki, których V d u pacjentów z prawidłową masą ciała jest duża, takie jak cymetydyna, ranitydyna, wankomycyna, digoksyna czy prokainamid, wykazują niewielki wzrost V d w otyłości, prawdopodobnie ze względu na nieznaczny wzrost beztłuszczowej masy ciała (22, 27). Jeśli objętość leku hydrofilnego mierzona u osoby o prawidłowej masie ciała jest duża, dodatkowa ilość płynu międzykomórkowego tkanki tłuszczowej nie wpływa istotnie na jej pierwotną wielkość. Natomiast w przypadku, gdy V d substancji hydrofilnych u osób z prawidłowa masą ciała jest mała, nawet niewielki wzrost objętości płynu międzykomórkowego w tkance tłuszczowej osoby otyłej istotnie zmienia wielkość obszaru rozmieszczenia leku w organizmie, jak choćby w przypadku antybiotyków aminoglikozydowych (28). Wiązanie leków z białkami decyduje o rozmieszczeniu leków w ustroju, dotarciu do komórek i dlatego ma ważny wpływ zarówno na przemianę leków, jak i na ich działanie. Tylko niezwiązana z białkiem frakcja leku podlega dystrybucji, przenika do tkanek, wywiera określone działanie i podlega eliminacji. Część leku związana z białkiem stanowi rezerwę, z której substancja czynna jest uwalniana w miarę zmniejszania się frakcji wolnej w organizmie. Nadmierna zawartość tłuszczów zwierzęcych w pożywieniu osób otyłych zmniejsza wiązanie leku z białkami, w konsekwencji zwiększając stężenie wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji leku. Z jednej strony nasila się działanie leku, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych i toksyczności, jednak z drugiej strony jego niezwiązana frakcja szybciej podlega eliminacji, co skraca czas działania leku (9). Ponadto u osób otyłych obserwuje się wzrost stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny. Można zatem spodziewać się zwiększenia frakcji leku związanej z tym białkiem, która pozbawiona jest aktywności farmakologicznej i w konsekwencji wystąpienia stężeń subterapeutycznych zastosowanych leków. Przykładem substancji wiążącej się w znacznym stopniu z kwaśną α1-glikoproteiną jest lidokaina, imipramina oraz inhibitory proteazy HIV, takie jak amprenawir i nelfinawir. Badania Sugioka i wsp. przeprowadzone na otyłych szczurach wykazały niższy odsetek frakcji niezwiązanej ostatniego z wyżej wymienionych leków w osoczu w porównaniu do grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała, co autorzy cytowanej pracy uzasadniają wzrostem stężenia lipoprotein bogatych w trójglicerydy. Odnotowano również zmniejszenie V d i wolniejszą eliminację po podaniu i.v. nelfinawiru. Niemniej jednak stężenie leku w surowicy konieczne do osiągnięcia identycznego efektu farmakologicznego było wyższe niż w grupie kontrolnej, co może utrudniać terapię pacjentów z zespołem metabolicznym, dyslipidemią i otyłością brzuszną (16). Wpływ otyłości na eliminację leków Na eliminację leku z organizmu składają się metabolizm i wydalanie. Metabolizm to wszystkie przemiany biochemiczne, którym ulega lek w żywym organizmie. Najczęściej zachodzą one w wątrobie i uczestniczą w nich enzymy układu mikrosomalnego hepatocytów. Reakcje pierwszej fazy obejmują utlenianie, redukcję i hydrolizę. Na reakcje drugiej fazy, w wyniku których powstaje nieaktywny farmakologicznie związek przygotowany do wydalenia z organizmu, składają się: acetylacja, alkilacja oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, aminokwasami i ich pochodnymi. Z otyłością wiąże się NAFLD o zróżnicowanym obrazie klinicznym od zmian uchwytnych jedynie w badaniu histopatologicznym do pełnoobjawowej marskości wątroby. Towarzyszy jej insulinooporność adipocytów wisceralnej i obwodowej tkanki tłuszczowej, zwiększone uwalnianie kwasów tłuszczowych z adipocytów w wyniku lipolizy oraz hiperinsulinemia, która nasila wątrobową produkcję kwasów tłuszczowych i trójglicerydów (29). Do niedawna uważano, że dopiero zaawansowane postacie NAFLD z towarzyszącą niewydolnością wątroby wpływają na metabolizm leków w stopniu wymagającym modyfikacji dawkowania. Wiele badań dotyczących metabolizmu wątrobowego w otyłości opiera się na modelu zwierzęcym, który chociaż pomocny w ocenie potencjalnych zaburzeń, nie jest modelem doskonałym, a uzyskane wyniki takich badań z oczywistych względów nie mogą być automatycznie odnoszone do ludzi. W starszych pracach sugerowano, że eliminacja leków metabolizowanych na drodze utleniania, sprzęgania lub redukcji podobnie jak w przypadku leków, gdzie klirens zależy od wątrobowego przepływu krwi, nie jest zmniejszona w otyłości (30). Jednak w ostatniej dekadzie pojawiły się prace, których autorzy sugerują istnienie związku między otyłością a wzrostem aktywności niektórych enzymów uczestniczących w biotransformacji, zwłaszcza izoform cytochromu P-450. Niektóre prace opisują związek między otyłością a zwiększoną aktywnością CYP2E1 cytochromu P-450. Jest to prawdopodobnie związane ze wzrostem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w hepatocytach (31). U osób z otyłością III stopnia kwalifikowanych do zabiegów bariatrycznych stwierdzono 3,6-krotny wzrost klirensu chlorozoksazonu, związku metabolizowanego wyłącznie przez ten cytochrom i wykorzystywanego do oceny jego aktywności w badaniach in vivo, w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała (32). Redukcji BMI o średnio 33% po roku od operacji towarzyszyło zmniejszenie klirensu chlorozoksazonu o 35%, co potwierdza hipotezę, zgodnie z którą wysoka katalityczna aktywność CYP2E1 wiąże się z otyłością i ulega zmniejszeniu po redukcji masy ciała. Nadmiar kwasów tłuszczowych w hepatocytach jest związany z przeciążeniem układów, które je utleniają i nadprodukcją związków ketonowych, które stymulują CYP2E1 z wytworzeniem wolnych rodników tlenowych i peroksydacją lipidów. Wyraźną nadekspresję CYP2E1 stwierdzono w stłuszczeniu wątroby o przebiegu podostrym, natomiast umiarkowany wzrost aktywności tego izoenzymu zauważono u ludzi z NAFLD oraz szczurów karmionych dietą ubogą w cholinę i metioninę prowadzącą do stłuszczenia wątroby (17, 33). U chorych z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby aktywność CYP2E1 korelowała z wartościami stężeń surowiczych β-hydroksymaślanu (34). Poza etanolem substratem dla CYP2E1 jest ok. 75 związków chemicznych, w tym leki, np.: paracetamol, izoniazyd i halotan. Indukowany otyłością wzrost aktywności tego izoenzymu zgodnie z założeniami teoretycznymi może prowadzić do wystąpienia poważnych konsekwencji terapeutycznych w postaci zarówno
Gastroenterol. Pol., 2010, 17 (1), 63-71 Ksiądzyna D., Szandruk M., Merwid-Ląd A. i wsp. wzrostu toksyczności wielu ksenobiotyków i leków (np. izoniazyd, kwas walproinowy), jak i wzrostu tolerancji wobec niektórych leków, w tym wziewnych środków znieczulenia ogólnego (35). U otyłych pacjentów, jak dowiedziono w badaniach, zwiększa się aktywność dehydrogenazy urydynodifosfoglukuronowej, enzymu biorącego udział w procesie sprzęgania z kwasem glukuronowym oraz kinazy adenylilosiarczanowej i sulfokinazy, które biorą udział w procesie sprzęgania z kwasem siarkowym (18, 25). Zwiększa się także szybkość utleniania z udziałem izoenzymu CYP2E1, natomiast zwolnieniu ulegają procesy katalizowane przez izoenzym CYP3E4. Zwiększona aktywność izoenzymu CYP2E1 może powodować mniejszą skuteczność farmakologiczną jego substratów, do których należą m.in.: sewofluran, enfluran, halotan, tiopental, ibuprofen, prednizolon, teofilina, podczas gdy zmniejszona aktywność izoenzymu CYP3E4 nasila działanie właściwych substratów, takich jak antybiotyki makrolidowe, cyklosporyna, takrolimus, blokery kanałów wapniowych oraz statyny (25). Tak więc klirens wątrobowy leków w otyłości może być większy (enfluran, halotan, prednizolon, niektóre benzodiazepiny) lub zmniejszony (metyloprednizolonu, propranololu) w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała, co utrudnia sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu nadmiernej masy ciała na biotransformację leków (30). Ostatnim etapem przemian leków w organizmie jest wydalanie zachodzące na ogół przez nerki z moczem, przez wątrobę z żółcią lub przez przewód pokarmowy z kałem (9). U osób otyłych zwiększa się masa nerek, liczba nefronów i w konsekwencji tempo filtracji kłębuszkowej (36). Badania dowodzą także istnienia wyższego klirensu kreatyniny u otyłych (30, 37). W celu obliczenia prawidłowej wartości klirensu kreatyniny u osób otyłych należy uwzględnić wskaźnik skorygowanej masy ciała ABW (adjusted body weight), którą oblicza się według wzoru (38): ABW=IBW+[Cx(TBW-IBW)] IBW należna masa ciała (ideal body weight) TBW rzeczywista masa ciała (total body weight) C współczynnik korygujący (0,2-0,4) Podwyższony klirens kreatyniny może prowadzić do skrócenia biologicznego okresu półtrwania substancji leczniczych (22, 28). Jak można się spodziewać eliminacja leków wydalanych głównie przez nerki drogą filtracji kłębuszkowej, takich jak aminoglikozydy, wankomycyna, flukonazol, jest szybsza u pacjentów z towarzyszącą otyłością. W celu uzyskania stężeń z zakresu stanu stacjonarnego wymagają oni zatem podania większej całkowitej dawki leku niż pacjenci z prawidłową masa ciała (39). Aby uniknąć nadmiernie wysokiego stężenia maksymalnego, które mogłoby wystąpić po podaniu większej dawki leku, pacjent powinien otrzymać lek w dawkach podzielonych w krótszych odstępach czasu. Skrócony biologiczny okres półtrwania substancji podanej osobie otyłej pozwala na częstsze dawkowanie bez ryzyka kumulacji (37). Na wydalanie nerkowe leków wywiera wpływ również dieta. Dieta zakwaszająca mocz zmniejsza wydalanie leków o odczynie kwaśnym, do których należą salicylany, sulfonamidy, barbiturany, pochodne kumaryny, fenylbutazon, atropina, streptomycyna, ampicylina, zwiększa natomiast wydalanie leków o odczynie zasadowym, takich jak: amitryptylina, aminofenazon, chinidyna, imipramina, petydyna, prokaina, perfenazyna, tolazolina, teofilina, erytromycyna poprzez wpływ na wchłanianie zwrotne substancji w kanalikach nerkowych w zależności od wartości ph (9). Wpływ zmian składu ciała związanych z wiekiem na parametry farmakokinetyczne Obserwacja trendów demograficznych w krajach rozwiniętych wskazuje na wyraźny wzrost liczby osób w wieku podeszłym w ogólnej populacji. Tę grupę osób charakteryzuje zwykle występowanie licznych schorzeń wymagających leczenia farmakologicznego za pomocą wielu leków. Powszechnie wiadomo, że zmiany patofizjologiczne związane ze starzeniem się organizmu wywierają wpływ na procesy farmakokinetyczne i ostateczną odpowiedź na lek. Rozmieszczenie leku w organizmie pacjenta w podeszłym wieku jest związane ze zmianami składu ciała (tkanka tłuszczowa vs. beztłuszczowa masa ciała) i/lub zmianami wiązania z białkami (40). Z wiekiem zmniejsza się pojemność wyrzutowa serca i wzrasta opór obwodowy, co zmniejsza narządowy przepływ krwi i zdolność organizmu do eliminacji leku. Beztłuszczowa masa ciała zmniejsza się o 12-19%, powodując wzrost osoczowego stężenia leków rozmieszczanych przede wszystkim w mięśniach, np. digoksyny (41). Jednak masa tkanki tłuszczowej może wzrosnąć nawet o 14-35% mimo braku ewidentnej otyłości. Zmniejsza się całkowita zawartość wody w organizmie, co dodatkowo modyfikuje dystrybucję. Dla większości leków rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak diazepam, tiopental, lidokaina i klometiazol, V d wzrasta z wiekiem, prowadząc do wzrostu stężenia leku w tkance docelowej i wydłużenia czasu działania. Nie dotyczy to amobarbitalu i lorazepamu, które choć lipofilne stanowią wyjątek od tej reguły (11, 12). W populacji japońskiej odnotowano zmniejszenie eliminacji amiodaronu podawanego p.o. o 22,3% u pacjentów z BMI >25 kg/m 2 w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała, chociaż czynnikiem, który w większym stopniu oddziaływał na ten proces, był wiek powyżej 65 r.ż. (46,9%) (42). Wpływ otyłości na farmakokinetykę wybranych leków Heparyny drobnocząsteczkowe O osób otyłych można zaobserwować złożone zmiany w układzie krzepnięcia. Obejmują one wzrost stężenia i aktywności osoczowych czynników krzepnięcia oraz zahamowanie prawidłowej aktywności fibrynolitycznej. Otyłość predysponuje zatem do wystąpienia incydentów zatorowo-zakrzepowych, w których profilaktyce i leczeniu często stosuje się heparyny drobnocząsteczkowe LMWH (low-molecular-weight heparin). Hoppenstead i wsp. zwrócili uwagę na odrębność farmakokinetyki LMWH w populacji pacjentów otyłych, sugerując jednocześnie, że standardowo stosowane dawki profilaktyczne są najprawdopodobniej niewystarczające w tej grupie (43). Frederiksen i wsp. badając skuteczność profilaktyki przeciwzakrzepowej przy użyciu enoksaparyny, zaobserwowali występowanie negatywnej korelacji między otyłością a maksymalną aktywnością anty-xa (44). LMWH należą do leków z grupy hydrofilnych, dlatego też ich V d zależy w dużej mierze od pojemności przestrzeni wewnątrznaczyniowej, która nie wzrasta proporcjonalnie do masy ciała u pacjentów otyłych (45). Fakt ten stanowi zasadniczy argument dla badaczy sugerujących nieprzekraczanie maksymalnych dawek terapeutycznych u chorych otyłych. Ostatnio ukazały się jednak prace, w których podważono ten pogląd i wyrażono sugestie dotyczące możliwości bezpiecznego 67
Ksiądzyna D., Szandruk M., Merwid-Ląd A. et al. Gastroenterol. Pol., 2010, 17 (1), 63-71 68 leczenia chorych otyłych dawkami LMWH przeliczonymi na masę ciała pacjenta. Mimo dawek przekraczających niejednokrotnie dawki maksymalne, przyrost aktywności anty-xa nie wykazuje wzrostu linearnego i nie koreluje jednocześnie z występowaniem powikłań krwotocznych w badanej grupie pacjentów (46). Wyniki opublikowanych badań dowodzą, że występowanie otyłości nie wpływa na stopień całkowitej absorpcji leku z tkanki podskórnej. Istotną rolę odgrywa jednak związane z otyłością przesunięcie w czasie maksimum aktywności anty-xa oraz wyższy klirens nerkowy omawianych heparyn, co może istotnie wpływać na ostateczną skuteczność postępowania w przypadku stosowania standardowych dawek leku (47). Ze względu na wzrost klirensu nerkowego podanie standardowej dawki profilaktycznej 12 godzin przed operacją, może nie zapewnić skutecznego okołooperacyjnego działania przeciwzakrzepowego. Obserwacje dotyczące zwiększonego klirensu nerkowego u pacjentów otyłych dotyczą enoksaparyny, dalteparyny i tinzaparyny (46, 47). Omawiając różnice dotyczące aktywności antykoagulacyjnej LMWH w otyłości, należy zwrócić uwagę na różnice między poszczególnymi preparatami. Jedną z najlepiej przebadanych substancji w przypadku tej grupy osób jest enoksaparyna. O subterapeutycznej aktywności anty-xa w przypadku stosowania enoksaparyny w standardowych dawkach u chorych z towarzyszącą otyłością donoszą Hamad i wsp. (48). U żadnego pacjenta nie zanotowano właściwego, zalecanego poziomu aktywności anty-xa w surowicy, natomiast po podaniu zwiększonych dawek u 30% osób zaobserwowano właściwą aktywność antykoagulacyjną. Z kolei badanie Heizmanna M. i wsp. wskazuje, że podanie osobie otyłej nawet 2-krotnie większej dawki nadroparyny niż osobie o prawidłowej masie ciała, skutkuje osiągnięciem aktywności anty-xa tylko 1,4 raza większej w grupie otyłych w porównaniu do pacjentów bez otyłości (49). Sugeruje to, że liniowy, skorygowany względem masy ciała wzrost dawki profilaktycznej nadroparyny, nie powoduje liniowego wzrostu aktywności anty-xa u otyłych. Nie ma jasnych wytycznych dotyczących dawkowania LMWH u otyłych. Niektórzy producenci zlecają dla otyłych maksymalne dawki dobowe, podczas gdy inni liniowy wzrost dawki dla pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg, mimo badań niepotwierdzających istnieniu takiej zależności (49). Według niektórych autorów wobec trudnego do przewidzenia efektu stosowania dużych, dostosowanych do masy ciała dawek LMWH, populacja chorych otyłych znajduje się wśród grup pacjentów wymagających w uzasadnionych sytuacjach monitorowania aktywności anty-xa w surowicy (46). Jednak mimo takich sugestii nie oznacza się rutynowo poziomu anty-xa podczas leczenia osób otyłych. Leki stosowane w anestezji Pacjenci z BMI >35 kg/m 2 należą do grupy szczególnego ryzyka anestezjologicznego ze względu na liczne obciążenia i choroby towarzyszące, głównie ze strony układu krążenia, oddechowego i zmian metabolicznych. Bezpieczne prowadzenie znieczulenia w zabiegach operacyjnych u osób otyłych wymaga modyfikacji dawki w przeliczeniu na beztłuszczową lub należną masę ciała. Autorzy nielicznych badań dowodzą, że w otyłości zmienia się V d, aktywność enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leku, a także klirens i okres półtrwania morfiny (50). U osób z prawidłową masą ciała morfina nie ulega kumulacji i jest szybko metabolizowana, jednak w przypadku nadmiaru tkanki tłuszczowej zwiększa się powierzchnia dystrybucji i przedłuża działanie leku. Ponadto, u otyłych chorych często występuje upośledzenie mechaniki oddychania (zwiększone ciśnienie śródbrzuszne, zmniejszona pojemność i objętość płuc) i napędu oddechowego. W grupie pacjentów z BMI >50 kg/m 2, u których w analgezji pooperacyjnej stosowano wlew morfiny, zaobserwowano przypadki powikłań oddechowych. Można to wyjaśnić zwiększoną powierzchnią dystrybucji leku, zahamowaniem metabolizmu i wydłużeniem czasu eliminacji leku z ustroju, a w konsekwencji ujawnieniem się działań niepożądanych zastosowanej substancji (9, 50). Remifentanyl, lek niewątpliwie lipofilny, nie wykazuje regularnej zależności między stopniem lipofilności a rozmieszczeniem w organizmie otyłych pacjentów. Dlatego dawka nasycająca powinna być dostosowana do rzeczywistej masy ciała lub należnej masy ciała. Po zastosowaniu dawek, w których nie uwzględniono rzeczywistej lub należnej masy ciała, obserwowano wystąpienie hipotonii i bradykardii. Dopasowanie dawkowania w leczeniu podtrzymującym powinno zależeć od obserwowanych modyfikacji w eliminacji leku (51). Beemer i wsp. w swoich badaniach opisują towarzyszące otyłości obniżone parametry farmakokinetyczne podanego i.v. atrakurium (52). Nie stwierdzono znamiennych różnic w farmakokinetyce atrakurium w odniesieniu do należnej masy ciała, natomiast w kontekście rzeczywistej masy ciała u osób otyłych zmniejsza się V d oraz klirens. Zachodzi zatem konieczność podania większych dawek atrakurium u pacjentów otyłych w celu uzyskania odpowiedniego poziomu blokady nerwowo-mięśniowej. W dotychczasowych badaniach nie zaobserwowano natomiast zmian farmakokinetyki propofolu użytego do znieczulenia osób otyłych w porównaniu do pacjentów z prawidłową masą ciała (51). β-adrenolityki Powszechnie wiadomo, że nadciśnienie tętnicze często towarzyszy otyłości, a redukcja masy ciała jest istotnym elementem leczenia niefarmakologicznego (53). Odpowiedź na leczenie hipotensyjne, jak potwierdzają badania Lloyd-Jones i wsp., jest szczególnie niska u pacjentów z otyłością (54). Chorzy ci mają o 50% wyższe ryzyko niepowodzenia terapii podczas leczenia hipotensyjnego w porównaniu do osób z prawidłową masa ciała. Potwierdzono to w odniesieniu do nebiwololu (55). Zjawisko to wynika z dużej lipofilności nebiwololu i aby mu zapobiec należałoby stosować wyższe dawki w grupie chorych otyłych. Jednak badania Pischon T. i wsp. wskazują, że mimo lipofilności nebiwololu, odpowiedź u otyłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie wzrasta wraz ze wzrostem dawki powyżej zalecanej 5 mg/d (56). Możliwym wytłumaczeniem tego zjawiska jest fakt, że lipofilne β-adrenolityki w mniejszym stopniu przenikają do tkanki tłuszczowej niż do innych (26, 57). Lipofilne β-adrenolityki ze względu na redukcję przepływu krwi w tkance tłuszczowej nie wykazują istotnie zwiększonej V d u otyłych. V d tych leków w przeliczeniu na kilogram całkowitej masy ciała osiąga mniejszą wartość u osób otyłych niż nieotyłych, co świadczy o ograniczonej penetracji tych leków do kompartmentu lipofilnego (58). Ponadto osoczowe stężenia β-adrenolityków mogą być złym markerem przewidującym efekt hipotensyjny leku. Galletti i wsp. nie zaobserwowali
Gastroenterol. Pol., 2010, 17 (1), 63-71 Ksiądzyna D., Szandruk M., Merwid-Ląd A. i wsp. wpływu otyłości na farmakokinetykę rozpuszczalnego w wodzie atenololu, ale stwierdzili ten wpływ w odniesieniu do rozpuszczalnego w tłuszczach metoprololu (15). Nie odnotowano jednak różnic w odpowiedzi farmakodynamicznej między tymi dwoma lekami w grupie otyłych pacjentów. Ze względu na ograniczoną odpowiedź otyłych chorych na lek obniżający ciśnienie tętnicze obserwowaną jedynie u ok. 50% chorych, zamiast zwiększenia dawki już przyjmowanego leku, w celu dobrej kontroli ciśnienia tętniczego, konieczne może być dodanie kolejnego leku hipotensyjnego. Antybiotyki Stosunkowo niewiele badań dotyczy wpływu otyłości na parametry farmakokinetyczne leków przeciwinfekcyjnych. W odniesieniu do leków, których działanie należy monitorować za pomocą pomiaru stężenia leku we krwi, takich jak wankomycyna i aminoglikozydy, rekomendacje opierają się na dostosowaniu dawkowania do odpowiednio, rzeczywistej i skorygowanej masy ciała (38, 59). Pacjenci z otyłością III stopnia leczeni wankomycyną mogą wymagać krótszych przerw między dawkami w celu utrzymania stężeń terapeutycznych w stanie stacjonarnym, a optymalną formą monitorowania terapii jest oznaczanie stężenia leku we krwi (13). Średnia V d i klirens u otyłych leczonych aminoglikozydami (gentamycyna, tobramycyna, amikacyna) były większe u pacjentów z otyłością stopnia III, a pacjenci ci, w celu osiągnięcia porównywalnych stężeń leku we krwi, wymagali większych średnich dawek leku w porównaniu do chorych z prawidłową masą ciała (60). Strategia dotycząca dawkowania aminoglikozydów proponowana przez Traynor i wsp. zakłada korektę dawek u pacjentów z większą niż prawidłowa masą ciała, zwłaszcza u chorych z otyłością III stopnia, według wzoru (28): 0,43xEBW+IBW EBW nadmierna masa ciała (excess body weight), czyli różnica między rzeczywistą masą ciała TBW (total body weight) i należną masą ciała IBW IBW należna masa ciała (ideal body weight) Otyli pacjenci mogą wymagać większych dawek antybiotyków β-laktamowych (59). Newman i wsp. w trakcie leczenia piperacyliną/tazobaktamem pacjenta z BMI 50 kg/m 2 wykazali niższe wartości średniego stężenia leku w stanie stacjonarnym, wzrost V d i okresu półtrwania (61). Stężenie cefuroksymu (cefalosporyny stosowanej m.in. w zakażeniach pooperacyjnych) oznaczone w płynie międzykomórkowym w obrębie podskórnej tkanki tłuszczowej po podaniu dożylnym pojedynczej dawki (1,5 g) osobom z otyłością III stopnia 1 godz. po zabiegu było wystarczające, aby zapobiec infekcji bakteriami Gram(+), ale już nie Gram(-) (62). Farmakokinetyka fluorochinolonów podlega zróżnicowanym modyfikacjom, np. V d i klirens cyprofloksacyny u osób otyłych w porównaniu do osób z prawidłową masa ciała zwiększa się znacząco. To samo dotyczy leków aktywnych wobec bakterii Gram(+), takich jak linezolid, streptograminy, daptomycyna (63). Pai i wsp. zaobserwowali w swoich badaniach, że u pacjentów otyłych w porównaniu do tych z prawidłową masą ciała znacząco i proporcjonalnie do tempa filtracji kłębuszkowej wzrasta klirens nerkowy daptomycyny (o 46%) oraz pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie jako wyznacznik biodostępności leku (o 31%) (64). Zmiany te nie miały charakteru wtórnego do zmian całkowitej V d i klirensu w przeciwieństwie do wyników Dvorchika i Damphouse a, w których parametry te miały wartości o ok. 50% wyższe niż w grupie kontrolnej (65). W otyłości III stopnia wykazano mniejsze pole powierzchni pod krzywą wchłaniania oraz zwiększony klirens z powodu zwiększonej V d flukonazolu (39). Teofilina Chociaż teofilina należy do leków o małym współczynniku terapeutycznym, niewiele jest badań dotyczących zmian jej parametrów farmakokinetycznych w otyłości, a istniejące wyniki są sprzeczne. Według części badaczy modyfikacja dawkowania powinna odbywać się w oparciu o całkowitą masę ciała, co wynika z lipofilności teofiliny i jej wzrastającego rozmieszczenia w tkance tłuszczowej (66). Zdaniem innych autorów obniżony klirens, wydłużony okres biologicznego półtrwania oraz niezmieniona V d sugerują, że teofilina jedynie w niewielkim stopniu przenika do tkanki tłuszczowej i wymaga korekty dawkowania w przeliczeniu na należną masę ciała (67). Inne leki Abernethy i wsp. w swojej pracy wykazali, że objętość dystrybucji werapamilu podanego osobom otyłym znacznie się zwiększa i zasugerowali, że dawkowanie leku powinno zostać wyliczone w oparciu o całkowitą masę ciała (68). Klirens leku nie zmienia się, natomiast wydłużeniu ulega okres półtrwania. Amiodaron jest silnie lipofilnym lekiem o bardzo dużej V d i skłonności do kumulacji w tkance tłuszczowej. Wysycenie tkanek po podaniu dawki inicjującej może trwać nawet kilka tygodni, podczas gdy jego eliminacja nawet 30 dni (9). Z jednej strony rozległe rozmieszczenie tkankowe jest argumentem za stosowaniem większych niż standardowe dawek amiodaronu dla osiągnięcia efektu terapeutycznego, z drugiej natomiast strony zmniejszona o 22,3% u pacjentów z BMI >25 kg/m 2 eliminacja leku podawanego p.o. w populacji japońskiej sugerować może ostrożne modyfikowanie dawkowania i podawanie raczej dawek zwykle stosowanych, najlepiej w wydłużonych odstępach czasowych (42). Dawka fenobarbitalu podawana i.v. u otyłych III stopnia powinna być obliczana w odniesieniu do całkowitej masy ciała (69). Otyli pacjenci mogą wymagać większych dawek soli litu w leczeniu podtrzymującym z powodu większego klirensu leku. V d soli litu w stanie stacjonarnym jest skorelowana z należną masą ciała i beztłuszczową masą ciała, ale nie z rzeczywistą masą ciała (70). W przypadku wybranych leków nie dochodzi do znaczących zmian w zakresie procesów farmakokinetycznych w otyłości (nawet w jej skrajnych postaciach). Do leków takich należy glimepiryd. Brak istotnych różnic w farmakokinetyce glimepirydu u chorych z cukrzycą typu 2 z prawidłową masą ciała i otyłością nie skłania do modyfikacji dawkowania w zależności od masy ciała (71). Także substancje takie jak lidokaina i prokainamid nie wymagają korekty dawki u osób otyłych, ponieważ żaden z etapów farmakokinetycznych nie zmienia się istotnie w porównaniu do pacjentów z prawidłową masą ciała. Populacja otyłych pacjentów nie wykazuje również znamiennych różnic w zakresie parametrów farmakokinetycznych po zastosowaniu digoksyny, gdyż obserwowano porównywalne wartości objętości dystrybucji oraz klirensu u pacjentów z nadmierną i prawidłową masą ciała (51). 69
Ksiądzyna D., Szandruk M., Merwid-Ląd A. et al. Gastroenterol. Pol., 2010, 17 (1), 63-71 70 Podsumowanie Jak wynika z danych statystycznych publikowanych w różnych krajach, znaczny odsetek populacji osób dorosłych wykazuje nadwagę lub otyłość. Nadmierne nagromadzenie tkanki tłuszczowej powoduje klinicznie istotne modyfikacje farmakokinetyki i farmakodynamiki leków. Wielokierunkowe zmiany w organizmie otyłych pacjentów utrudniają uproszczenie interpretacji przemian leków w ustroju i opracowanie nieskomplikowanych reguł pozwalających przewidywać stężenie leku i w konsekwencji oszacowanie niebezpieczeństwa terapii z powodu występowania stężeń toksycznych lub niepowodzenia leczenia wynikającego z osiągania stężeń subterapeutycznych. Wyniki dotychczas opublikowanych badań wskazują, że proporcjonalne do masy ciała zwiększenie dawki każdego leku w celu uzyskania stężenia terapeutycznego, nie zawsze jest zasadne. Ustalenie prawidłowej dawki nasycającej i podtrzymującej powinno uwzględniać m.in. masę ciała pacjenta, stężenie białek osocza, czy wydolność nerek, a także właściwości fizykochemiczne i farmakokinetykę leku. Różnice w farmakokinetyce leków, nawet o podobnych właściwościach fizykochemicznych, nie pozwalają na uogólnianie wniosków na podstawie wyników stosunkowo nielicznych publikacji na ten temat. Propozycje obliczania dawek leków u otyłych pacjentów są liczne i ciągle ulegają modyfikacjom, co wskazuje na potrzebę dalszych badań nad wpływem otyłości na procesy farmakokinetyczne. Wydaje się, że w razie istotnych kłopotów z farmakoterapią, szczególnie w przypadku leków o wąskim współczynniku terapeutycznym, u pacjentów otyłych (zwłaszcza z otyłością III stopnia) w ciężkim stanie klinicznym, w celu zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii zasadne jest rozważenie monitorowania leczenia za pomocą pomiarów stężenia leku we krwi. Piśmiennictwo 1. World Health Organization: Preventing risks, promoting healthy life the world health report. Geneva, 2002, 49-98. 2. Kociniak T., Rosołowski M., Dziemianowicz M., Łukaszyk A.: Otyłość epidemia XXI wieku? Gastroenterol. Pol., 2005, 12,149-153. 3. Krzyżanowska-Świnarska B.: Otyłość prosta. [w:] Choroby wewnętrzne (red.). A. Szczeklik. Medycyna Praktyczna, Kraków, 2005, 1222-1225. 4. Bjorntorp P.: The regulation of adipose tissue distribution in human. Int. J. Obesity, 1996, 20, 291-302. 5. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J.: IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome a new worldwide definition. Lancet, 2005, 366, 1059-1062. 6. Bamgbade O.A., Rutter T.W., Nafiu O.O., Dorje P.: Postoperative complications in obese and nonobese patients. World J. Surg., 2006, 31, 556-560. 7. Nasraway S.A., Albert M., Donelly A.M., Ruthazer R., Shikora S.A., Salzman E.: Morbid obesity is an independent determinant of death among surgical and critically ill patients. Crit. Care Med., 2006, 34, 964-970. 8. Paśnik K.: Chirurgiczne leczenie otyłości. Gastroenterol. Pol., 2009, 16, 135-139. 9. Kostowski W.: Elementy farmakologii ogólnej. [w:] Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. (red.). W. Kostowski, Z.S. Herman. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2005, t. I, 3-60. 10. Orzechowska-Juzwenko K.: Indywidualizacja farmakoterapii. Zmiany działania leków uwarunkowane zaburzeniami ich kinetyki w stanach patologicznych. [w:] Podstawy farmakologii klinicznej. (red.). K. Orzechowska-Juzwenko. Volumed, Wrocław, 1997, 121-130. 11. Ritschel W.A.: Age-dependent disposition of amobarbital: analog computer evaluation. J. Am. Geriatr Soc., 1978, 26, 540-543. 12. Kraus J.W., Desmond P.V., Marshall J.P., Johnson R.F., Schenker S., Wilkinson G.R.: Effects of aging and liver disease on disposition of lorazepam. Clin. Pharmacol. Ther., 1978, 24, 411-419. 13. Bauer L.A., Edwards W.A., Dellinger E.P., Simonowitz D.A.: Influence of weight on aminoglycoside pharmacokinetics in normal weight and morbidly obese patients. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1983, 24, 643-647. 14. Bauer L.A., Wareing-Tran C., Edwards W.A., Raisys V., Ferreri L., Jack R., Dellinger E.P., Simonowitz D.: Cimetidine clearance in the obese. Clin. Pharmacol. Ther., 1985, 37, 425-430. 15. Galletti F., Fasano M.L., Ferrara L.A., Groppi A., Montagna M., Mancini M.: Obesity and beta-blockers: influence of body fat on their kinetics and cardiovascular effects. J. Clin. Pharmacol., 1989, 29, 212-216. 16. Sugioka N., Haraya K., Fukushima K., Ito Y., Takada K.: Effects of obesity induced by highfat diet on the pharmacokinetics of nelfinavir, a HIV protease inhibitor, in laboratory rats. Biopharm. Drug Dispos., 2009, 30, 532-541. 17. Weltman M.D., Farrel G.C., Liddle C.: Increased hepatocyte CYP2E1 expression in a rat nutritional model of hepatic steatosis with inflammation. Gastroenterology, 1996, 111, 1645-1653. 18. Kim M.S., Wang S., Shen Z., Kochansky C.J., Strauss J.R., Franklin R.B., Vincent S.H.: Differences in the pharmacokinetics of peroxisome proliferator-activated receptor agonists in genetically obese Zucker and Sprague-Dawley rats: implications of decreased glucuronidation in obese Zucker rats. Drug Metab. Dispos., 2004, 32, 909-914. 19. Ziemlański Ś.: Podstawy prawidłowego żywienia człowieka. Zalecenia żywieniowe dla ludności w Polsce. Instytut Danone Fundacja Promocji Zdrowego Żywienia. Warszawa, 1998, 51-53. 20. Ostrowska L., Czapska D., Stefańska E., Konewski J., Wyszyńska U.: Czynniki ryzyka kamicy żółciowej u osób otyłych i z należytą masą ciała. Roczniki PZH, Warszawa 2005, 1, 67-76. 21. Godziemba-Maliszewska E.: Zapobieganie kamicy żółciowej. [w:] Kamica żółciowa. Porady lekarzy i dietetyków, (red.). M. Jarosz, J. Dzieniszewski. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005, 45-51. 22. Cheymol G: Effects of obesity on pharmacokinetics. Implications for drug therapy. Clin. Pharmacokinet., 2000, 39, 215 231. 23. Holford N.H.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics: rational dosing and the time course of drug action. [w:] Basic and clinical pharmacology. (red.). B.G. Katzung, S.B. Masters, A.J. Trevor. McGraw-Hill Companies, New Jork, 2009, 37-51. 24. Pickering G.: Frail elderly, nutritional status and drugs. Arch. Gerontol. Geriatr., 2004, 38, 174-180. 25. Jaźwińska-Tarnawska E., Kubiak E., Wiela-Hojeńska A.: Differences in pharmacokinetics in obesity. Do obese persons require changes in therapeutic schemes? Adv. Clin. Exp. Med., 2006, 15, 669-676. 26. Cheymol G., Poirier J.M., Carrupt P.A., Testa B., Weissenburger J., Levron J.C., Snoeck E.: Pharmacokinetics of beta-adrenoceptor Blockers in obese and normal volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol., 1997, 43, 563-570. 27. Blouin R.A., Bauer L.A., Miller D.D., Record K.E., Griffen W.O.: Vancomycin pharmacokinetics in normal and morbidly obese subjects. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 545- -548. 28. Traynor A.M., Nafziger A.N., Bertino J.: Aminoglycoside dosing weight correction factors for patients of various body sizes. Antomicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 545-548. 29. Raszeja-Wyszomirska J.: Insulin resistance a key to non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterol. Pol., 2009, 16, 57-60. 30. Cheymol G.: Clinical pharmacokinetics of drugs in obesity. Clin. Pharmacokinet., 1993, 25, 103-114. 31. McCarver D., Byun R., Hines R., Hichme W., Wegenek W.: A genetic polymorphism in the regulatory sequence of human CYP2E1: association with increased chlorzoxazone hydroxylation in the presence of obesity and ethanol intake. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1998, 152, 276-281. 32. Emery M.G., Fisher J.M., Chien J.Y., Kharasch E.D., Dellinger E.P., Kowdley K.V., Thummel K.E.: CYP2E1 activity before and after weight loss in morbidly obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2003, 3, 428-435. 33. Weltman M.D., Farrel G.C., Hall P., Ingelman-Sundenberg M., Liddle C.: Hepatic cytochrome P450 2E1 is increased in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 1998, 27, 128-133. 34. Chalasani N., Gorski J.C., Asghar M., Asghar A., Foresman B., Hall S.D., Crabb D.: Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2003, 37, 544-550. 35. Czech E., Hartleb M.: Alkoholowa i niealkoholowa stymulacja wątrobowego cytochromu p450 2E1; konsekwencje biochemiczne, farmakologiczne i patofizjologiczne. Gastroenterol. Pol., 2005, 12, 419-429. 36. Bosma R.J., Krikken J.A., Homan van der Heide J.J., de Jong P.E., Navis G.J.: Obesity and renal dynamics. Contrib. Nephrol., 2006, 151, 184-202. 37. Bauer L.A., Black D.J., Lill J.S.: Vancomycin dosing in morbidly obese patients. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1998, 54, 621-625.
Gastroenterol. Pol., 2010, 17 (1), 63-71 Ksiądzyna D., Szandruk M., Merwid-Ląd A. i wsp. 38. Szałek E., Grześkowiak E., Kamińska A.: Wpływ otyłości na farmakokinetykę leków. Farm. Współ., 2008, 1, 147-151. 39. Cohen L.G., DiBiasio A., Lisco S.J, Hurford W.E.: Fluconazole serum concentrations and pharmacokinetics in an obese patient. Pharmacotherapy, 1997, 17, 1023-1026. 40. Noble R.E.: Drug therapy in the elderly. Metabolism, 2003, 52, 27-30. 41. Main A.: Elderly patients and their drugs. Pharm. J., 1988, 240, 537-539. 42. Fukuchi H., Nakashima M., Araki R., Komiya N., Hayano M., Yano K., Sasaki H., Yukawa E.: Effect of obesity on serum amiodarone concentration in Japanese patients: population pharmacokinetic investigation by multiple trough screen analysis. J. Clin. Pharm. Ther., 2009, 34, 329-336. 43. Hoppenstead D.A., Argenti D.P., Emir E.: Differential pharmacokinetics of enoxaparin in normal volunteers of ideal body weight 80-100% and greater than or equal to 130% of ideal body weight. J. Clin. Pharmacol., 2000, 40, 1063-1065. 44. Frederiksen S.G., Hedenbro J.L., Norgen L.: Enoxaparin effect depends on body weight and current doses may be inadequate in obese patients. Br. J. Surg., 2003, 90, 547-548. 45. Smith J., Canton E.M.: Weight-based administration of dalteparin in obese patients. Am. J. Health Syst. Pharm., 2003, 60, 683-687. 46. Bazinet A., Almanric K., Brunet C.: Dosage of enoxaparin among obese and renal impairment patients. Thromb. Res., 2005, 116, 41-50. 47. Sanderink G.J, LeLiboux A., Jariwala N.: The pharmacokinetics and pharmacodynamics of enxoaparin in obese volunteers. Clin. Pharmacol. Ther., 2002, 72, 308-319. 48. Hamad G.C., Ikramuddin S., Posner M.: Recommended dosing of enoxaparin for thromboprophylaxis is subtherapeutic in the morbidly obese. Obes. Surg., 2002, 12, 478. 49. Heizmann M., Baerlocher G.M., Steinmann F., Horber F.F., Wuillemin W.: Anti-Xa activity in obese patients after double standard dose of nadroparin for prophylaxis. Thromb. Res., 2002, 106, 179-181. 50. Linares L.C, Decleves X., Oppert J.M., Basdevant A., Clement K., Bardin C., Scherrmann J.M., Lepine J.P., Bergmann J.F., Mouly S.: Pharmacology of morphine in obese patients: clinical implications. Clin. Pharmacokinet., 2009, 48, 635-651. 51. Erstad B.L.: Dosing of medications in morbidly obese patients in the intensive care unit setting. Intensive Care Med., 2004, 30, 18-32. 52. Beemer G.H., Bjorksten A.R., Crankshaw D.P.: Effect of body build on the clearance of atracurium: implication for drug dosing. Anesth. Analg., 1993, 76, 1298-1303. 53. Sharma A.M., Pischon T., Engeli S., Scholze J.: Choice of drug treatment for obesity-related hypertension: where is the evidence? J. Hypertens., 2001, 19, 667-674. 54. Lloyd-Jones D.M., Evans J.C., Larson M.G., O Donnell C.J., Roccella E.J., Levy D.: Differential control of systolic and diastolic blood pressure: factors associated with lack of blood pressure control in the community. Hypertension, 2000, 36, 594-599. 55. Van Nueten N., Dupont A.G., Vertommen C., Goyvaerts H., Robertson J.I.: A doseresponse trial of nebivolol in essential hypertension. J. Hum. Hypertens., 1997, 11, 139-144. 56. Pischon T., Sharma A.M., Mansmann U., Agrawal R.: Effect of forced tritration of nebivolol on response rate in obese hypertensive patients. AJH, 2003, 16, 98-99. 57. Cheymol G., Woestenborghs R., Snoeck E., Ianucci R., Le Moing J.P., Naditch L., Levron J.C., Poirier J.M.: Pharmacokinetic study and cardiovascular monitoring of nebivolol in normal and obese subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1997, 51, 493-498. 58. Cheymol G.: Comparison of beta- blocking agents pharmacokinetics in obese and nonobese subjects. Bull Acad. Natl. Med., 1990, 174, 959-967. 59. Pai M.P., Bearden D.T.: Antimicrobial dosing considerations in obese adult patients. Phamacotherapy, 2007, 27, 1081-1091. 60. Bearden D.T., Rodvold K.A.: Dosage adjustments for antibacterials in obese patients: applying clinical pharmacokinetics. Clin. Pharmacol., 2000, 38, 415-426. 61. Newman D., Scheetz M.H., Adeyemi O.A., Montevecchi M., Nicolau D.P., Noskin G.A., Postelnick M.J.: Serum piperacillin/tazobactam pharmacokinetics in a morbidly obese individual. Ann. Pharmacother., 2007, 41, 1734-1739. 62. Barbour A., Schmidt S., Rout W.R., Ben-David K., Burkhardt O., Derendorf H.: Soft tissue penetration of cefuroxime determined by clinical microdialysis in morbidly obese patients undergoing abdominal surgery. Int. J. Antimicrob. Agents, 2009, 34, 231-235. 63. Dvorchik B.H., Arbeit R.D., Chung J., Liu S., Knebel W., Kastrissios H.: Population pharmacokinetics of daptomycin. Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48, 2799-2807. 64. Pai M.P., Norenberg J.P., Anderson T., Goade D.W., Rodvold K.A., Telepak R.A., Mercier R.C.: Influence of morbid obesity on the single-dose pharmacokinetics of daptomycin. Antimicrob. Agents Chemother., 2007, 51, 2741-2747. 65. Dvorchik B.H., Dumphouse D.: The pharmacokinetics of daptomycin in moderately obese, morbidly obese, and matched nonobese subjects. J. Clin. Pharmacol., 2005, 45, 48-56. 66. Gal P., Jusko W.J., Yurchak A.M., Franklin B.A.: Theophylline disposition in obesity. Clin. Pharmacol. Ther.,1978, 23, 438-444. 67. Zahorska-Markiewicz B., Waluga M.,Zielinski M., Klin M.: Pharmacokinetics of theophylline in obesity. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1996, 34, 393 395. 68. Aberenthy D.R., Schwartz J.B.: Verapamil pharmacodynamics and disposition in obese hypertensive patients. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1988, 11, 209-215. 69. Wilkes L., Danziger L.H., Rodvold K.A.: Phenobarbital pharmacokinetics in obesity. A case report. Clin. Pharmacokinet., 1992, 22, 481-484. 70. Reiss R.A., Haas C.E., Karki S.D., Gumbiner B., Welle S.L., Carson S.W.: Lithium pharmacokinetics in the obese. Clin. Pharmacol. Ther., 1994, 55, 392-398. 71. Shukla U.A., Chi E.M., Lehr K.H.: Glimepiride pharmacokinetics in obese versus non-obese diabetic patients. Ann. Pharmacother., 2004, 38, 30-35. Received: 2009-12-28. Revised: 2010-01-25. Accepted: 2010-01-29. Conflict of interest: none declared 71